梗阻性黄疸围手术期的护肝治疗

梗阻性黄疸围手术期的 护肝治疗 1 大 纲 1 胆汁淤积（ Cholestasis）相关知识 2 临床常用的护肝药物作用机理 3 异甘草酸镁作用特点及临床证据 2 病 因 肝外胆管梗阻 胆汁淤积性疾病 肝内胆管梗阻 肝细胞分泌方式改变 肝内型胆汁淤积 3 4 肝细胞性胆汁淤积 n 败血症、毒血症所致胆汁淤积 n 病毒性肝炎胆汁淤积 n 酒精或非酒精性脂肪性肝炎 n 药物或胃肠外营养所致胆汁淤 积 n 遗传性疾病如 BRIC、 PFIC、 ABCB4缺乏 n 妊娠期肝内胆汁淤积（ ICP）、 红细胞生成性原卟啉症 n 恶性浸润性疾病：如造血系统 疾病（霍奇金病）、转移癌 n 良性浸润性疾病：如淀粉样变 性、肉芽肿性肝炎和肉芽肿病 n 管壁发育异常：如先天性肝纤 维化 n 血管性疾病如布加综合症、静 脉闭塞性疾病 n 肝硬化（各种原因） 5 胆汁淤积的病因 Bortolini M, et al. Drug Invest, 1992; 4(Suppl 4): S83-89. PBC: 原发性胆汁性肝硬化； PSC:原发性硬化性胆管炎 CPH:慢性迁延性肝炎； CAH:慢性活动性肝炎 一项欧洲的多中心研究、对 2520例新诊断的慢性肝病病人的肝内胆汁淤积发生率分析 6 胆管细胞性胆汁淤积 n PBC、 PSC及合并 AIH重叠综 合症 n IgG4相关性胆管炎 n 特发性成人肝内胆管缺失 症 n 管壁发育异常：胆汁性错 构瘤，卡罗利综合征 n 囊性纤维化 n 药物性胆管病 n 移植物抗宿主病 n 继发性硬化性胆管炎 :各种 胆石病、缺血性胆管病（ 遗传性出血性毛细血管扩 张症，结节性多动脉炎和 其他类型的脉管炎），与 AIDS和其他类型的免疫抑 制相关的感染性胆管炎等 7 肝外胆汁淤积 n 胆系疾病 n 胆总管结石 n 先天性肝外胆管闭锁 n 胆总管 /Oddi括约肌狭窄 n 胆管寄生虫 n 胆总管囊肿 n 肿瘤性疾病（胆总管癌、 肝细胞癌侵及胆管、壶腹 部癌、胆总管旁淋巴结转 移压迫） n 胰腺疾病（胰腺癌、胰腺 囊肿、慢性胰腺炎） 8 胆汁淤积胆汁淤积 对慢性肝病预后的影响对慢性肝病预后的影响 胆汁淤积（ 病毒、酒精、药物、免疫 ） 有毒物质在肝脏潴留 肝细胞和胆管膜和细胞超微结构改变 细胞代谢受损 细胞变性、坏死 肝功能受损 肝纤维化 肝细胞再生 Tracy et al 1991; Calmus et al 1992; Schaffner et al. 1992 肝硬化 9 胆道梗阻导致肝损伤的机制 张爱龙，薛新波 .梗阻性黄疸时对肝损害的机制研究现状 .临床外科学杂志 .2003.11： 727410 肝损伤机理 -炎症反应贯穿各个环节 11 梗阻后肝细胞损伤多伴有炎症反应 犬梗阻性胆管损伤后肝脏功能和胆管局部病理学改变的研究 梗阻后炎症因子明显升高 犬梗阻性胆管损伤 12 胆汁淤积的临床和生化表现 n 胆汁成分淤积表现 q 碱性磷酸酶升高 q 谷氨酰转肽酶升高 q 高胆红素血症 q 高结合胆红素血症 q 高胆固醇血症及黄色瘤形成 q 血清胆汁酸盐升高 n 肝外表现 q 瘙痒 q 疲倦 q 脂肪吸收不良所致脂肪泻 q 脂溶性维生素吸收不良 q 胆固醇吸收不良 q 骨质疏松 13 病史、体检 肝功能试验 ALP和 GGT B超、 CT 胆管扩张 胆管不扩张 肝外胆汁淤积 肝内胆汁淤积 CT/ERCP/MRCP AMA/ANA 梗阻 手术、 内镜、 经皮介入 无梗阻 肝活检 胆汁淤积诊断步骤 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of cholestatic liver diseases, J Hepatol 2009;51:237-267 陆伦根，曾民德。胆汁淤积性肝病。人民卫生出版社 2008年 14 梗阻性黄疸的治疗 长时间黄疸 肝功能损害 营养不良 维生素 K吸收障碍 解除梗阻、迅速退黄、快速恢复肝功能 及早解除梗阻是 基本治疗措施 非手术或手术治疗 在减黄手术后和胆道引流围手术期解除梗阻的同时合 并使用保肝药物是必须的， 有利于患者恢复肝功能 减少并发症的发生 对恶性梗阻性黄疸，有利于提高患者生存质量 合理选用药物治疗 提升术前肝功能 减轻术中炎症反应及缺 血再灌注损伤 防治术后肝功能减低 补充维生素 K 保肝 营养支持 15 ？ 选择手术治疗时需要充分考虑利弊 手术能否解决目 前存在问题 肝功能是否能 够耐受手术 16 梗阻的性质、梗阻的时间、肝功能的级别 与胆道梗阻手术后并发症密切相关 0.05 0.05 0.05 刘学勇张红欣等梗阻性黄疸手术危险因素分析中国厂矿医学 2008年 4月第 21卷第 2期17 术前黄疸越深 术后并发症越高 n 312例阻黄患者，按血清胆红素水平分为四组，观察不同组的术后并发症发生率 金光 华 等。梗阻性黄疸 术 前血清胆 红 素水平与 术 后并 发 症关系的探 讨 中国 实验诊 断学 2006； 20（ 8）： 762-764 P 0.01 P 0.01 P 0.01 P 0.01 P 0.01 171mol/ L 171mol/ L 200mol/ L 200mol/ L 342mol/ L 342mol/ 18 19 20 大 纲 1 胆汁淤积相关知识 2 临床常用的护肝药物作用机理 3 异甘草酸镁作用特点及临床证据 21 22 保肝护肝立足点的变化 n 上世纪 50 60年代 “三高一低 ”原则 高糖 高蛋白 高维生素 低脂肪 n 上世纪 80年代后 清除自由基 促进肝酶及能量产生 保护细胞膜的完整性 维持细胞膜的流动性 抗炎、抗氧化 保护肝细胞膜和细胞器 清除氧自由基 抗脂质过氧化 阻止和清除脂肪在肝脏浸润 直接或间接抗纤维化作用等作用 “ 护肝药 ” 可能有助于减轻肝脏损害，缩短病理过可能有助于减轻肝脏损害，缩短病理过 程程 ，改善生化指标。，改善生化指标。 23 肝细胞损伤的药物干预 n 谷光甘肽（ GSH） n 硫普罗宁 n 多烯磷脂酰胆碱 n S-腺苷 -L-蛋氨酸（ SAMe） n 甘草酸制剂 n N-乙酰半胱氨酸 n 水飞蓟素（ Silymarin） n 苦参碱类生物碱 n 保肝中成药 24 几个保肝药物的作用靶点 NADPH II NO ROS 启动 Caspase（ 8） LOX 前列腺素 白三烯 血栓素 溶血磷脂 LPC 脂 质 神 经 酰 胺 NF-kB TNF/Fas 正反馈 SOD 甘草酸制剂 多烯磷脂酰胆碱 谷胱甘肽 25 n 缓解炎症药物： q 激素：目前不主张使用激素，适用于慢肝伴明显自身 免疫表现者，淤胆型肝炎 q 甘草酸： 包括：甘草甜素、复方甘草酸苷（美能）、甘草酸二 铵（甘利欣）、强力宁、天晴甘平、天晴甘美 有激素样的结构，可阻碍固醇类灭活，发挥类固醇样 作用 26 n 抗氧化、解毒药物： q 还原型谷胱甘肽、硫普罗宁：都含有巯基，有清除自由 基、保护肝细胞膜、解除外源性有毒物质的毒性等作用 q 葡醛内酯：肝泰乐 q 乙酰半胱氨酸：为乙酰氨基酚过量中毒的针对性解药 27 n 降酶药物： q 联苯双酯： 对 ALT有较好的降酶效果， 80%病人服药 后可于 1月内降至正常；但停药后易反跳，常需待 ALT 正常 35月后才渐减药 q 五酯片：有较好的降酶效果，停药后易反跳 28 n 细胞膜保护剂： 多烯磷脂酰胆碱 q 易善复、易必生 q 细胞膜成分，能促进肝细胞膜的再生修复，防止 肝细胞坏死，促使肝脏的脂肪代谢、蛋白质合成 及解毒功能恢复正常 q 常用于脂肪肝，药物或酒精引起的肝损害 29 n 退黄药物（ 1）： q 熊去氧胆酸：为淤胆型肝炎首选，通过生理或理化作 用减轻胆盐毒性： 抑制肠道吸收有毒内源性胆盐； 抑制有毒内源性胆盐进一步分泌胆汁； 改变细胞 代谢的关键途径，减少胆盐的毒性作用； 利胆作用 ； 稳定肝细胞膜 q 腺苷蛋氨酸（思美泰）：有显著的促胆汁排泄功能， 利胆降黄效果较好，适用于伴有黄疸的各种肝损害 q 门冬氨酸钾镁：参与肝脏的三羧酸循环和鸟苷酸循环 ，兼有降血氨作用 30 n 退黄药物（ 2）： q 中成药制剂： 丹参注射液：可扩张血管、改善肝内微循环，促进坏死肝细胞的 修复和再生，抑制肝脏纤维组织增生，抗纤维化作用；对本品过敏 者禁用 苦参碱：兼有解毒、降酶、抑制乙肝病毒复制的作用 茵栀黄注射液、茵栀黄颗粒 31 n 改善肝脏微循环，促胆汁分泌： q 可选用：低分子右旋糖苷 250500ml、 654-2 1020mg、肝素 12502500u，静滴 q 中成药制剂：丹参注射液、丹参五味子片 以上药物用于凝血酶原时间不长病人，尤适用于伴有肝内 淤胆患者，注意此类药物会使 PT延长 q 前列地尔（凯时）：扩张肝脏血管， 10 20ug qd， 静滴；肝癌或怀疑肝癌者慎用 32 n 改善肝细胞代谢： q 口服蔗糖、果糖、注射葡萄糖、 ATP、辅酶 A、肌苷、 维生素 B1、 B12、叶酸 n 促进肝细胞再生： q 促肝细胞生长因子 q 胰高糖素 -胰岛素（ G-I）疗法：易发生低血糖，现已较 少使用 n 抗纤维化： q 安络化纤丸、复方鳖甲软肝片、肝复乐（含党参、柴胡 、黄芪等）、丹参口服制剂 33 改善代谢改善代谢 抗过敏抗过敏 促胆汁分泌促胆汁分泌 抗纤维化抗纤维化 解毒 改善循环改善循环 膜保护剂膜保护剂 众多护肝药物？如何选择？ 免疫调节免疫调节 退黄退黄 34 35 药物选择时的注意点 l 体内外作用的不一致性 l 不宜过于强调某一药物的疗效 l 高价者未必高效、新药未必优于老药 l 个体化原则及不同病程阶段的选择 l 合理联合用药 36 按循征医学的原则正确评估肝炎治疗药物 n 病例差异：年龄、性别、病程、临床类型、 免疫状态、病情活动性等 n 检测差异：试剂生产厂家、批号， 检测方法、操作技术等 n 治疗差异：药物产地、品种、采集时间、 药用部位、制剂加工、贮藏等 n 统计差异：缺少随机双盲对照的多中心研究， 或样本太小，或缺乏随访 大 纲 1 胆汁淤积相关知识 2 临床常用的保肝药物作用机理 3 异甘草酸镁作用特点及临床证据 37 甘草酸制剂 n 从甘草中提取的有效单体，有 18-a， 18-两种单体，现代 研究表明， 18-a具有比 18-更好的抗炎保肝作用，且安全 性更好； n 作用机理：通过抑制磷脂酶 A2活化，减少细胞因子形成， 抑制过氧化物歧化酶活性，减少自由基产生，多环节，多 靶点减轻肝脏炎症反应，恢复肝细胞功能 ； n 代表药物：美能、 甘利欣、天晴甘平、天晴甘美 38 甘草酸制剂的研发历程 39 第二代 以 体为主 的复方甘草 酸苷 30% 第三代 以 体为主 的甘利欣 99.9% 天晴甘美，最新一代甘草酸 40 第一代 甘草酸粗混 合物 成分不能确定 体含量 体含量 40 手性药物 -天晴甘美 （ 异甘草酸镁） 产品标识的释义 天晴甘美的中 文的图形效果 为四字相连， 代表正大天晴 在甘草酸药物 研究领域的不 断进取。 甘草叶 它反映了天晴甘美是来源 于天然药物经过提纯和转 化等步骤而形成的化学单 体药物的特色 天晴甘美的英文 “ Cameo” 与甘 美的汉语拼音是 谐音，其中文释 义为 经过雕琢 的宝石，意寓天 晴甘美是药物研 发中的一颗经过 雕琢的璀璨宝石 ，身价不凡。橙 黄色代表 天晴 甘美在甘草酸药 物研究领域的 里程碑式的辉煌 。 异甘草酸镁是一种肝细胞保护剂，具有抗炎 、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。 41 Ref：研究天晴甘美与 体甘草酸在小鼠体内分布的研究 胡琴等 南京医科大学药理系 2 0 睾丸 0 40 60 80 肺 脑 心 肝 胰 脾 胃 小肠 肾 肌肉 皮肤 脂肪 % 天晴甘美 体甘草酸 天晴甘美具有更高的肝脏靶向性 42 天晴甘美双重抑制磷脂酶 A2 异甘草酸镁 镁离子 甘草酸 43 天晴甘美 抗炎保肝具有双向机制 43 天晴甘美双重抑制磷脂酶 A2 异甘草酸镁 镁离子 甘草酸 44 天晴甘美 抗炎保肝具有双向机制 44 Meta 分析结果为 RR=1.378 ； 95%可信区间为 (1.243 1.529)， P0.01 秦刚，施光峰等，中华传染病杂志 2005 年 10 月第 23 卷第 5期 甘草酸护肝作用确切 体甘草酸单铵出现伪醛固酮症 两项研究显示 体甘草 酸单铵组 少数病例出现 一过性高血压、水肿 等不良反应。 45 45 甘草酸的副作用来源 甘草酸能抑制肾脏 11-羟基类固醇脱氢酶（ 11- OHSD），使肾脏皮质醇生物转变率明显降低，从而阻止 皮质醇（ Cortisol）转化为可的松（ Cortisone）。从而使 尿 “可的松 /皮质醇 ” 比值明显下降。 由于抑制 11-OHSD,肾皮质醇水平增加，引起盐皮质 激素过量的综合症，显示水钠潴留、高血压、低血钾症 及尿钾排泄 。 46 46 天晴甘美让甘草酸作用更 “ 甘 纯 ” 天晴甘美对肾脏 11-羟基类固醇脱氢酶的抑制作用明显低于 体甘草酸 (P0.05) 47 俞进等，中国现代应用药学； 2003， 347 茅益民、曾民德等，中华肝脏病杂志； 2009， 17（ 11） 天晴甘美让甘草酸作用更 “ 甘 纯 ” 天晴甘美的不良反应发生率低于复方甘草酸酐组。 不良反应表现心悸、头晕、皮疹，均为轻度，不影响治疗。 48 65% 48 异甘草酸镁注射液（治疗急性药物性肝损伤） III期临床研究总结 研究负责单位 : 上海交通大学医学院附属仁济医院 研究参加单位 : 上海市第六人民医院 北京胸科医院 浙江省肿瘤医院 中国人民解放军第八五医院 上海市肺科医院 南京市胸科医院 浙江省中西医结合医院 重庆医科大学附属第一医院 山东省胸科医院 河北省胸科医院 天津市海河医院 郑州市第六人民医院 49 研究设计 n 采用多中心、随机、双盲、阳性药平行对照设计。 n 合格受试者按 3： 1比例 随机分入试验组和对照组，分别接 受试验药异甘草酸镁注射液和对照药硫普罗宁注射液治疗 。 n 根据 II期研究结果， 疗程为 2周。 50 疗效指标： 总有效率（显效例数有效例数） /总例数 100 主要疗效指标 （治疗终点时的 综合疗效 ） n 显效：治疗前异常的肝功能指标（ ALT、 AST、 TBIL、 AKP）全部复常； n 有效：治疗前异常的肝功能指标虽的未全部复常，但至少有两个指标较基线下 降 50%；治疗前仅一项肝功能指标异常者，如治疗后该指标较基线下降 50% ，也判为有效； n 无效：无明显变化或改善未达到以上显效和有效标准者。 次要疗效指标 n 对治疗前异常（ 2 ULN）的 单项肝功能指标 （ ALT、 AST、 TBIL、 AKP ）分别计算复常率和单项指标的疗效。 n 显效：治疗后肝功能指标复常； n 有效：治疗后肝功能指标较基线下降 50%，但未恢复正常； n 无效：无明显变化或改善未达到以上显效和有效标准者。 51 入组研究方案 肿瘤 33例，实验者组 25例，对照 8 例。 52 病例入组情况分析 （ n=473，实验组 =355，对照组 118，脱落 35) 项 目 试验组 （ N 355） 对 照 组 （ N 118） 组间 比 较 统计 量 P值 可疑 药 物分 类 抗 结 核 类 301（ 84.79%） 96（ 81.36%） 0.387 2 抗生素 类 29（ 8.17%） 11（ 9.32%） 0.7040 肿 瘤 药 25（ 7.04%） 8（ 6.78%） 1.0000 镇 痛和非甾体 类 抗炎 药 4（ 1.13%） 1（ 0.85%） 1.0000 免疫抑制 剂 1（ 0.28%） 0（ 0.00%） 1.0000 中草 药 与生物碱 6（ 1.69%） 6（ 5.08%） 0.0821 其他 类 1（ 0.28%） 1（ 0.85%） 0.4371 偶 尔 再次用 药 出 现 肝 损 否 344（ 96.90%） 115（ 97.46%） 1.000 0 是 11（ 3.10%） 3（ 2.54%） 用 药 开始至 肝 损 出 现时间 （天） 37.10 56.33 36.79 69.10 1.368 0 0.171 3 计 数 资 料的 组 间 比 较 用确切概率 计 算； P值为 确切概率 用 药 开始至肝 损 出 现时间 的 组 间 比 较 用 Wilcoxon秩和 检验 ， 统计 量 为 Z。 53 天晴甘美护肝综合疗效优于硫普罗宁 甘美组总有效率 76%，对照组 49%， P0.0001 FAS： 治疗终点时，试验组显效、有效和无效的百分比分别为 54.73%、 21.49%和 23.78%；对照组分别为 24.35%、 24.35%和 51.30%。两组疗效之 间的差异有统计学意义，试验组优于对照组（ P 0.0001）。 治疗终点时试验组和对照组的总有效率分别为 76.22%和 48.70%。两 组总有效率之间的差异有统计学意义（ P 0.0001）。 非劣效性检验结果显示：试验组非劣效于对照组。 主要指标 54 ALT、 AST下降中位数比较 IU/L 治疗前后对比两组 ALT、 AST（ IU/L) 中位数均有下降，甘美组显著高 于硫普罗宁组，两组间对照 （ P0.0001）。 （ PPS的统计结果和 FAS相似） FAS（ ALT） 试验组 ALT中位数从治疗前 140.6(IU/L)下降到治疗终点时的 42.0(IU/L)，下降中位数为 89.0(IU/L)。 对照组从治疗前的 142.0(IU/L)下 降到治疗终点时的 79.0(IU/L)，下降 中位数为 54.0(IU/L)。 FAS（ AST） 试验组 AST的中位数从治疗前的 100.0(IU/L)下降到 治疗终点时的 26.0(IU/L)，下降中位数为 69.0(IU/L)。 对照组从治疗前的 108.1(IU/L)下降到治疗终点时的 40.0(IU/L)，下降中位数为 45.0(IU/L)。 主要指标 55 ALT、 AST复常率甘美组显著高于硫普罗宁组 （ P0.0001） ALT治疗后复常率情况比较： 治疗终点时试验组的 ALT复常率为 54.63%（ 171/313），对照组为 23.00% （ 23/100）。两组 ALT复常率的差异有统计学意义，试验组高于对照组（ P 0.0001）。 AST治疗后复常率情况比较： 治疗终点时试验组的 AST复常率为 73.16%（ 169/231），对照组为 41.46%（ 34/82）。两组 AST复常率的差异有统计学意义，试验组高于对照组（ P 0.0001 ）。 次要指标 56 ALT、 AST单项有效率实验组显著高于对照组 （ P0.0001） 两组 ALT单项疗效比较： 治疗终点时，试验组显效、有效和无效的百分比分别为 54.63%、 21.73%和 23.64%；对照组分别为 23.00%、 25.00%和 52.00%。两组间的差异有统计学意义， P 0.0001）； 两组的总有效率分别为 76.36%和 48.00%（ P 0.0001）。 两组 AST单项疗效比较： 治疗终点时，试验组显效、有效和无效的百分比分别为 73.16%、 14.72%和 12.12%；对照组分别为 41.46%、 24.39%和 34.15%差异有统计学意义（ P 0.0001 ）；两的总有效率分别为 87.88%和 65.85%（ P 0.0001）。 次要指标 57 天晴甘美安全性高于硫普罗宁 天晴甘美和硫普罗宁不良反应发生率分别为 3.95%、 7.63%，两组不良 反应发生率无显著差异（ P=1.0000）。 不良反应中的全身性损害发生率试验组为 0.28%（ 1/354），对照组为 4.24%（ 5/118），对照组高于试验组，差异有统计学意义（ P=0.0044）。 P=0.0044 58 III期临床研究小结 p 甘美在降低药物性肝损害患者 ALT、 AST幅度、复常率方 面优于硫普罗宁 p 对于药物肝损害患者的肝功能单项疗效和综合疗效天晴甘 美优于硫普罗宁 p 安全性天晴甘美高于硫普罗宁 59 甘草酸外科领域基础与临床研究 60 实验研究 n 方法 将 SD大鼠 90例随机分成假手术组、空白组、治疗组 q 治疗组 BDL+ MgIG 30mg/kg（ n=20） q 空白组 BDL+NS 1ml （ n=20） q 生理盐水假手术组 SO+NS 1ml（ n=20） 异甘草酸镁对大鼠胆管结扎致肝损伤的保护作用 血清 ALT含量的 变 化（ U/L, s） a 与同时相的 SO+NS组比较， P 0.01 b 与同时相的 BDL+NS组比较， P 0.01 c BDL+NS组组内比较， P 0.01（均为与 7d 亚组比较）。 a 与同时相的 SO+NS组比较， P 0.01 b 与同时相的 BDL+NS组比较， P 0.01 c BDL+NS组组内比较， P 0.05（均为与 7d 亚组比较）。 血清 AST含量的 变 化（ U/L, s） 结论 阻塞胆总管后肝损伤明显加剧 异甘草酸镁能显著改善肝脏酶学指标的变化 61 甘草酸恢