抗菌药物的临床使用

2013 抗菌药物的临床使用 1 内容提要 抗菌药物使用的现状 抗菌药物的分类和作用机制 各类抗菌药物的作用特点 抗感染治疗中的几个概念 医疗机构抗菌药物管理办法 (征求意见稿 ) 抗菌药物临床应用指导原则 2 一、抗菌药物使用的现状 抗菌药是国内耗量最大的药物： 国内抗感染药销售金额已连续多年稳居药品总 销售金额的 第 1位。 年销售金额额达 200余亿 元，占全国药品总销售 金额的 30 左右。 3 2003年度上海与国际药品销售比较 抗菌药物所占全部药物份额 上海：超过总量的 1/4（ 25.37） 其中抗生素占 3/4以上，头孢菌素近一半。 世界：以调脂药、抗精神失常药占多数 头孢菌素及抗菌复合物制剂仅占 2 销售额前 10位药物 上海：有 4种抗生素（多为头孢类抗生素） 且排名第一、二、四、五位 世界：没有抗菌药 4 2009年全国 776家医院销售金额前三大类药物 5 年份 抗感染药物 所有药物 百分比（ % ） 2005 75.24 293.20 25.66 2006 79.75 329.08 24.23 2007 105.72 427.85 24.71 全国 360家医院 2005-2007年 抗感染药物使用金额（亿元） 抗感染药销售金额连续几年来均处于增长状态， 年均增长率达 18.92%。 资料来源于中国药学会 22城市 360家样本医院数据库。 6 不协调 p药费增长（ 19% ） GDP增长（ 8% ） p抗菌药比例约 30% 欧美发达国家 p新、贵品种居多 p合理用药推荐 30h 阿奇霉素 对 G-杆菌的作用增强，组织中浓度高 （肺、扁桃体、前列腺、中性粒细胞） 2.大环内酯类 24 1、第一代： 萘啶酸 62年上市，主要对 G-杆菌有效，用于泌尿系 和肠道感染，但 ADR严重（ CNS毒性 )，很快淘汰。 2、第二代： 吡哌酸 72年上市，比第一代 ADR减少，对泌尿系和 肠道感染作用增强。 3、第三代： 78年在母环引入氟原子 (称 “ 氟喹诺酮类 ” ）后，相继开 发了一批抗菌谱广，活性增强，全身分布广泛的新品种。 主要有 诺氟沙星、氧氟沙星 、 环丙沙星等。 3.喹诺酮类喹诺酮类 25 第四代氟喹诺酮类药物 洛美沙星 （ Lomefloxacin) 1990 托氟沙星 （ Tosufloxacin) 1990 芦氟沙星芦氟沙星 （ rufloxacin) 1992 氟罗沙星 （ Fleroxacin) 1992 司帕沙星 （ Sparfloxacin) 1993 那氟沙星（那氟沙星（ nadifloxacin) 1993 左氧沙星 （ Levofloxacin) 1994 格帕沙星 （ Grepafloxacin) 1997 曲伐沙星 （ Trovafloxacin) 1997 阿拉沙星 （ Alatrafloxacin) 1997 克林沙星（克林沙星（ Clinafloxacin） 莫西沙星（莫西沙星（ Moxifloxacin） 1999 加替沙星（加替沙星（ Gatifloxacin） 1999 帕珠沙星（帕珠沙星（ Pazufloxacin） 鲁丽沙星（鲁丽沙星（ Prulifloxacin） 氨氟沙星（氨氟沙星（ Amifloxacin） 巴洛沙星（巴洛沙星（ balofloxacin） 西他沙星（西他沙星（ Sitafloxacin） 阿拉沙星（阿拉沙星（ alatrafloxacin) 26 第四代氟喹诺酮类药物的特点 莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星 增强了对 G+球菌的抗菌活性。 对典型致病原（肺炎支原体）作用强 增强了对厌氧菌、幽门螺旋菌等的作用 。 呼吸 氟喹诺酮类 27 常用品种名称 药效学特点 四环素类 仅用于衣原体、立克次体、支原体等特殊感染 氯霉素类 用于细菌性脑膜炎、厌氧菌感染及眼科感染 林可霉素类 金葡菌所致急、慢性骨髓炎及抗厌氧菌感染 糖肽类抗生素 万古霉素 抗 MRSA、 MRSE及耐药肠球菌首选药物 去甲万古霉素 磷霉素 抗菌谱广、安全性好 硝基咪唑类 甲硝唑、替硝唑 抗结核药 异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺 抗真菌药 二性霉素、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净 4.其他 28 （二）抗菌药物的药动学特点 吸收 口服、肌内注射 分布 （ 1）骨组织：林可霉素类、氟喹诺酮类及磷霉素 （ 2）前列腺：氟喹诺酮类、四环素类及 SMZ （ 3）血 /脑屏障：美洛西林 /头孢曲松 /甲硝唑 /异烟肼 /环丙沙星 代谢 肝药酶 排泄 大部分药物经肾脏排泄： - 内酰胺类大多数品种、 氨基糖苷类和氟喹诺酮类在尿中达高浓度 某些药物经肝胆系统排泄：大环内酯类、林可霉素类、 利福平、头孢哌酮、头孢曲松等在胆汁中达高浓度 29 （三）抗菌药物的不良反应 神经精神系统 1）脑病 青霉素 2）听神经损害 氨基糖苷 3）周围神经病变 异烟肼 /乙胺丁醇 /链霉素 4）神经肌肉接头阻滞 氨基糖苷 /林可霉素 5）精神症状 氯霉素 /氟喹诺酮 肝脏毒性 四环素、酯化红霉素、利福平、异烟肼、酮康唑 肾脏毒性 氨基糖苷类、头孢唑啉、两性霉素 B、万古霉素 血液毒性 氯霉素、磺胺、氟喹诺酮类、头孢孟多、头孢哌酮 30 “理想 ”品种 抗菌作用独特 在感染部位药物浓度足够高 对患者安全 31 四、抗感染治疗中的几个概念 抗生素后效应 ; 抗菌药物的时间依赖性 ; 抗菌药物的剂量依赖性 ; 序贯疗法 , 升阶梯治疗，降阶梯治疗； 细菌的耐药性 32 抗生素后效应 抗生素后效应（ PAE） 是指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌 生长仍然受到持续抑制的效应。 对于 G 球菌，所有抗生素都有 PAE； 对于 G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药（氨基糖 苷 /喹诺酮 /阿奇霉素）都有较长的 PAE； 短 PAE或无 PAE见于 - 内酰胺类对 G-菌，例外的是 碳青霉烯类，它们对绿脓假单胞菌的 PAE较长。 33 时间依赖型和浓度依赖型抗菌药物 Shah等将抗菌药分成两个基本的杀菌活性模式，或 称作为两个群 : 时间依赖型（ Time-dependent） 抗菌药物 杀菌率在低倍 MIC时即已饱和 (通常 4 5 MIC) ，在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数 为 TimeMIC 浓度依赖型（ Concentration-dependent）抗菌药物 浓度与杀菌活性正相关，随着药物血药浓度的增 高，杀菌效果增加。主要参数为 Cmax/MIC或 AUC0- 24/MIC 34 C T MIC 给药间隔 CMAX/MIC AUC CMAX PAE T MIC 35 时间依赖型和浓度依赖型抗菌药物 类型 参数 药物 给药次数 时间依赖型 T MIC 内酰胺类 大环内酯类 林可类 磷霉素 1日多次 浓度依赖型 AUC/MIC CMAX/MIC 氨基糖苷类 喹诺酮类 甲硝唑 阿奇霉素 两性霉素 B 氟康唑 1日 1次 36 序贯疗法 ：在重症感染初期予以静脉或肌注给药， 待临床症状、体征显著改善后，改为口服给药。 升阶梯疗法 ：治疗之初选用窄谱抗菌药物，保留广 谱抗菌药物作为最后选用的治疗方法，即 “逐代 升级、分别袭击 ”。 降阶梯疗法 ：在重症感染治疗之初即选用广谱抗菌 药物，以覆盖所有可能的致病菌，并使用足够的 剂量，迅速控制感染，随后（ 48 72h）根据病 原学检查结果调整抗菌药物的使用 ,使之更有针 对性。 37 细菌的耐药性 固有耐药（ instrinsic resistance ) 天然耐药性，代代相传，由细菌染色体基因所决定。 如：肠杆菌科细菌对青霉素，链球菌属对庆大霉素， 绿脓杆菌对氨苄西林耐药 获得耐药（ acquired resistance ) 多由质粒介导，也可由染色体介导而获得耐药基因， 耐药随新抗生素开发、使用而增加，耐药基因通过传 代、转移、传播、变异形成高度耐药或多重耐药 38 耐药性的发生机制 靶部位改变 膜通透性下降 细菌改变代谢途径 泵出 产生灭活酶 39 当前院内感染面临的耐药菌 G+球菌 MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌） MRCNS（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌） VRE（耐万古霉素肠球菌） 40 当前院内感染面临的耐药菌 G-杆菌 l 肠杆菌科： ESBL （超广谱 -内酰胺酶 ） 肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等 AmpC（染色体介导 I型 -内酰胺酶） 阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌等 l 非发酵菌属（多重耐药） 铜绿假单胞菌、不动杆菌属、 嗜麦芽窄食单胞菌 41 五、 医疗机构抗菌药物管理办法医疗机构抗菌药物管理办法 (征求意见稿征求意见稿 ) 结 构 第一章 总则 第二章 组织机构和责任 第三章 抗菌药物临床应用管理 第四章 监督管理 第五章 法律责任 第六章 附则 42 43 六、抗菌药物临床应用指导原则 为 提高细菌性感染的抗菌治疗水平 ， 保障患者 用药安全 及 减少细菌耐药性 ，卫生部特制订 抗菌药物临床应用指导原则 （以下简称 指 导原则 ）。 本 指导原则 中抗菌药物临床应用的 基本原 则 在临床治疗中 必须遵循 。 44 六、抗菌药物临床应用指导原则 指导原则 共分四部分 : 抗菌药物临床应用的基本原则 * 抗菌药物临床应用的管理 * 各类抗菌药物的适应证和注意事项 各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗。 45 (一）抗菌药物临床应用的基本原则 1.抗菌药物治疗性应用的基本原则 诊断为 细菌性感染 者，方有指征应用抗菌药物； 尽早查明感染病原，根据 病原种类 及细菌 药物敏 感试验 结果选用抗菌药物； 按照药物的 抗菌作用特点及其体内过程特点 选择 用药； 抗菌药物治疗方案应综合 患者病情 、病原菌种类 及抗菌药物特点制订 46 (一）抗菌药物临床应用的基本原则 2.抗菌药物预防性应用的基本原则 内科及儿科预防用药 外科手术预防用药 外科手术预防用药目的：预防手术后切口感染 ，以及清洁 -污染或污染手术后手术部位感染及 术后可能发生的全身性感染 47 外科预防用抗菌药物的选择及给药方法外科预防用抗菌药物的选择及给药方法 抗菌药物应选 疗效肯定、安全、使用方便及 价格相对较低 的品种。 给药方法 ： 接受清洁手术者，在 术前 0.5 2小时 内给药，或 麻醉开始时给药，使手术切口暴露时局部组织中 已达到足以杀灭手术过程中入侵切口细菌的药物 浓度。 术后开始给药 此时细菌已充分繁殖！ 48 如果手术时间超过 3小时，或失血量大 (1500 ml)，可手术中给予第 2剂。 抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程 和手术结束后 4小时，总的预防用药时间 不超 过 24小时 ，个别情况可延长至 48小时。 手术时间较短 (2小时 )的清洁手术， 术前用药 一次即可 。接受清洁 -污染手术者的手术时预防 用药时间亦为 24小时，必要时延长至 48小时。 外科预防用抗菌药物的选择及给药方法外科预防用抗菌药物的选择及给药方法 49 (一）抗菌药物临床应用的基本原则 3.抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中 应用的基本原则 特殊生理状态 老年人 新生儿 儿童 孕妇 授乳妇 特殊病理状态 肝功能不全 肾功能不全 50 肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用 1. 主要由肝胆系统排泄或由肝脏代谢，或经肾脏和肝 胆系统同时排出的抗菌药物用于肾功能减退者，维 持原治疗量或剂量略减。 红霉素、利福平、异烟肼、乙胺丁醇、多西环素、克 林霉素、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、美洛西 林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、 氯霉素、甲硝唑、酮康唑 51 肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用 2.主要经肾排泄，药物本身并无肾毒性，或仅有 轻度肾毒性的抗菌药物，肾功能减退者可应用 ，但剂量需适当调整。 青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉 、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢 孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、 头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南 、亚胺培南、 SMZ+TMP* 52 肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用 3.肾毒性抗菌药物尽量避免应用，确有指征应用时在血药 浓度监测下或按照肾功能减退程度 (以内生肌酐清除率 为准 ) 减量应用 庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、 卡那霉素、链霉素等氨基糖苷类、万古霉素、 壁霉素、氟胞嘧啶 不宜用者 四环素类 *、呋喃妥因、萘啶酸 *除多西环素外 53 减 量 法 o轻度肾功能损伤 2/31/2 o中度 1/21/5 o重度 1/51/10 54 肝功能减退时抗菌药物的应用 主要由 肝脏清除的 药物，肝功能减退时清除明显减少 ，但并 无明显肝毒性 ，肝病时仍可正常应用，严重肝 病时减量给药。 红霉素等大环内酯类（不包括酯化物 ）、克林霉素 属此类。 药物主要经肝脏或有相当量经肝脏清除或代谢，并可 致 肝毒性 ，肝功能减退患者应避免使用此类药物， 氯 霉素、利福平、红霉素酯化物 等属此类。 55 肝功能减退时抗菌药物的应用 药物 经肝、肾两途径清除 ，但药物本身的肝毒性不大 。严重肝病患者，尤其肝、肾功能同时减退的患者在 使用此类药物时需减量应用。经肾、肝两途径排出的 青霉素类、头孢菌素类（ 头孢曲松、头孢哌酮、哌拉 西林 ）均属此种情况。 药物主要 由肾排泄 ，肝功能减退者 不需调整剂量 。 氨 基糖苷类抗生素、青霉素 属此类。 56 老年人感染特点和抗菌药物的选用 p 易发生细菌感染 o 肾功能减退，半衰期长，血浓度高； o 肝解毒功能降低； o 组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁 中常有菌； 57 老年人感染特点和抗菌药物的选用 o宜用杀菌剂 青霉素类、头孢菌素类等 内酰胺类为 常用药物，毒性大的氨基糖苷类、万古 霉素、去甲万古霉素等药物应尽可能避 免应用， o避免肾毒性药物 o有条件的做 TDM(特别用肾毒性药物时 ) 58 新生儿、小儿抗菌治疗 o 避免应用毒性明显的药物： 肾毒性（氨基糖苷类、多粘菌素类、万古霉 素） 影响牙齿发育（四环素类） 影响骨骼发育（喹诺酮类） o 根据体重或体表面积计算给药剂量 59 孕妇抗菌药的使用 p 妊娠期抗菌药物的应用需考虑药物对母体和 胎儿两方面的影响。 p 妊娠期母体血容积大，肾血流量大，分布容 积大，剂量宜增，对药物毒性敏感 p 对胎儿有致畸或明显毒性作用的药物，如四 环素类