CRRT时抗生素剂量调整.ppt

CRRT时抗生素药物剂量的调整 李维勤 南京大学医学院临床学院 南京军区南京总医院 全军普通外科研究所SICU ICU中最常用的CRRT方法 持续静脉持续静脉- -静脉血液滤过静脉血液滤过(CVVH)(CVVH) 持续静脉持续静脉- -静脉血液透析静脉血液透析(CVVHD) (CVVHD) 持续静脉持续静脉- -静脉血液透析滤过静脉血液透析滤过(CVVHDF) (CVVHDF) 通过对流清除溶质 通过弥散梯度清除溶质 药物清除依赖透析液和血液的流速 通过对流和弥散梯度清除溶质 在超滤期间需要替代补充大量丧失的液体 CRRT时的药物清除 后稀释： 药物清除率（ml/min） =超滤率（ml/min）(1-蛋白结合率) 前稀释： 药物清除率（ml/min） =超滤率(1-蛋白结合率)血流量/血流量置换液流量 在重症病人中因为多种因素的综合作用，使药物 的药代动力学变得十分复杂 这些因素包括： 药物因素 病人因素 CRRT机械因素 CRRT对药代动力学的影响因素 CRRT时对药代动力学的影响因素 一、药物因素 抗生素的组织渗透与结合力 抗生素的蛋白结合力 药物 进入体内 与血浆蛋白结合游离 分子量增大分子量不变 不易被CRRT清除更易被CRRT清除 抗生素渗入组织并与组织结合 分布容积增大 CRRT对其清除降低 常见几种抗真菌药物分子量和 血浆蛋白结合率 药 物 分子量 半衰期 血浆蛋白结合 率 氟 康 唑 306.28 30h 11.5% 伊曲康唑 705.64 33h 99.8% 伏立康唑 349.30 6h 58.0% 卡泊芬净 1213.42 27h 97.0% 米卡芬静 1266 14h 99% Molecular weight of some antimicrobial agents Sieving coefficients of some antimicrobial agents 二、病人因素 分布容积增大 药物半衰期延长 改变许多抗生素的蛋白结合力 脓毒症 CRRT时对药代动力学的影响因素 三、CRRT机械因素 血液和透析液的流速 增加血液或透析液流速可以改变跨膜压和增加药物清除率 透析液的浓度 透析液的浓度也可影响血液滤过中的药物清除 透析膜孔的大小 膜孔大小与药物清除程度直接相关（孔膜大小常以筛系数表达） 与常规过滤不同，生物合成膜的孔径较大，能够清除分子量较大的药物 CRRT时对药代动力学的影响因素 成人危重患者接受持续肾脏替代疗法时的 抗生素使用剂量 Robin L. Trotman, et al. Antibiotic Dosing in Critically Ill Adult Patients Receiving Continuous Renal Replacement Therapy. Clinical Infectious Diseases 2005; 41:115966. 研究方法 通过全面回顾Medline文献，制定成人危重患 者接受CRRT时常用抗生素的推荐剂量 对于无相关发表文献可查的药物，则采用已 知的化学特性和其他临床资料（如分子量、 蛋白结合力以及通过间歇性血透而去除）作 出剂量推荐 剂量推荐的目的 维持药物浓度在目标MIC之上 根据药代动力学（时间依赖或浓度依赖）制 定理想的给药间隔 最大程度地降低因高浓度带来的毒性 针对耐药革兰阳性菌的抗生素 万古霉素 万古霉素的半衰期在肾功能不全患者中明显延长 半衰期延长，到达稳态的时间也可能较长 药物原药排泄率(E% ) 为7911,肾功能不全时就会有 药物蓄积的潜在可能, 须调整药物的给药方案 内生肌酐清除率(CL cr) 是拟订给药方案的依据 万古霉素正常人血浆t1/2 为5 11 小时, 肾功能 不全者可延长至2 9 天 对正常肾功能者通常12 小时给药1 次 轻度肾功能不全(CL cr 值为40 80m l/m in) 者 72 小时给药一次 中度肾功能不全(CL cr 10m l/m in) 和重度肾功 能不全(CL cr 10m l/m in) 延长至240 小时万古 霉素 口服不吸收, 由粪便排出, 无须调整剂量 CL cr = (140- 年龄) 体重/血肌酐浓度(umo l/L ) 0. 81 血肌酐浓度1mg/d l88. 4uLmo l/L 4 正常人肌酐清除率男性约为120m l/m in, 女性 约为105m l/m in M aderzo EG 提出DREM (doseing in renopathy by easy-to-use multipliers) 的简易算式 药物调整剂量= CL cr /CL cr (正常值以100 计) 正常剂量 或调整给药间隔时间为 100 /CL cr(病人) 通常间隔时间 例 某一患者, 年龄60 岁, 体重50kg, 血肌 酐浓度为200Lmo l/L , 万古霉素滴注时剂 量为1 2 克/日, 问该肾功能受损患者宜如 何调整剂量? CL cr (m l/m in) = (140- 60) 50/2000. 81 25m l/m in 万古霉素日剂量为1 2g, 则按式调整为0. 25 0. 5g/日 或给药间隔时间延长4 倍(48 小时给药0. 5 1g) CRRT时万古霉素剂量调整 万古霉素的蛋白结合率为55% CRRT却可以有效将其去除 万古霉素的负荷剂量为1520 mg/kg 万古霉素的维持剂量： CVVH治疗 CVVHD或 CVVHDF治疗 500 mg q24h 1500 mg q48h 11.5 g q24h 建议通过检测血浆中万古霉素浓度，并根据监测结果调整药物剂量以 获得理想的谷浓度 针对耐药革兰阳性菌的抗生素 万古霉素 万古霉素的理想谷浓度： 5 10 mg/L 10 15 mg/L 15 20 mg/L 适用于药物渗透理想的部位发生的感 染，如：皮肤软组织感染或无并发症 的菌血症 适用于依赖药物的被动扩散进入的体 内无血管部位的感染，如：骨髓炎、 心内膜炎或脑膜炎 指南推荐应用于治疗医疗相关性肺炎 （HAP） 代谢：吗啉环的氧化 氨基乙氧基乙酸代谢物（A） 羟乙基氨基乙酸代谢物（B） 排泄： 非肾脏清除率约占利奈唑胺总清除率的 65（肝脏50 ） 肾排泄： 30的药物以利奈唑胺的形式 40以代谢产物B 的形式 10以代谢产物A 的形式 肾脏清除率低，提示有肾小管网的重吸收 粪便中无利奈唑胺 . . 斯沃说明书。斯沃说明书。 针对耐药革兰阳性菌的抗生素 Linezolid（利奈唑胺） 肾功能不全： 原形药物利奈唑胺的药代动力学性质不发生改变 二种主要代谢产物有蓄积 且蓄积随肾功能不全的严重程度增加而增加 透析： 利奈唑胺及其两种代谢产物都可通过透析清除 3小时的透析期内，约 30的药物剂量可清除 利奈唑胺 . . 斯沃说明书。斯沃说明书。 接受任何模式CVVH的病人，利奈唑胺都不需 要调整剂量 这类病人体内的无活性利奈唑胺代谢产物分 布和作用尚不清楚 接受CRRT的病人，若需延长利奈唑胺的使用 需注意其对造血及神经系统的不良反应 针对耐药革兰阳性菌的抗生素 Linezolid（利奈唑胺） 无/有CRRT时的利奈唑胺血药浓度 血药浓度 时间/h (mg/L) 病人1 病人2 CRRT 无CRRT 病人3 病人4 王雪，西安医科大学一附院ICU 碳青霉烯类 亚胺培南 亚胺培南经肾脏刷状缘细胞膜上的脱氢肽酶-I代谢， 而西司他丁可以抑制此酶的作用 当亚胺培南与西司他丁以固定剂量（泰能）联合使 用，70%的亚胺培南以原形从尿中排出 在肾功能正常者中，两者的药代动力学特征相似； 但肾功能不全时，两药都会有蓄积 碳青霉烯类 亚胺培南 CRRT时为了维持亚胺培南的谷浓度在2 mg/L左右 ，推荐的剂量为500 mg q8h500 mg q8h 在亚胺培南相对耐药（MIC，4 mg/L）的病例中 ，可能需要的剂量更高（500 mg q6h500 mg q6h） 西司他丁在肝功能不全的病人中也会发生蓄积 缩短给药间隔时需注意避免因西司他丁蓄积而引起 的不良 反应 亚胺培南不同滴注方式时的PK/PD，曲 线下面积最大的是0.5g q8h *ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, June 2005, p. 24212428 绝大多数情况，CRRT时亚胺培南的剂量是足够的 当细菌的MIC值高于8时，需考虑增加亚胺培南的剂量 *ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, June 2005, p. 24212428 *泰能说明书 碳青霉烯类 美罗培南 美罗培南没有脱氢肽酶-I抑制剂 无论CRRT的模式如何，美罗培南1 g q12h1 g q12h的剂量 能够提供合适的谷浓度（4 mg/L） 如果微生物对美罗培南高度敏感，500 mg q12h500 mg q12h的 较低剂量也适用 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂复合制剂 哌拉西林-他唑巴坦 哌拉西林能被所有的CRRT方法清除 在接受CRRT治疗时，他唑巴坦的蓄积浓度和 哌拉西林的浓度相关 哌拉西林选择最佳剂量时需要考虑其限制因素 对于目前市场上的三种-内酰胺酶抑制剂复合制剂（氨苄西林-舒巴坦、替卡西林 -克拉维酸和哌拉西林-他唑巴坦）仅哌拉西林-他唑巴坦在接受CRRT的病人中有 充分的临床资料 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂复合制剂 哌拉西林-他唑巴坦 接受CRRT治疗的病人，哌拉西林-他唑巴坦 2 g/0.25 g q6h2 g/0.25 g q6h的剂量提供的谷浓度对多数 敏感菌在绝大多数给药间歇中都能超过MIC 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂复合制剂 哌拉西林-他唑巴坦 对于接受CVVHD或CVVHDF的病人，在治疗相对耐药 菌（如铜绿假单胞菌）时，可考虑增加剂量至3 g/0.375 3 g/0.375 g g 对于接受CVVH治疗无残余肾功能的病人，在延长哌拉西 林-他唑巴坦的治疗时，他唑巴坦是否蓄积及其毒性尚不明确 在上述患者中，建议单独改变哌拉西林的剂量以避免他唑 巴坦蓄积引起的潜在毒性 内酰胺类 头孢菌素和氨曲南 头孢唑林、头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟和氨曲 南 均经肾脏排泄， 因而在肾功能不 全患者中有蓄积 药物清除率与肾 功能成比例关系 对于接受间歇性血液透析 的病人需要延长给药间歇 内酰胺类 头孢菌素和氨曲南 头孢唑林、头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟和氨曲南 CRRT对大多数药物的清除率较好 对于接受CRRT治疗的病人，需要增加给药次数来保 证足够的治疗浓度 内酰胺类 头孢菌素 头孢吡肟 头孢吡肟 间断透析，在整个用药期间都维持治疗浓度 ，无需调整剂量 头孢吡肟肟对多数CVVH治疗者的适合剂量为1 g q12h1 g q12h 对CVVHD或CVVHDF治疗者的适合剂量可达2 g q12h2 g q12h 目前还没有关于头孢唑啉、头孢噻肟或氨曲南在 CRRT中的研究 关于上述药物，它们的药代动力学和分子特征很 相似，因此推荐剂量可以参考其他头孢菌素 内酰胺类 头孢菌素 氟喹诺酮类 ICU病人因氟喹诺酮在体内的分布发生 变化，清除率也减少，使优化剂量变得 很难做到 CRRT的应用使药物剂量难以掌握 许多研究证实，CRRT对氟喹诺酮的清 除很少 氟喹诺酮类 环丙沙星 药物说明书推荐在肌酐清除率30 mL/min的患 者，环丙沙星的剂量为400 mg q.d.400 mg q.d. 接受CRRT治疗的危重患者中，600800 mg 600800 mg q.d.q.d.的剂量更佳 如果仅使用环丙沙星抗革兰阴性菌，特别是铜 绿假单胞菌，需增大环丙沙星的剂量 许多证据表明，对于接受CAVHD治疗的重症病人，药物说明 书提供的环丙沙星推荐剂量有时不能达到目标AUC:MIC值 氨基糖苷类 预估氨基糖苷类剂量的两个重要药代动力学参数： 分布容积 清除率 分布容积用以预估给药剂量 药物清除率用以预估给药间隔 氨基糖苷类 分布容积对药物剂量的影响 病人因素CRRT机械因素 重症病人CRRT 分布容积显著增大分布容积增大 首次负荷剂量后药物浓度低于治疗所需浓度 CRRT机械因素的影响在这个机制中是可控的 控制CRRT机械因素产生的变量恒定，氨基糖苷类的清除也趋向稳定 目前的血滤器去除氨基糖苷类药物的速率： 相当于当肌酐清除率为10-40ml/min时的清除率 相当于氨基糖苷类半衰期为6-20h 典型的用药间隔为半衰期的3倍，即：18-60h 实际上多数接受CRRT治疗的病人，所以给药间隔可以为24h、36h 和48h 氨基糖苷类 清除率对给药间隔的影响 氨基糖苷类 氨基糖苷类革兰阳性菌增 效，剂量 革兰阴性菌感染 负荷剂量维持剂量 庆大霉素1 mg/kg q24- 36h 3 mg/kg2 mg/kg q24-48h 妥布霉素不适用3 mg/kg2 mg/kg q24-48h 阿米卡星不适用10 mg/kg7.5 mg/kg q24-48h 氟康唑 80%的氟康唑以原形经肾脏排泄，肾功能不全患者可 发生蓄积 CVVHD和CVVHDF对氟康唑的清除良好，相当于甚 至超过肾功能正常者 随着对唑类耐药念珠菌的出现，建议采用常规的药敏 试验指导抗真菌药物的选择和使用 氟康唑 氟康唑的经验性治疗剂量为： 如果病原体不是克鲁念珠菌或光滑念珠菌，且 氟康唑MIC8 mg/L CVVHD或CVVHDF：800 mg q24h CVVH： 400 mg q24h CVVHD或CVVHDF：400 mg q24h CVVH： 200 mg q24h 伊曲康唑和伏立康唑有口服和针剂两种剂型 伊曲康唑和伏立康唑的静脉制剂中有环糊精 环糊精经肾脏清除，当肾功能不全时会发生蓄积 环糊精在体内蓄积的临床意义目前尚不清楚 伊曲康唑和伏立康唑 对于肌酐清除率 30ml/min的病人不建议静脉使用 伊曲康唑 对于肌酐清除率 50ml/min的病人不建议静脉使用 伏立康唑 对于采用任何模式的肾脏替代疗法的病人都不建议 静脉使用伊曲康唑或伏立康唑 伊曲康唑和伏立康唑 尽管对于接受CRRT治疗的病人，使用三唑类药物的 资料很少，但是使用口服剂型是可行的 根据伊曲康唑和伏立康唑的药代动力学资料，对于接 受CRRT的病人不需要减少伊曲康唑或者伏立康唑的 口服剂量 伊曲康唑和伏立康唑 两性霉素B是大分子，当两性霉素B与脂肪组织 结合时，产物的分子量更大 两性霉素B能迅速而广泛地分布于组织中 接受CRRT治疗的病人，不需要调整两性霉素B 的剂量 抗真菌药物 两性霉素B 药物剂量，肾脏替代治疗的类型 CVVH CVVHD或CVVHDF 氨苄西林-舒巴坦3 g q12h3 g q8h 哌拉西林