肾上腺皮质激素ppt课件VIP

肾上腺皮质激素类药物 Adrenocortical Hormones 1 Adrenocortical Hormones 肾上腺皮质： 球状带：盐皮质激素 (Mineralocorticoids, MC) 束状带：糖皮质激素 (Glucocorticoids, GC) 网状带：性激素(sex hormones) 2 Basal secretions GroupHormoneDaily secretions Glucocorticoids Cortisol Corticosterone 5 30 mg 2 5 mg Mineralocorticoids Aldosterone 11- deoxycorticosterone 5 150 g Trace Sex Hormones Androgen Progestogen Oestrogen DHEA Progesterone Oestradiol 15 30 mg 0.4 0.8 mg Trace 3 肾上腺 髓质肾上腺素 adrenaline 皮质 球状带盐皮质激素 mineralocorticoids 束状带糖皮质激素 glucocorticoids 网状带性激素 sex hormones 肾上腺皮质激素类药物 4 Steroid Hormones 5 Adrenocortical Hormones 【化学结构及构效关系 】 1、共同的结构特点： C3有酮基， C4-5有双键， C17上的二碳侧链(即 C20羰基和C21羟基)为 生理活性所必需。 6 Adrenocortical Hormones 【化学结构及构效关系】 2、盐皮质激素的结构特点： C17上无羟基， C11无氧（11-去氧皮质酮） 或有氧但与C18醛基形成内脂环（醛固酮）。 3、糖皮质激素的结构特点： C17上有羟基， C11位有酮基或羟基。 7 O 1 2 3 4 5 6 A 7 8 9 10 19 B 11 12 13 14 C 15 16 17 18 D C CHOH = O 20 21 OH = O Adrenocortical Hormones C1-2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强, 水盐代谢作用减； C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强 ,水盐代谢作用更弱。 经过结构改造， 合成的糖皮质激素 的结构特点： 8 Adrenocortical Hormones 9 Adrenocortical Hormones 肾 上 腺 皮 质 激 素 的 调 节 10 Metabolic effects In stress, pituitary-adrenal cortex system and sympatho-adreno- medullary system are activated 11 Stress and The Adrenal Glands 12 糖皮质激素类药物 Glucocorticoids, GC 体内过程 n 吸收 脂溶性高，p.o、注射均可吸收，化学 结构微小变化，显著影响吸收率； 氢化可的松：p.o. 12h 高峰， 维持812h,可从皮肤、眼、肺等局 部吸收全身作用； n 分布 蛋白结合率90%（80%与皮质激素转运球 蛋白 CBG），肝病时CBG，作用 ；肾病时，蛋白排出，CBG，游 离型，作用（人工合成品结合 率降低，作用）。 n消除 主要肝脏转化 13 14 药理作用及机理 1. 抗炎作用 超生理剂量,强大。 早期：改善红、肿、热、痛症状； 后期：抑制毛细血管、成纤维细胞增生防止粘连、疤痕。 （1）抑制致炎物质的产生和释放：PG；白三烯（LTs）；组胺； 缓激肽；5-HT。抑制粘附分子及趋化因子的表达。 （2）调节细胞因子产生：细胞因子决定炎症性质、持续时间。 抑制致炎细胞因子：白介素1-8、11-13，TNF、干扰素 诱导抗炎细胞因子：诱导IL-10，IL-1ra的生成。 （3）抑制一氧化氮合酶(NOS)活性NO，渗出、水肿、损伤减 轻。 15 致炎因子 细胞膜磷脂 AA 环氧酶脂氧化酶 PGHPETE PGsLTs PLA2脂皮素 (Lipocortin LC) 脂调素 Lipomodulin（中性粒细胞） 巨皮素 macrocortin （巨噬细胞） 肾皮素 renocortin （肾脏细胞） aspirin 糖皮质激素类药物 （-） 16 作用机制 GCS与靶组织细胞内特异性受体结合，进而与核内 GRE或nGRE相互作用，使基因转录增加或减少（阻遏） ，改变靶组织蛋白质合成水平，从而产生抗炎、抗免疫等 效应。基因效应 17 18 Glucocorticoids Regulate Transcription GR, glucocorticoid receptor; HSP, heat shock protein; IP, immunophilin;GRE, glucocorticoid receptor 19 Steroid hormone synthesis/storage/half-life Mechanism of cellular activation? 20 2、免疫抑制及抗过敏作用 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和 处理； 抑制淋巴细胞DNA、RNA及蛋白 质的生物合成，加速淋巴细胞的破 坏和解体血中淋巴细胞减少； 诱导淋巴细胞凋亡； 干扰淋巴细胞在抗原作用下的 分裂和增殖； 干扰补体参与的免疫反应。 治疗量抑制细胞免疫； 大剂量抑制体液免疫。 Glucocorticoids Are Powerful Immuno-suppressants 21 The Mighty Corticosteroids Inflammation (redness, edema, warmth, pain, tissue destruction) Inflammatory mediators Leukocyte & endothelial cell activation Tissue injury Adaptive immune system Innate immune system Perceived threatInfection Corticosteroids Corticosteroids Corticosteroids Corticosteroids 22 改善微循环，加强心肌收缩力 抑制某些炎性因子的产生 提高机体对细菌内毒素的耐受力 稳定溶酶体酶，减少MDF形成 3. 抗休克 23 休克BP内脏血管代偿性收缩 内脏血管灌注降低 酸中毒低氧缺血 溶酶体破裂 蛋白水解酶 组织蛋白酶 D 血浆蛋白（激肽原 ） 心肌抑制因子（MDF） 心肌抑制 网状内皮 系统抑制 内脏血管 持续收缩 心输出量降低 休克时MDF形成及糖皮质激素抗休克机制 糖皮质激素 类药物 24 在生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响正常物质代 谢过程，是维持其自身稳定的重要物质； 4.对物质代谢的影响 25 n 糖代谢： 常量：对抗胰岛素，使血糖升高，维持血糖的正常水 平和肝脏与肌肉的糖原含量。 过量：糖皮质激素可引起血糖明显升高，有加重或诱 发糖尿病的倾向。 n 蛋白质代谢： q促进蛋白质分解，使氨基酸在肝中转变为糖原；加速肌肉、 皮肤、骨、淋巴腺、胸腺 等肝外组织的蛋白质分解，抑制其 合成。 q过量的糖皮质激素可使儿童生长减慢，肌肉萎缩无力、皮肤 变薄，骨质疏松、淋巴组织萎缩与伤口愈合不良等。 26 n 脂肪代谢： q 糖皮质激素能加速脂肪组织中脂肪的分解，抑制其合成。 q分泌过多时，可使四肢皮下脂肪减少，还使脂肪重新分布在面 、颈、上胸部、背、腹及臀部，形成向心性肥胖。 n对水盐代谢的影响： q对水的排除有影响，缺乏时会出现排水困难。减少钙的吸收， 加速钙的排泄。 27 5. 其它作用 u 允许作用 u 退热作用 u 对血液成分的影响 u 中枢神经系统 u 对骨骼影响 u 对胃肠道影响 28 感染原或细菌的内毒素 刺激中性粒细胞 释放内热原 进入中枢 影响体温调节中枢 发热 退热作用 糖皮质激素 糖皮质激素 29 对血液成分的影响:刺激骨髓造血 增加红细胞和血红蛋白 增加血小板和纤维蛋白原含量 增加中性白细胞但其功能降低 大剂量 减少淋巴细胞，淋巴组织萎缩。 减少嗜酸性白细胞和嗜碱性白细胞。 30 中枢作用 糖皮质激素能影响情绪、行为，并能提高中枢神 经系统的兴奋性，出现欣快、失眠、激动，少数 人可表现焦虑、抑郁，甚至诱发神经失常。 31 对骨骼影响 抑制成骨细胞活力，促胶原和骨基质分解骨形 成障碍、骨质疏松。 32 消化系统 ： 糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食 欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病 。 33 【临床应用】 1、严重感染或炎症 （1）严重急性感染(中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎、 中毒性肺炎、重症伤寒、急性粟粒性肺结核、猩红热及败 血症等):有效的抗菌药物+皮质激素。 病毒性感染一般不用激素。但对严重传染性肝炎、麻诊和 乙型脑炎等，也有缓解症状的作用。 （2）防止某些炎症后遗症，结核性脑膜炎、脑炎、心包 炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎以及烧伤后疤痕挛缩 等，早期应用皮质激素可防止疤痕粘连等后遗症。对虹膜 炎、角膜炎、视网膜为和神经炎等非特异性眼炎，应用后 也可迅速消炎止痛、防止角膜混浊和疤痕粘连的发生。 34 2、自身免疫性疾病及过敏性疾病 （1）自身免疫性疾病（风湿、类风湿、红斑狼疮、结节性 动脉周围炎、皮肌炎、自身免疫性贫血和肾病综合征等）应 用皮质激素后可缓解症状。一般采用综合疗法，不宜单用， 以免引起不良反应。 （2）过敏性疾病（荨麻疹、枯草热、血清热、血管神经性 水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘和过敏性休克等），肾上腺 受体激动药+抗组胺药+皮质激素。抑制抗原-抗体反应使所 致的组织损害和炎症过程。 （3）异体器官移植手术后所产生的排异反应也可应用皮质 激素。 35 3、抗休克治疗 n感染中毒性休克（有效的抗菌药+大剂量皮质激素）； n过敏性休克（首选肾上腺素+皮质激素次选）； n其它休克，须结合病因合用大剂量的皮质激素。 4、血液病 可用于急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、血 小板减少症和过敏性紫癜等的治疗，但停药后易复发。 5、局部应用 对接触性皮炎、湿疹、肛门搔痒、牛皮癣等都有疗 效。宜用氯化可的松、泼尼松龙或氟轻松。对天疱疮及剥脱性皮炎 等严重病例仍需全身用药。但感染性（病毒、霉菌）皮肤不用。 6、替代疗法 用于急、慢性肾上腺皮质功能减退症（包括肾上腺危象）、脑 垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后作替代疗法。 36 1.长期大剂量应用 n类肾上腺皮质功能亢进征：满月脸 、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤 疮、皮肤变薄、低血钾、高血压、 糖尿病。 n诱发、加重感染。 n消化系统并发症：诱发加重溃疡。 n心血管系统并发症：高血压、动脉 粥样硬化。 n骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟 缓 n精神失常 不良反应 37 n Cushings Syndrome: 38 2、停药反应 （1）肾上腺危象： 骤然停药少数患者遇到严重应激可发生：如恶心、 呕吐、乏力、低血压、休克等，需及时抢救。 （2）反跳现象 因病人对激素产生了依赖性或病情 尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发 或恶化。常需加大剂量再行治疗，待症状缓解后再 逐渐量、停药。 39 n长期应用可引起肾上 腺皮质萎缩和机能不 全。 n停用激素后垂体分泌 ACTH的功有需经 35个月才恢复；肾 上腺皮质对ACTH起 反应机能的恢复约需 69个月或更久。 原因 40 Human adrenals Normal adrenals Atrophic adrenals (Addisons disease) Congenital adrenal hyperplasia JFK had Addisons disease Cushings disease 41 Rhen and Cidlowski N Engl J Med 353:1711, 200542 n癫痫 n活动性溃疡病 n骨折、创伤修复期 n角膜溃疡 n肾上腺皮质功能亢 进 n糖尿病 n孕妇 n严重高血压 n抗菌药不能控制的感 染 Contraindication Contraindication 禁忌症 43 用法及疗程 根据病人、病情 、药物的作用和 不良反应特点确 定制剂、剂量、 用药方法及疗程 ： 44 用法及疗程 大剂量突击疗法 用于严重中毒性感染及各种休克。氢化可的松首次剂 量可静脉滴注200300mg，一日量可达1g以上，疗 程不超过3天。 对于休克有人主张用超大剂量，每次静脉注射1g，一 日46次。 45 用法及疗程 一般剂量长期疗法 用于结缔组织病、肾病综合证、顽固性支气管 哮喘、中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤、 淋巴细胞性白血病等。一般开始时用泼尼松 口服1020mg或相应剂量的其他皮质激素制 剂，产生临床疗效后，逐渐减量至最小维持 量，持续数月。 n 46 隔日疗