大环内酯与气道炎症ppt课件

1 1 16环大环内酯类 乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 吉他霉素 交沙霉素 大环内酯类抗菌药物 14环大环内酯类 红霉素 克拉霉素 罗红霉素 15环大环内酯类 阿奇霉素 2 2 3 大环内酯类抗炎作用可能的机制 减少黏液分泌，抑制MUC5AC基因表达 前炎症因子产生 抑制细胞因子如IL-5 、8、6、10等 抑制气道中性粒细胞聚集和增殖 抑制淋巴细胞的活性 全身炎症反应 改善巨噬细胞对凋亡上皮细胞的吞噬 抑制和破坏生物膜的形成 抑制纤维化形成 促进胃肠蠕动，减少反流和微量误吸等 Babu KS et al. Respir Med.2013:800 3 影响体外药敏活性的因素 4 折点不同：CLSI或EUCAST 微生物：野生型还是黏液型 生物膜是否存在 抗菌药物浓度 抗菌药物是否联合 定植还是感染 抗菌药物在体内的药代动力学/药效学（ PK/PD） 4 铜绿假单胞菌的耐药率变化 5 CAZCIPTOBIPMMEM MICBIC 耐药率% Lutz L et al. BMC Microbiology. 2012:196 5 铜绿假单胞菌生物膜对抗菌药物敏感性影响 抗菌药物 CAZ CIP TOB IPM MEM MIC50/BIC50 （mg/L） 2/8 0.5/1 2/4 1/16 0.5/2 MIC90/BIC90 （mg/L） 16/256 16/64 64/64 16/256 4/32 6 Lutz L et al. BMC Microbiology. 2012:196 6 阿奇霉素改变抗铜绿药物敏感性 7 从耐药到敏感从耐药到中介 CAZ AZM（mg/L） 28 CIP 28 TOB 28 IPM 28 MEM 28 Lutz L et al. BMC Microbiology. 2012:196 7 阿奇霉素改变抗铜绿药物敏感性优于克拉霉素 8 从耐药到敏感从耐药到中介 Lutz L et al. BMC Microbiology. 2012:196 282828 CIP（AZM） CIP（CLR） MEM（AZM） MEM（CLR） 28 8 9 Babu KS et al. Respir Med.2013:800 大环内酯类对哮喘的作用 症状的控制 降低BHR 肺功能的改善 减少OCS使用 改善QOL 减轻气道炎症（痰EOS、NEU等） 减轻全身炎症 药物安全 9 10 症状的控制 降低BHR 肺功能的改善 减少OCS使用 改善QOL 减轻气道炎症 减轻全身炎症 药物安全 Amayasu Black Kamada 17例 治疗8w 219例 治疗6w 19例儿童 12w Kostadima 75例 治疗8w Kraft Nelson Shoji 55例 治疗6w 75例 治疗52w 14例 治疗8w Cp+ 大环内酯类对哮喘的作用 研究结果 Babu KS et al. Respir Med.2013:800 10 11 AZISAST临床研究（严重哮喘） 随机、双盲、安慰剂对照针对109例严重哮喘患者 干预：阿奇霉素250mgqd，第一周，后3次/周共26w 观察指标：严重加重次数、需要抗生素治疗的LRTI、 肺功能、哮喘控制（ACQ）和哮喘生活质量（AQLQ）等 Brusselle GG et al. Throax. 2013 11 12 26w阿奇霉素治疗对哮喘QOL改善 AQLQ治疗前后的变化 0.32（0.08-0.57） * 0.20（-0.01-0.57） 安慰剂阿奇霉素 Brusselle GG et al. Throax. 2013 12 0.4 0306090120150180210 天 阿奇霉素预防严重哮喘的急性发作 26w无严重哮喘发作和/或需抗生素治疗的LRTI 1.0 0.8 0.6 安慰剂 阿奇霉素 0.2 0.0 Brusselle GG et al. Throax. 2013 13 14 0.4 0306090120150180210 天 Brusselle GG et al. Throax. 2013 安慰剂 阿奇霉素 0.2 0.0 阿奇霉素预防严重哮喘的急性发作 1.0 非嗜酸粒细胞严重哮喘 0.8 0.6 14 16 大环内酯类治疗哮喘结果差异原因 1. 研究中人数差异 2. 不同的评估标准 3. 各类哮喘表型不同 4. 是否存在慢性感染（如肺炎衣原体） 5. 选择测定研究终点不同 Babu KS et al. Respir Med.2013:800 15 大环内酯类对COPD的作用 17 I.症状的控制 II. 减少急性加重次数 III. 肺功能的改善 IV. 减少OCS使用 V. 改善QOL VI. 减轻气道炎症 VII. 减轻全身炎症 VIII.药物安全 Babu KS et al. Respir Med.2013:800 16 大环内酯类对COPD的作用 18 延长距下次AE天数 减少急性加重次数 肺功能的改善 减少OCS使用 改善QOL 减轻气道炎症 减轻全身炎症 药物安全 Albert1577例 12m He et al 36例6m Blasi22例6m Seemungal 109例 12m Banerjee67例3m Sethi1157例 12m Babu KS et al. Respir Med.2013:800 17 无COPD急性加重的% 19 阿奇霉素预防AECOPD 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 20 40060 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 随访（天数） Abert RK et al. N Engl J Med. 2011: 689 阿奇霉素 250mg/d x 1年 阿奇霉素（n=558） 安慰剂（n=559） P4次/年）或铜绿假单胞菌 定植的COPD患者 治疗：20例接受阿奇霉素500mg/次，每周3次隔日共12m 观察指标：AECOPD次数、住院次数、住院天数、细菌感染 的变化等。 21 23 AECOPD次数住院次数住院天数 6.8+/-2.8 2.8+/-2.5 61.2% 3.6+/-2.8 1.4+/-1.5 25.0+/-32.2 阿奇霉素对重度COPD的价值 未用阿奇霉素的1年 应用阿奇霉素的1年 43.7+/-21.4 42.8% 58.9% Pomares X et al. International J COPD.2011:449 22 阿奇霉素对重度COPD的价值 24 AECOPD次数住院次数住院天数 70% 9.0+/-2.3 2.7+/-2.2 70.8% 4.4+/-2.6 1.2+/-1.4 44.1+/-17.5 57% 19+/-25 未用阿奇霉素的1年 应用阿奇霉素的1年 Pomares X et al. International J COPD.2011:449 23 阿奇霉素对重度COPD的价值 25 AECOPD次数住院次数住院天数 2.6+/-2.0 43.5% 1.8+/-1.7 4.6+/-2.2 47.1% 3.4+/-1.6 50.4+/-23.9 34+/-38.5 未用阿奇霉素的1年 应用阿奇霉素的1年 分离到铜绿假单胞菌 NS NS 32.5% Pomares X et al. International J COPD.2011:449 24 26 铜绿慢性定植 阿奇霉素减少AECOPD频率 PPM Pomares X et al. International J COPD.2011:449 25 27 大环内酯类抗炎与支气管扩张症 症状控制 减少痰量 减少急性加重 延长下次急性加重的天数 改善肺功能 改善QOL 降低细菌负荷 改善活动能力 Babu KS et al. Respir Med.2013:800 26 28 大环内酯类抗炎与支气管扩张症 症状控制 减少痰量 减少急性加重 延长下次AE天数 改善肺功能 改善QOL 降低细菌负荷 改善活动能力 Yalcin34例儿童 3m Davies 39例10m 减少静脉抗菌药物的应用 Babu KS et al. Respir Med.2013:800 27 29 支气管扩张症急性加重定义 出现超过1种以上的肺部症状或原症状加重 （症状：痰量、脓痰或呼吸困难）， 需要抗菌药物治疗 不完整：无持续时间等，对支气管扩张症其他症状未提及 Wong C et al. Lancet.2012:660 28 30 EMBRACE研究 随机、双盲、安慰剂对症多中心研究 入选支气管扩张症患者共141例 阿奇霉素 71例，安慰剂组 70例 治疗：阿奇霉素500mg/d隔日口服，持续6月 观察指标：6个月间急性加重、肺功能、QOL的改善 Wong C et al. Lancet.2012:660 29 31 0.59/人/年 1.57/人/年 62% 阿奇霉素治疗显著减少急性发作 30 阿奇霉素治疗显著减少急性发作 停止治疗后的6个月 1.57 42% 1.58 62% 0.59 6个月的治疗 Wong C et al. Lancet.2012:660 阿奇霉素 平均急性加重次数/人/年 RR 0.38（0.26-0.54） 安慰剂 RR 0.58（0.46-0.74） 2.73 31 阿奇霉素治疗显著减少急性发作 阿奇霉素 至少1次以上的急性加重 RR 0.48（0.32-0.71） 66% 52% 31% 6个月的治疗 Wong C et al. Lancet.2012:660 安慰剂 RR 0.75（0.61-0.93） 83% 25% 62% 停止治疗后的6个月 32 阿奇霉素治疗显著减少急性发作 停止治疗后的6个月 RR 0.34（0.20-0.56）RR 0.44（0.29-0.65） 至第一次急性加重的天数（至少超过25%的患者） 239d 104d 85d 21d 6个月的治疗 Wong C et al. Lancet.2012:660 阿奇霉素安慰剂 33 阿奇霉素减轻症状的影响 阿奇霉素安慰剂差别（95%CI） 总分 症状 活动 影响 -5.17 -10.69 -0.93 -4.60 -1.92 -3.99 0.64 -0.83 -3.25（-7.21-0.72） -6.70（-13.37- -0.04） -1.58（-7.31-4.12） -3.73（-8.23-0.75） 35 Wong C et al. Lancet.2012:660 34 36 BAT临床研究 荷兰14家医院进行随机、双盲、安慰剂对照研究 83例支气管扩张门诊患者，在近1年3次AE 治疗：阿奇霉素 250mg/d连续12个月 观察指标：12月研究期间的AE次数、肺功能、痰细菌 学、炎症标记物、不良反应、症状评分、生活质量。 Altenburg J et al. JAMA .2013:1251 35 支气管扩张症的微生物分布 9 16 4 6 3 1 6 1 1 1 1 2 37 铜绿假单胞菌 流感嗜血杆菌 卡他莫拉菌 金黄色葡萄球菌 烟曲霉 副流感嗜血杆菌 肺炎链球菌 嗜麦芽窄食单胞菌 沙雷菌属 大肠埃希菌 阴沟肠杆菌 木糖氧化无色杆菌 Altenburg J et al. JAMA .2013:1251 36 38 54% 2.05（1.6） 20% 0.84（1.1） * * 1年没有急性加重的% 阿奇霉素可减少支气管扩张的AE 阿奇霉素安慰剂 平均1年急性加重的次数 Altenburg J et al. JAMA .2013:1251 37 阿奇霉素可减少支气管扩张的AE 39 治疗结束后无急性发作% HR 0.56（0.26-1.19） HR 0.29（0.16-0.51） 治疗期间无急性发作% Altenburg J et al. JAMA .2013:1251 38 40 治疗最佳疗程？ 决定因素： 急性加重次数、细菌耐药和药物耐受性 既往研究中：至少3个月 Wong C et al. Lancet.2012:660 39 41 Babu KS et al. Respir Med.2013:800 大环内酯类抗炎与DPB 症状控制 减少痰量 血气改善 影像学改善 改善肺功能 微生物清除 药物安全性 40 42 减少痰量 血气改善 影像学改善 改善肺功能 微生物清除 生存率改善 药物安全性 Akira19例 Kudoh498例N/A Yamamoto 101例 N/A Kobayashi64例 3m Kadota 10例4年 大环内酯类抗炎与DPB 疗效判读结果 症状控制 Babu KS et al. Respir Med.2013:800 41 43 90年代 弥漫性泛细支气管炎 5年的生存率 90% 63% 70年代 Babu KS et al. Respir Med.2013:800 42 44 回顾性研究，共51例DBP中国患者 治疗：阿奇霉素第1-2周500mg/d静脉，500mg/d口服3月， 500mg/d 3次/周连续6-12个月 观察指标：临床及影像学的有效率、血气分析、肺功能、 痰细菌学的变化等 Li HP et al. Internal Medicine.2011:1663 43 45 背景知识 DPB多见亚洲地区，中国报道逐渐增多 红霉素最早用于治疗DPB，疗效确切 目前14、15圆环大环内酯类用于治疗改变 红霉素副作用较多：胃肠道刺激、肝功能异常 给 药 次 数 多，依从性较差，限制临床长 期应用 阿奇霉素：副作用少，半衰期长，给药次数少， 不影响肝药酶的代谢，对其他药物无相互影响 Li HP et al. Internal Medicine.2011:1663 44 DPB误诊率极高 46 支气管扩张症 慢性支气管炎 肺结核 IPF 支气管炎 哮喘 结节病 58.8% 45.1% 25.5% 19.6% 5.9% 3.9% 3.9% 肺癌 2% Li HP et al. Internal Medicine.2011:1663 45 阿奇霉素治疗DPB临床有效率 47 治愈改善无反应进展复发 Li HP et al. Internal Medicine.2011:1663 46 48 FEV1%PaO2（mmHg）SaO2% 68.0613.15 84.7620.88 92.333.98 95.731.85 * 65.7918.74 49.7418.95 * * 阿奇霉素治疗DPB临床有效率 Li HP et al. Internal Medicine.2011:1663 47 49 阿奇霉素治疗DPB临床有效率 治疗前 治疗3个月 治疗14d Li HP et al. Internal Medicine.2011:1663 48 阿奇霉素对DPB细菌定植的影响 监测病例数治疗前阳性数治疗后转阴数 铜绿假单胞菌 肺炎克雷白杆菌 副流感嗜血杆菌 荧光假单胞菌 49 49 49 49 17（34.7%） 3 5 1 3（17.6%） 2 5 1 50 Li HP et al. Internal Medicine.2011:1663 49 51 大环内酯类与移植后闭塞性细支气管炎症 抑制气道炎症 BAL：Neu、IL-8/17mRAN表达 改善肺功能 促进胃肠蠕动，减少反流 增加免疫抑制剂的血清浓度 清除肺炎衣原体的感染 Babu KS et al. Respir Med.2013:800 50 52 大环内酯类与移植后闭塞性细支气管炎 双盲、随机和对照研究，阿奇霉素250mg，每周3次 阿奇霉素组n=40，安慰剂组n=43 观察指标：移植2年后无闭塞性细支气管炎、总的生存率 急性排斥反应、淋巴细胞性细支气管炎、肺炎发生率、 铜绿假单胞菌气道定植率、GERD、肺功能改变、气道及 全身炎症变化 Vos R et al. Eur Respir J 2011:164 51 53 背景知识 肺移植术后5年的实际生存率目前：50%-70%（少数中心） 慢性排斥反应BOS（活检和FEV1改变）5年生存率 45% 约35%BOS可治疗 主要针对BAL中性粒细胞 15-20%以上者 治疗：选择大环内酯类如阿奇霉素 FEV1改善：达15% Vos R et al. Eur Respir J 2011:164 52 2年后慢性排斥反应BOS HR0.27 p=0.02 2年后总的生存率 HR0.15 p=0.17 死亡原因：肺炎、脓毒症 肺部恶性肿瘤、慢性排斥反应 致呼吸衰竭等 54 阿奇霉素减少BOS的发生率 53 阿奇霉素减少BOS的发生率 阿奇霉素改善移植后肺功能 阿奇霉素减轻气道炎症 阿奇霉素 安慰剂 Vos R et al. Eur Respir J 2011:164 54 56 出院后随访血清CRP（mg/L） 阿奇霉素减轻局部和全身炎症 19.4+/-3.7% 14.0+/-3.5 9.4+/-1.9% 6.7+/-1.4 p=0.028p=0.016 出院后随访BAL Neu% Vos R et al. Eur Respir J 2011:164 55 57 Giamarellos-Bourboulis EJ et al.Clin Infec Dis.2008:1157 56 %resolvedcase