细胞信号转导与疾病ppt课件

Chapter 7 细胞信号转导与疾病 (Dysfunction of cellular signal transduction in disease) 1 细胞信号转导系统概述 与信号转导异常有关的疾病 信号转导异常发生的环节和机制 细胞信号转导与疾病 2 细胞信号转导系统概述 受体介导的细胞信号转导通路 细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式 3 细胞信号转导（signal transductionsignal transduction）：）： 指受体或能接受信号的其他成分（离子通道 和细胞粘附分子）与信号作用，影响细胞内信使 的变化，进而引起细胞应答反应的一系列过程。 4 Nobel prizes awarded for research in signal transduction 5 基本概念 细胞膜受体：跨细胞膜的分子 细胞核受体：( Nuclear receptor) 配体: 化学信号分子 细胞因子、粘附分子、激素 致病因子（脂多糖、血凝素）、NO 受体:能接受配体的分子 位于胞浆或核内的受体，激活后作为转录因子，在核内调节靶基 因的转录活性，从而诱发细胞特定的应答反应。 核受体 v类固醇激素受体家族 v甲状腺素受体家族 6 7 细胞信号转导的基本过程 刺 激 细胞信号 放大 细胞效应 配体与受体结合 下游分子被上 游分子磷酸化 分子进细胞核 ，基因转录 8 基本概念 细胞膜受体的分类 1.G蛋白偶联受体 GPCR 配体：激素（GH等）、神经递质、光、气味、药物 特点：7个穿膜区；迄今发现的最大的受体超家族，1000多个 与配体结合后通过激活G蛋白发挥作用 2.酪氨酸蛋白受体 RTK 配体：IGF/IGF-1、表皮生长因子(EGF)、NGF、HGF、 特点：胞内区域具有酪氨酸蛋白激酶区（PTK） : 3.与PTK连接的受体 PTK（蛋白酪氨酸激酶） 配体：细胞因子受体、抗原-抗体等通路 特点：胞内无PTK，但可激活具有PTK活性的下游分子 9 基本概念 细胞膜受体的分类 4.Ser/Thr蛋白激酶型受体 配体：转化生长因子TGFB受体超家族、活化素、BMP家族 受体：胞内区丝氨酸/苏氨酸激酶活性 5.肿瘤坏死因子(TNF)受体 配体：TNF、FasL 特点：胞内死亡结构域（DD）,下游Caspase 6.离子通道型受体（配体门控通道) 配体：神经递质（如乙酰胆碱 Ach、谷氨酸、甘氨酸等） 特点：离子通道 10 蛋白激酶和蛋白质磷酸酶构成的细胞内信号途径： 蛋白质磷酸化与去磷酸化为基本途径 蛋白质激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将 ATP 的 磷酸基转移到它们的底 物上特定氨基酸残基上去 11 第二信使(second messenger) 指受体被激活后在细胞内产生的、能介导信号转导通路的活性物质 。 包括：3, 5-环腺苷酸(cAMP)、3, 5-环鸟苷酸(cGMP) 、钙离子、DAG、IP3及一氧化氮(NO)等 12 发现第二信使而获 得1971诺贝尔奖 cAMP 13 细胞信号通路之间存在 Cross talk 不同的信号通路可作用与一个分子，产 生共同的效应 细胞信号级联放大 14 各种不同的受体及相关的信号通路 15 FLASH见第四军医大网站 Ras/MAPK 信号通路 Ras Raf (MAPKKK) MEK (MAPKK) ERK (MAPK) /cache.aspx?q=www-ermm.cbcu.cam.ac.uk&d=4917128166244412&mkt=zh- CN&setlang=zh-CN&w=dcede93a,d05ffb44 1.G蛋白偶联受 体 GPCR 16 2.酪氨酸蛋白受体 RTK 信号+受体（单体） 受体二聚体化 17 3.与PTK连接的受体 PTK（蛋白酪氨酸激酶） JAK-STAT信号通路 （需要募集JAK，STAT3入核） 18 4.Ser/Thr蛋白激酶型受体 能使正常表型细胞变成转化态 TGFB SMAD入核 促进细胞基质形成 细胞凋亡 纤维化 肿瘤EMT转变 19 5. 肿瘤坏死因子(TNF)受体 细胞凋亡 炎症反应 20 6.离子通道型受体（配体门控通道) 囊泡与前膜融合 递质释放入突触间隙 Ach与通道结合 Na+通道打开，内流 后膜或者运动终板 产生动作电位 神经或肌肉兴奋 21 Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway Gene Cortisol HSP R R HSP RR R HSP HSP R 核受体 22 以G蛋白偶联受体 GPCR及信号通 路为例细胞信号的具体过程 23 GPCR GH Grab2 Ras ERK MEK 24 生长激素受体 Ac类神经递质的受体 25 Alfred G. GilmanMartin Rodbell 1994 年医学和生理学诺贝尔奖获得者 26 27 G蛋白 概念： 细胞信号跨膜转导的“分子开关”，由 三个亚基组成。当G 蛋白偶联受体与配体结合后， G 解离，非活化形式的G- GDP转变成活化的G-GTP，活化之后激活下游的信号转导途径。 Gs： 激活AC Gq: 激活PLC Gi ： 抑制AC G12: 激活小G蛋白 RhoGEF G G GDP 28 G蛋白激活: GTP与G相结合 G蛋白失活: GTP酶水解GTP 29 D 30 GS AC/cAMP/PKA Gq G蛋白的下游信号 IP3 DAG 磷脂酶C PIP2 31 Adenylyl cyclase signal transduction pathway cAMP PKA 靶蛋白 磷酸化 靶基因 转录 腺苷酸环化酶 GsGi Adenylyl cyclase signal transduction pathway 促进心肌钙转运 心肌收缩性增强 增加肝脏 糖原分解 进入核内PKA 激活靶基因转录 肾上腺素能受体 2受体 M受体 激活AC 抑制AC活性 抑制型受体 32 钙通道 靶基因 转录 1受体 AngII受体 PIP2 PKC Gq IP3 DAG PLC 磷脂酶C信号通路 心肌和平滑肌细胞收缩 （内) 肌质网膜IP3受体 Ca2+ Ca2+ 33 第二节 信号转导异常的原因和机制 一、细胞外信号异常 二、受体或受体后信号转导异常 配体 受体 信号的级联放大 效应 X XX 34 细胞外信号分子异常:过多 谷氨酸 门冬氨酸 NMDAR 钙内流 激活钙 依赖的酶 脑兴奋性 神经毒作用 （细胞死亡 ） 癜痫 神经退行性疾病 中枢N-甲基-D-天冬氨酸受体 35 细胞外信号分子异常: 缺乏 胰岛 细 胞受损 胰岛素 高血糖 糖尿病(型) 36 u 通过Toll样受体(TLR)介导 在病原体感染和炎症反应中起重要作用 u 理化因素诱导细胞损伤 紫外线、活性氧、创伤等 JNK、p38MAPK、Fas/FasL、P53 病原体及其产物的刺激 37 TLRTLR ( (Toll-like ReceptorToll-like Receptor) ) 哺乳动物与宿主免疫有关的蛋白，果蝇Toll受体同源物，属固有免 疫中的模式识别受体(PRR)。胞外结构域由多个亮氨酸重复序列组成，识 别病原体相关分子模式 ；胞内段为TIR结构域，参与启动信号转导。 38 39 炎症相关信号通路 P65 P50 IkB NF-kB 40 & 受体病： 因受体的数量、结构或调节功能变化，使受体不能正 常介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病 & 高敏： 受体接触激素/配体一定时间后其功能增强，对特定配 体的反应性增强。 & 脱敏： 受体接触激素/配体一定时间后其功能减退，对特定配 体的反应性减弱。 二、受体或受体后信号转导异常 41 分类累及的受体主要临床特征 遗传性受体病 膜受体异常 家族性高胆固醇血症 LDL受体 血浆LDL升高，动脉粥样硬化 家族性肾性尿崩症ADH V2型受体男性发病，多尿、口渴和多饮 c 视网膜色素变性 视紫质进行性视力减退 cccccccccccccccc遗传性色盲视锥细胞视蛋白色觉异常 11111111 严重联合免疫缺陷症IL-2受体链T细胞减少或缺失，反复感染 ccccccccccccccccII型糖尿病胰岛素受体 高血糖,血浆胰岛素正常或升高 核受体异常 cc 雄激素抵抗综合征雄激素受体不育症，睾丸女性化 Ccccccccc 维生素D抵抗性佝偻病维生素D受体佝偻病性骨损害，秃发，继发性 甲状旁腺素增高 Cccccccc cc甲状腺素抵抗综合征 甲状腺素受体 甲状腺功能减退，生长迟缓 Cccccccc cc雌激素抵抗综合征 雌激素受体 骨质疏松，不孕症 Ccccccc c糖皮质激素抵抗综合征 糖皮质激素受体 多毛症,性早熟,低肾素性高血 压 42 自身免疫性受体病 cccccccccccccccc重症肌无力 Ach受体 活动后肌无力 cccccccccc自身免疫性甲状腺病刺激性TSH受体 抑制性TSH受体 甲亢和甲状腺肿大 甲状腺功能减退 cccccccccccccII型糖尿病胰岛素受体高血糖，血浆胰岛素正常或升 高 cccccccccccccccc艾迪生病ACTH受体 色素沉着，乏力，血压低 继发性受体异常 cccccccccccccc心力衰竭 肾上腺素能受体 心肌收缩力降低 cccccccccccccc帕金森病 多巴胺受体 肌张力增高或强直僵硬 ccccccccccccccc肥胖胰岛素受体血糖升高 ccccccccccccccc肿瘤 生长因子受体细胞过度增殖 43 受体异常疾病 1.(1)受体缺陷疾病 v 受体合成障碍 v 受体向胞膜运输受阻 v 受体与胰岛素亲和力降低 v 受体活性降低 v 受体降低加快 胰岛素受体基因突变 靶细胞对胰岛素反应性降低 (型糖尿病) 遗传性胰岛素抵抗糖尿病 44 受体异常疾病 1.（2）受体缺陷疾病 v 中枢性尿崩症：ADH分泌减少 v 肾性尿崩症：肾小管对ADH反应性降低 因遗传性ADH 受体(V2型)及受体后信号转导异常引起的多尿 。 (V2R减少或功能缺陷） 特点： 性连锁隐性遗传 男性儿童发病 多尿，烦渴，多饮 血浆ADH水平无降低也可增高 家族性肾性尿崩症 45 ADH 的信号转导 (signal transduction of ADH) ADHV2受体激活GsAC活性 cAMP PKA激活 水通道蛋白移向胞膜水重吸收 H2O H2O H2O Gs AC cAMP ATP PKA V2R ADH AQP 2 46 受体异常疾病 1.（2）受体过度激活疾病 组成型激活突变（constitutively activated mutation） 受体基因突变成为不受控制的活性状态或者受体的抑制成分突变（ 缺陷）使细胞内特定信号通路过度激活。 甲状腺机能亢进 促甲状腺激素激素受体组成型突变 多食、消瘦、怕热、多汗、心悸、激动，甲状腺常以肿大为特征 47 受体异常疾病 2. 自身免疫性疾病 刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号 转导通路，使靶细胞功能亢进。 如Graves病。 阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体 的结合，从而阻断受体介导的信号转导通路的效应，导 致靶细胞功能低下。 如桥本病、重症肌无力。 48 自身免疫性甲状腺病 因抗TSH (thyroid-stimulating hormone)受体的 自身抗体引起的甲状腺功能紊乱。 v 刺激性抗体模拟 TSH 的作用 v 促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长 v 女性男性 v 甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼 49 50 刺激性抗体 弥漫性甲状腺肿 (Gravesdisease) 51 Graves 病 70%85% 52 典型的Graves 病人面容 53 桥本病 (Hashimotos thyroditis) v 阻断性抗体与TSH受体结合 v 减弱或消除了TSH的作用 v 抑制甲状腺素分泌 v 甲状腺功能减退、黏液性水肿 54 重症肌无力（Myasthenia Gravis） 因存在抗n-Ach受体的抗体 而引起的自身免疫性疾病 。 受累横纹肌稍行活 动后即疲乏无力， 休息后恢复。 55 机制 (mechanism) Ach 运动神经末梢 Na+内流 肌纤维收缩 Ach受体 抗N型Ach受体的抗体 阻断型抗体与Ach受体结合 阻断Ach与其受体的结合 56 受体异常疾病 3. 受体后的信号通路异常 霍乱 (Cholera ) 烈性肠道传染病 严重：休克 57 霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性的催化Gs亚基上的精氨酸201核糖化 ，使GTP酶活性丧失，不能将GTP水解成GDP，从而使Gs处于不可逆激活状态,不断刺激AC 生成cAMP,胞浆中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改 变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔 ，引起严重腹泻和脱水。 GTP GDP AC cAMPcAMP 外毒素使Gs精aa201 核糖化 ATPATP Cl-、H2O 58 细胞信号转导系统概述 与信号转导异常有关的疾病 信号转导异常发生的环节和机制 细胞信号转导与疾病 59 uI型糖尿病：胰岛素依赖型糖尿病 胰岛B细胞破坏，胰岛素绝对不足 u II型糖尿病 由于胰岛素受体和受体后异常造成靶细胞对胰岛 素反应性降低。 1. 1. 糖尿病糖尿病 非胰岛素依赖型糖尿病 胰岛素抵抗性疾病 60 (1.)遗传性胰岛素抵抗糖尿病 受体基因改变（突变） u 受体数量减少 u 受体与胰岛素的亲和力降 u 受体TPK活性降低 (2 .) 自身免疫性胰岛素抵抗性糖尿病 阻断性抗体 (3 .)继发性胰岛素抵抗 高胰岛素血症(糖耐量异常)（控制饮食） 血糖过高 胰岛素水平增高 受体减少 61 原发性G蛋白异常 2.肢端肥大症(acromegaly)和巨人症(gigantism) 垂体腺瘤 Gs基因突变 GTP酶活性 Gs持续激活 62 v肢端肥大 v身材高大 v面容丑陋 63 1.促细胞增殖的信号转导过强 生长因子产生增多 多种肿瘤组织能分泌生长因子 受体的改变 某些生长因子受体表达异常增多 如多种肿瘤组织中发现有编码EGFR的原癌基因 c-erb-B的扩增及EGFR的过度表达 突变使受体组成型激活 如多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型激活 3. 肿瘤 64 细胞内信号转导蛋白的改变 如小G蛋白Ras的基因突变 使Ras自身 GTP酶活性下降 造成Ras-Raf-MEK-ERK通路 的过度激活 导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生 。 2.抑制细胞增殖的信号转导过弱 生长抑制因子受体减少、丧失 受体后信号转导通路异常 细胞的生长负调控机制减弱或丧失 65 4. 4. 高血压性心肌肥厚高血压性心肌肥厚 促增殖信号增多： 牵张刺激 激素信号：NE、AngII、ET-1 局部体液因子：TGF，FGF 参与的信号途径： 细胞内Na+、Ca2+等阳离子浓度增高 PKC激活 激活MAPK家族的信号通路 激活PI3K通路 66 钙通道 靶基因 转录 1受体 AngII受体 PIP2 PKC Gq IP3 DAG PLC 磷脂酶C信号通路 心肌和平滑肌细胞收缩