高灌注综合征与临床

高灌注综合征与临床 1 提纲 高灌注综合征（Hyperperusion syndrome,HS）的概念 HS的临床意义 HS的发病机制 HS的临床表现 HS的诊断 HS的预防和治疗 2 HS的概念 1981年Sundt首次提出HS的概念，HS 是一少见，且具有潜在危险的综合征， 主要见于ICA内膜切除、血管成型术以 及支架手术后，临床呈不典型偏头痛、 局灶癫痫发作、颅内出血表现。（Sundt TM: Correlation of cerebral blood flow and electroencephalographic changes during endarterectomy: With results of surgery and hemodynamics of cerebral ischemia. Mayo Clin Proc 56: 533543, 1981） 3 HS的概念 Coutts于2003年研究了170多例血管成型术患 者并发HS的表现，将HS重新定义为： - 血管重建术后出现半球神经系统缺血症状或 癫痫，症状限于被治疗血管侧。 - 症状出现与血栓、栓塞无关。 - DWI未发现新的梗死灶。 - CTP/PWI表现为同侧半球存在高灌注表现 上述指标并非同时出现，但对于HS的诊断要 求尽量用CTP/PWI量化。 4 HS意义 随着介入手术的增多，HS报道越来越 多。 HS不仅见于大动脉近端介入术后患者 ，也见于颅内动脉（MCA）远端介入 后患者（Liu AY: Hyperperfusion syndrome with hemorrhage after angioplasty for middle cerebral artery stenosis. AJNR Am J Neuroradiol 22: 15971601, 2001. ）。 伴有HS患者预后不良，死亡率更高。 尤其伴有脑出血患者预后更差。 5 血管重建术后HS的发生率 Coutts 报道3.1%ICA内膜剥脱术者出现 HS（4/129），而6.8%血管成型术或支 架术患者并发HS（3/44）（Coutts等， Neurosurgery, 2003) Meyers报道ICA成型术或支架术患者 HS的发生率为5%（其中包括后循环病 变患者Meyers PM: Cerebral hyperperfusion syndrome after percutaneous transluminal stenting of the craniocervical arteries. Neurosurgery 47: 335345, 2000. ） 6 血管重建术后HS的发生率 CEA患者HS的发生率不详，有报道通 过TCD诊断，9%的CEA患者并发HS（ Dalman JE, Transcranial Doppler monitoring during carotid endarterectomy helps to identify patients at risk of postoperative hyperperfusion. Eur J Endovasc Surg 18: 222227, 1999. . Gossetti B, Transcranial Doppler in 178 patients, before, during, and after carotid endarterectomy. J Neuroimaging 7: 213216, 1997.）而ICA成型术或支架术患者卒中 和死亡的发生率仅为3.6%-7.9%。 7 HS的危险因素 慢性脑缺血导致的血管自动调节能力丧失是 发生HS的关键。 对侧ICA严重狭窄或闭塞：脑储备能力下降 卒中病史 围手术期高血压 侧枝循环不良 （Neurology 59: 664668, 2002. J Neurosurg 95: 964969, 2001. Stroke 30: 24832486, 1999. ） 术中增加脑血流量 ） 8 HS的危险因素 血管重建使ICA血流增加，很快恢复脑 灌注，慢性脑缺血区域血管自动调节能 力处于麻痹状态，所以，产生高灌注。 HS也可见于下述状态： AVF切除术患者 血管自发再通 溶栓后再通患者 9 HS的危险因素 NASCET（North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial ）报道颅内侧枝 循环建立可降低各种类型卒中的危险性 ，且功能上处于“stressed”的微循环是 发生HS的标志（Stroke 31: 128132, 2000. ） Ascher等（J Vasc Surg 2003;37:769-77 ）研究认为HS与上述因素无关，近期 对侧ICA的CEA手术是HS发生的危险 因素。 10 ICAS患者发生CH的危险因素 理论上ICAD可保护同侧脑半球免于收 缩压影响，所以，症状性ICAS极少发 生颅内出血。 有报道ICAD术前及术后颅内出血的发 生率为0.3%-2%。 颅内出血包括：出血性梗死（petechiae within infarction ，PTI）、脑实质出血 （intracerebral hematoma ，ICH）和 SAH，PTI又称出血转化或梗死继发出 血，ICH称原发脑出血。11 ICAS患者发生CH的危险因素 由于病理机制不同，不同类型出血病因不同 。 ICH病因：HT PTI病因：溶栓、全身抗凝、抗血小板、大 面积脑梗死、脑栓塞。 Cheung（ Stroke, 2003;34(8):1847-1851）以North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET) 的资料研究了2885位症状性ICAD患者随访30 天-5年的结果： 12 ICAS患者发生CH的危险因素 749人发生卒中 1039次, 983为非出血性卒中 ，56 (5.4%)为出血性卒中包括: 34 PTIs, 21 ICHs, and 1 SAH。 ICAD患者手术及非手术组患者 5年颅内出血 发生率为 1.7%， 手术治疗组 30-day内颅内 出血危险性 （0.64%）是非手术组患者的10 倍（ 0.07%）。 近50%颅内出血为致死性或致残性。 ICH比PTI致残的可能性大。 13 ICAS患者发生CH的危险因素 手术、非手术组患者颅内出血的危险因素不 同： 非手术组ICAD患者颅内出血的危险因素为： 老龄、HT史、间歇性跛行、吸烟和影像上梗 死灶。 手术组颅内出血的危险因素：糖尿病为其唯 一的危险因素。 颅内出血预后不良，死亡率高达36% to 63% 。 SICAD患者颅内出血并不常见，但预后不良 ，多为致死性。14 HS发生CH的危险因素 HS患者发生CH （1-8d）的危险因素： 抗凝治疗：而血管成型术以及支架手术 患者的抗血小板药物治疗可能与相应的 HS出血患者增多有关，可能高于ECT 患者。 术前脑梗死病史 HT微血管病变 （J Neurosurg 95: 964969, 2001。Neurol Res 23: 593598, 2001. ） 15 CH发生机制 慢性脑灌注不良 血管自动调节能力 下降 血管重建 同侧CBF显著增 加 脑灌注压增加 小动脉收缩 远端 微血管破裂 ICH 。 16 HS的发病机制 脑血管自动调节能力衰竭。 长期HT导致脑灌注压发生改变。 慢性低灌注状态区域内脑组织，长时间 脑动脉极度扩张可导致血流自动调节能 力丧失，引起出血或水肿。 CH的原因考虑与脑血流量突然升高有 关，但尚缺少实验依据。 17 缺血后再灌注损伤的机制 MCAO后缺血损伤的程度和病程主要取决于 残余 CBF rate，如果缺血区脑组织内CBF rate 超过above 12 mL 100 g- 1 min- 1时即完 成再灌注, 细胞形态学完整、继发缺血性损伤 轻微。如果在梗死核心周边不可逆损伤区再 灌注, the increased vascular permeability during reperfusion leads to brain edema formation and parenchymal hemorrhage.并 通过兴奋性aa释放增加、ROS （reactive oxygen species ）产物以及钙内流增多引起缺 血性损伤加重。 18 CEA患者脑血管反应性的检测 利用diamonx实验检测CEA患者手术前后的 CVR 将CVR分为正常以及异常两组 上述两组患者分别于CEA手术前后行SPECT 以及脑磁流量计（electromagnetic flowmeter ）测量CBF。 结果：CVR下降（CVR=100%）。 CVR下降组ICA血流增加与CBF增加相关。 CVR正常组不存在上述相关性。 CVR下降组ICA血流增加致HS的阈值估计为 330 mL/min 。 结论：SPECT+Diamonx实验+ICA血流测定 可筛查CEA患者发生HS的高危患者，以便围 手术期积极降压，避免HS发生。 （2001年日本） 20 21 脑血管的自动调节能力 当灌注压下降时脑动脉扩张保证脑血流 量，而收缩压升高时脑动脉收缩以限制 脑灌注压增加，脑血管的这种调节能力 称为脑血管的自动调节能力。这种调节 能力在 ICA正常者，高碳酸血症可引起 MCA流速增高，低碳酸血症可引起患 者MCA流速下降。 22 脑血管反应性的检测 MCA ABP正常 ABP下降 ABP升高 23 血管反应性的检测方法 w检测方法：CO2反应性、醋氮酰氨实验： diamonx 抑制碳脱水，导致Co2缓冲系统的 不平衡，引起血管扩张，效果至少等同于吸 入5%Co2。 w意义： 1.了解血管的自身调节能力，有助于CVD急 性期降压药的选择以及掌握降压幅度 血管再通后高灌注的产生。 外周血管痉挛-血容量下降-脑梗死。 SAH后血管痉挛-对高碳酸血症的反应性 下降-外周血管扩张-血容量降低-脑梗死 。 24 Vasomotor Reactivity Normal Vasodilated Vasoconstricted CO2 CO2 CO2 MCA 25 Co2-Test Co2反应性通过改变血管阻力调节脑血 流。 方法：Changes are caused by increasing or decreasing the CO2 concentration. Measuring and evaluating the reserve capacity of the brain. 适应症： Asymptomatic extracranial stenosis Pre-operative carotid endarterectomy Symptomatic regulation problems 26 Co2反应性试验 呼吸法/动力学分析（ Dynamic analysis /Respiration method / The golden standard ） 血管运动试验（ Asymtote range / Vasomotor range ） 变化率(Rate of change ( “easy way“ ) 屏气法(Apnea method ( “the too easy way“ ) Diamox试验（ Azetazolamide ） 27 1.Dynamic analysis/ Respiration method Examination: 1. Normal breathing normocapnia 2. Hypercapnia - Increase of CO concentration with a respiration System ( ca 60 sec.) 3. Normal breathing Evaluation: 2 cycles of normo- and 2 cycles of hypercapnia CO and EtCO monitor must be connectedCO and EtCO monitor must be connected 28 29 Respiration Set for dynamic analysis 30 CO Dynamic Analysis 31 Normal mean values 5.26 +/- 1.61 % mmHg Absolute low limit 2.15 % mmHg Absolute Side difference 2.90 % mmHg Relative VMR reduction 2.15 %mmHg + SD 2.90 %mmHg Restrictive VMR 60% ( can be more than 100%) 33 CO - Vasomotor range 34 3.Rate of change ( easy way“) VMR as increase of the CBF- inspiration of CO/O gas Examination: 1. Normocapnia 2. Hypercapnia inspiration of CO/O gas Evaluation: 1. Calculation of the difference between normo- and hypercapnia ( measured with a slope) Normal values: 15 25 % increase 35 CO Rate of Change“ 36 4.Apnea method ( the too easy way“) VMR reactivity as the increase of the CBF per time period (quantitative examination“) Examination: 1. Normocapnia 2. Hypercapnia holding the breath for about 30 sec. Evaluation: Calculation of the CBF slope per time (%/min.) Normal values: ? 72 +/- 36 %/min. ( 1.2+/- 0.6 %/sec.) 37 CO the too easy way“ 38 39 40 41 5.Diamox test ( Azetazolamide) Increasing the CO concentration with an injection of a chemical stimulation ( ideal for non cooperative patients) Examination: 1. Normocapnia 2. Hypercapnia injection of 1 gr. Diamox during 5 min. Evaluation: After 10 min. comparing normo-and hypercapnia by slope Normal values: 40% increasing - Path. low limit 10 % 42 CO Diamox test“ 43 Diamox test 正常值 Administration of acetazolamide induces a rapid and marked increase in CBF, ranging from 20% to 80% TCD with acetazolamide challenge is also able to assess cerebral vasoreactivity TCD cannot measure CBF itself, in contrast to SPECT. 44 45 HS的临床表现 依临床表现不同分为三种类型： 头痛、眼睛、面部疼痛 癫痫 脑出血 多数HS患者并发顽固性高血压 46 1严重ICAS患者 支架手术后并发 CH A术后即刻 CT示左半球沟回 变淡 B4天后 CTP示左半球高 灌注状态（ Region 1, 25 ml/100 g/min; Region 2, 77 ml/100 g/min; Region 3, 14 ml/100 g/min; Region 4, 63 ml/100 g/min） C4天后CT显示 左半球水肿改变 47 ACT显示症状出现后数小时左侧额、顶、枕叶低密度改变 BMRI-T2像显示左侧半球弥散性水肿 CDWI显示左侧略高信号，无急性缺血改变。DWI上轻度弥 散性高信号可能由DWI的T2成分引起，即所谓的T2的 shine-through效应。 48 A术前MRI T2影像显示左顶叶梗死灶。 B术后癫痫发作后18hMRI T2表现未发现新病灶 CDWI显示等信号，与陈旧梗死灶一致 DPWI显示左半球CBF相对增加（RID23%）。 E2天后患者症状恶化，CT显示左侧顶叶出血。 49 A癫痫发作后2hCT示右额、顶叶沟回变淡，伴皮层内高信号 （出血）。 B强化CT示回型（gyriform）强化。 C术后15天，MRI T2显像水肿信号几乎消失。 DDWI 未发现高信号。 EPWI显示右顶叶CBF增高（RID16%）。 F1个月后PWI显示右侧RID改变完全消失。50 A术前CT示右顶叶脑梗死 B术后8天症状加重后CT示右额、顶弥散性低密度，主要累及 白质并压迫侧脑室。伴左后侧脑室旁低密度及左顶皮层下高信号。 C12h后的MRI显示高信号改变。 DDWI示等密度，无细胞水肿现象 EPWI示右额顶叶及左顶叶下部CBF增高。 F4个月后的MRI示：右顶叶水肿消失，白质脑病及顶叶下部 胶质增生现象。右额叶原血肿灶呈低密度（hemosiderin沉积） G4个月后PWI示等灌注。 51 HS患者脑水肿的特点 1996年Breen首次报道5例HS患者，均于术后 8天和出院后出现hypertension, headache, seizures,以及病变侧hemiparesis, and aphasia or neglect，影像学检查发现 severe white matter edema 。 1例水肿区内伴灶性出血，5 例均有严重HT，TCD显示流速快， TCD/DSA血管通畅。 4例患者经降压、止惊治疗，症状及影像改变 于3周消失。1例死于脑疝。 52 HS患者脑水肿的特点 脑水肿局限于手术同侧白质内，主要影响半 卵园，呈指爪样放射入皮层下，水肿严重者 累及深部白质产生占位效应，而脑灰质均未 受累。 高血压脑病是急性血压增高引起headache, focal neurologic signs, seizures, and depressed mental state and coma。而HS是伴有CH, seizures, and migraine variants的“单侧高血 压脑病”的特殊类型。 控制血压后CT所示脑水肿消失,但也有持续 性损害的报道 44。实验资料表明chronic white matter edema 可引起胶质过多症 45,46，可能与此有关。 53 CET术后5天CT改变 术后6天： CT、FLAIR水肿表现 54 HS患者脑水肿发生机制 机制：过高灌注压超过了脑血管的收缩能力 ，引起血管调节衰竭。 当超过自动调节上限时，继发脑组织高灌注 ， capillaries leak; and cerebral edema, hemorrhage, and infarction occur. 动物实验证实当灌注压超过其上限时， intracapillary pressure增加，其内皮间紧密 连接中断，CSF和蛋白溢出，引起脑水肿。 55 HS患者脑水肿的病理改变 病理改变相似于高血压脑病 35-38及 reperfusion syndrome after resection of brain arteriovenous malformations. 47 。 特征性变化为：脑动脉的 fibrinoid necrosis and thrombosis , microinfarctions, and petechial hemorrhages. 15,23,29,35-38,47 HT程度和时程与the severity of edema on CT. 44 。 早期CT常漏诊水肿的诊断，或误诊为CI。实 际HS发病率高于报道。 56 HS的诊断 由于神经影像技术的发展，HS可以通 过PWI/CTP而得到快速诊断。 HS高危患者可于术前通过人为增加脑 血流量得以明确（Hosoda K: Cerebral vasoreactivity and internal carotid artery flow help to identify patients at risk of hyperperfusion after carotid endarterectomy. Stroke 32: 15671573, 2001. ） 57 TCD与HS的诊断 TCD：有报道TCD可用于早期明确HS的诊断 （Benichou H: Carotid angioplasty and stenting: Will periprocedural transcranial Doppler monitoring be important? J Endovasc Surg 3: 217223, 1996. Pfefferkorn T, : Hyperperfusion-induced intracerebral hemorrhage after carotid stenting documented by TCD. Neurology 57: 19331935, 2001. ） 且TCD术中监测可评估术后HS的高危险患者 （ Jansen C. Prediction of intracerebral haemorrhage after carotid endarterectomy by clinical criteria and intraoperative transcranial Doppler monitoring: results of 233 operations. Eur J Vasc Surg. 1994; 8: 220225 Dalman JE. Transcranial Doppler monitoring during carotid endarterectomy helps to identify patients at risk of postoperative hyperperfusion. Eur J Vasc Endovasc Surg. 1999; 18: 222227） 58 TCD与HS的诊断 TCD诊断HS 的标准：同侧MCA的Vs和PI增 加100%，与CBF标准近似。 由于TCD可重复、持续监测，比较SPECT更 实用。但TCD测定的是血流速度不是血流量 ，仅当A直径恒定时，Vs和rCBF之间有极好 的相关性。 2005年Karapanayiotides研究报道TCD不能 准确评估两侧大脑半球间凸面CBF的差别。 且所有伴有HS症状的患者Vm均无明显增高 ，由此提出是否HS可见于CBF并非显著增高 的患者。 59 TCD与HS的诊断 所以，认为TCD仅通过Vm的变化确定早期 血液动力学异常患者（Keunen R : An observational study of pre-operative transcranial Doppler examinations to predict cerebral hyperperfusion following carotid endarterectomies. Neurol Res 23: 593598, 2001. ），但并非敏感指标用于术前 HS高危者的筛查。 Hosoda研究认为：CVR降低侧ICA血流量与 CBF显著相关，所以，当CVR严重下降（出 现颅内盗血），ICA flow=330 mL/min 时预 示发生HS的危险。 60 SPECT和HS的诊断 当CBF达到术前的100%时，诊断HS。 SPECT反映的是局部CBF改变，因显影剂能 穿透BBB进入脑组织，其进入脑组织的量与 CBF成正比，所以，其分布反映了rCBF。 正常脑组织CBF：40-50ml/min/100g 神经功能障碍时皮质CBF：36ml/min/100g， L/N比值72%。 梗死区与存活区的区别以rCBF降低40%为界 。 病变处rCBF与小脑rCBF(L/C)比值做参考判 断溶栓效果： L/C比值55%患者：6h内治疗即可挽救半暗