药物对血液系统的毒性作用ppt课件

药物毒理学 第三章 药物对血液系 统的毒性作用 第一节 血液和造血组织的 组成 一、红细胞 红细胞的功能 运输O2和CO2 血红蛋白占红细胞湿重的30。 二、粒细胞和单核细胞 单核 细胞 嗜酸性 粒细胞 嗜碱性 粒细胞 中性粒 细胞 三、淋巴细胞 T细胞-细胞免疫 B细胞 体液免疫 四、血小板和凝血因子 血小板 由骨髓造血组织中的巨核细胞产生 血小板的功能主要是促进止血和加速凝血 ，同时血小板还有维护毛细血管壁完整性 的功能。 当血小板计数20*109L时，称为血小板 减少 凝血因子 v凝血因子是参与血液 凝固过程的各种蛋白 质组分。它的生理作 用是，在血管出血时 被激活，和血小板粘 连在一起并且补塞血 管上的漏口。这个过 程被称为凝血。 五、造血组织 第二节 药物对血液系统毒 性作用及其机理 各种原因的血液毒性造成的结局 大致可分为三类： 血细胞生成异常，表现为外周血中各 种细胞的减少或增多 血红蛋白异常和溶血 出血性疾病 一、造血功能障碍 1骨髓抑制 药物对骨髓造血机能损伤最严重的是再生障碍性 贫血 如苯、三硝基甲苯、有机砷、金制剂、抗肿瘤药( 氮芥等烷化剂、抗代谢药)、抗生素(氯霉素等)、 抗甲状腺药(他巴唑)、抗风湿药(保泰松)以及肼苯 哒嗪、氯磺丙脲等。另外，电离辐射如X线、放 射性同位素等，在达到一定剂量时，也能抑制骨 髓的造血功能，导致血细胞减少。 骨髓抑制 v最先症状血小板减少性出血，需检测患者的血小 板和白细胞计数 v最常见的骨髓抑制是肿瘤化疗药，其中烷化剂引 起骨髓损害的情况极为普遍，通常在骨髓抑制出 现前一直在用药化疗。 v一些抗惊厥药如乙内酰胺，内戊酸，卡马西平在 治疗过程中可引起再障； v抗焦虑药如甲苯氨酯，氢氧化物可引起再生障碍 性贫血；吩噻嗪引起粒细胞缺乏症，但也与骨髓 再生障碍所致的贫血有关； v麻醉性镇痛药对红细胞生成作用很小，但非麻醉 性镇痛药与再障有关，包括吲哚美辛、保泰松、 舒林酸和双氯芬酸钠； v氟烷与纯红细胞再生障碍性贫血有关。 引起再生障碍性贫血的药物与作用机制 抗癌药物： 烷基化合物 烷化剂形成活性中间体干扰DNA交联引起螺旋式 断裂，细胞周期的所有阶段均可累及，所有骨髓 细胞均可受损 药物：氮芥、硫酸化烷基化合物、氮丙啶、亚硝 基脲 抗代谢药： 抑制DNA和RNA合成所必需的核酸形成， 药物：嘧啶、嘌呤、叶酸对抗剂 氯霉素： 对mRNA形成竞争性抑制，可是线粒体内蛋白 质合成受损，特别是铁络合酶受损，并可 抑制粒细胞-巨噬细胞集落生长，因而染色 体空泡 苯妥英钠和卡马西平 导致氧苯胂氧化中间代谢物与骨髓干细胞及 淋巴细胞的巨分子共价结合而产生毒性 2白血病 造血干细胞的恶性克隆性疾病 主要病理变化为白血病细胞增殖失控、分 化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的 不同阶段， 浸润并破坏其它组织器官，正 常造血受抑制 主要临床表现为贫血、出血、感染及器官 浸润 淋巴细胞性白血病慢性粒细胞性白血病 白血病发病因素 已知白血病的诱发因素有电离辐射、某些 化学物质和雌激素等，接触苯或使用抗有 丝分裂药物的病人以及骨髓再生障碍性贫 血的病人，其白血病的发病率显然比普通 人高。 3巨幼红细胞性贫血 巨幼红细胞性贫血是由于维生素B12或叶酸 缺乏所引起的贫血。 叶酸或为维生素B12缺乏 DNA合成减少幼 红细胞分裂减慢，但胞浆RNA生长不受影响 红细胞核幼稚，体积大巨幼细胞性贫血 q抗癫痫药苯妥英钠或去氧苯巴比妥，可增加叶酸的 破坏以及抑制肠道对叶酸的吸收，长期服用可引起 叶酸缺乏症。 q叶酸类似物(如抗代谢药甲氨蝶呤、利尿药氨苯蝶 啶、抗疟药乙胺嘧啶)能与二氢叶酸还原酶结合，使 之失去活性，从而二氢叶酸不能还原成四氢叶酸。 q口服避孕药也往往是叶酸缺乏的一个诱因，其作用 可能是抑制叶酸聚谷氨酸酯的结合作用，导致肠道 对叶酸吸收不良。 q接触NO可通过抑制蛋氨酸合成引起巨幼红细胞性贫 血 4粒细胞减少症 骨髓期周围血液期组织期 增殖池（干细 胞-分裂池） 储存池（分裂后 池） 成熟池贮存池 总血细胞池 循环池边缘 池 干细胞原粒 早幼粒中 幼粒 4-6天 晚幼粒杆状 核、分叶核 5-7天 杆状核及分叶 核 6-12小时 组织、体 腔、炎 症、渗出 物 2-3天 粒细胞细胞动力学图解粒细胞细胞动力学图解 v白细胞减少症的发病机理大多尚未阐明，根据细 胞动力学的研究，认为血中白细胞数取决于下列 各种因素的相互综合作用：骨髓内粒细胞的生成 能力、有效储备量、释放至血液的速度、血中破 坏程度、流动细胞与血管壁聚集细胞之间的比例 ，以及组织中所需白细胞的数量。 中性粒细胞减少症 最常见 氯霉素，酚噻嗪，抗甲状腺药 免疫介导的中性粒细胞减少症 ：氨 基比林、青霉素、苯妥英钠、奎尼 丁、苯基硫氧嘧啶。 其他：秋水仙碱、砷剂、非甾体类抗 炎药、抗癫痫药、抗肿瘤药 二、细胞破坏增加 (一)红细胞的破坏增加 1对红细胞的直接作用 苯的氨基或硝基衍生物主要引起高铁血红 蛋白血症， 某些溶血性蛇毒，因含有卵磷脂酶，可使 血浆或红细胞卵磷脂转变为溶血卵磷脂， 后者作用于红细胞外膜，使红细胞对机械 性损伤和渗透性脆性增加，因而引起红细 胞的破坏。 2作用于遗传缺陷的红细胞 q葡萄糖6磷酸脱氢酶(G6PD) 缺乏 NADPH缺乏谷胱甘肽还原酶无作用 GSSG增多，GSH减少 q氧化损伤破坏血红蛋白的巯基 ，释放血红蛋 白，然后蛋白链打开，产生不溶性聚集沉淀 物。 q磺胺甲基异恶唑、伯氨喹啉、磺胺类、砜 类、硝基呋喃类、乙酰水杨酸、非那西丁、 苯胺及醌类衍生物等 3作用于免疫机制而致溶血性贫血 q青霉素、奎尼丁、奎宁、磺胺类等， q这些药物作为半抗原，可在血浆内与蛋白质 或多肽结合成具有全抗原性质的药物蛋白 质复合体，当相应的抗体作用于吸附有药物 蛋白质复合体的红细胞膜时，引起红细胞 溶解或被网状内皮系统所吞噬。甲基多巴型 药物本身即能引起抗体的产生，抗体直接作 用于红细胞的Rh系统抗原，引起溶血性贫 血。 (二)粒细胞的破坏增加 解热镇痛药(氨基比林、保泰松等)、安定药(眠尔 通等)、抗精神病药(氯丙嗪)、抗癫痫药(苯妥英钠 等)、抗高血压药(甲基多巴)、降血糖药(甲苯磺丁 脲、氯磺丙脲)、抗甲状腺药(硫氧嘧啶、他巴唑) 、抗结核药(异烟肼、对氨基水杨酸等)、磺胺药( 磺胺异嗯唑等)以及砷、金、锑、铋制剂等均可引 起粒细胞缺乏症， 这些药物的毒作用机理是由于人体的变态反应(如 氨基比林)和对骨髓的毒性作用(如氯丙嗪)，或两 者兼有(如氯霉素等)。 q氨基比林为一种不全抗原，与白细胞中某种蛋白质 结合成全抗原，产生抗体吸附于白细胞上，在氨基 比林存在的情况下，白细胞大量凝集，并在肺毛细 血管内破坏。 q氯丙嗪能抑制粒细胞内脱氧核糖核酸合成，导致骨 髓内粒细胞丝状核分裂减少，因此，氯丙嗪对个别 较为敏感患者或骨髓增殖功能原已损害者可引起粒 细胞缺乏症。 (三)血小板的破坏增加 通过免疫机制导致血小板减少的药物有： 奎尼丁、奎宁、磺胺类、水杨酸钠、异烟 肼、对氨基水杨酸、氯霉素、秋水仙碱、 环磷酰胺、青霉素、甲基汞、有机砷制剂 等。 奎尼丁、奎宁等药物可与血小板结合形成 抗原复合物，当药物、血小板及相应抗体 同时存在时，导致大量的血小板破坏； 氯霉素、秋水仙碱、环磷酰胺等可使血小 板的结构发生变化，如血小板内颗粒减少 和线粒体受损； 甲基汞能使血小板的外形改变、诱发血小 板凝集，并由于脂质过氧化作用而使血小 板膜的卵磷脂水解。 阿糖胞苷、6巯基嘌呤、甲氨蝶呤、白消 安、环磷酰胺及顺铂等化疗药物都可抑制 巨核细胞； 长春新碱却有保护血小板生成的倾向。 q间接证据表明，一些用于治疗癌症的药物如 放线菌素D、苯乙哌啶酮、顺铂、苏拉明、 硫脲嘌呤及环孢菌素A偶尔也有抗体介导的破 坏血小板作用。 q阿纳格雷是一种口服有效的喹唑啉类化合物 ，可选择性地引起血小板减少症，而对粒细 胞和红细胞作用相对甚微。阿纳格雷作用的 机制尚不明确。阿纳格雷这种选择性抑制血 小板生成的特性使其成为一种治疗初发和复 发性血小板增多症的理想药物。 三、对血红蛋白的影响 血红蛋白结 构 q1碳氧血红蛋白的形成 qCO与Hb结合成碳氧血红蛋白 qCO还可与还原型细胞色素氧化酶的二价铁结 合，使细胞呼吸受到抑制 2高铁血红蛋白血症 q血红蛋白分子的辅基血红素中的亚铁被氧化 成三价铁，即成为高铁血红蛋白（） 非那西汀和伯氨喹。 q服用“氧化性”药物如非那西汀，其代谢产物对 氨苯乙醚通过羟化，产生某种可使血红蛋白 氧化为高铁血红蛋白并引起溶血的毒性代谢 物，导致高铁血红蛋白血症，出现发绀和其 他缺氧症状。 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD) 缺乏 NADPH不能补充GSSG不能转变为GSH 引起高铁血红蛋白血症的亚硝酸或硝酸类 尚可产生一些毒性综合征。 硝普盐如硝普钠，则可在体内转化释放NO 而起到扩血管作用。这些化合物过量时可 产生直立性低血压、反射性心率加快、供 血不足等，因此该类贫血性低氧症属于低 动力学低氧症，具有毒理学意义。 3海因茨体溶血性贫血 海因茨体是红细胞中一种含有变性Hb(可能 是硫血红蛋白)的黑色、高折光性的颗粒， 位于细胞膜上或膜内附近，通过共价键(可 能是二硫化物共价键)与红细胞膜的内表面 相连接。结果使细胞形状和渗透压发生改 变，导致提前被脾脏的吞噬细胞破坏或出 现渗透性过高以及血管内溶血现象。 v 除了苯胺、硝基苯以及它们的同系物能在 许多生物体内产生海因茨体外，苯酚、1 ，2丙二醇、维生素C、亚硫酸盐、重铬 酸盐、砷化三氢、锑化三氢、羟胺、萘、 苯肼、氯酸盐、甲基蓝等非含氮化合物也 能产生海因茨体。 第三节 血液毒理学研究方 法 外周血液学分析包括的内容很多，如血细 胞计数、分类和血红蛋白含量测定；血细 胞功能测定；血细胞膜脆性、膜抗原、膜 结构、酶活性以及基因表达水平；外周血 细胞形态学、基因结构和染色体分析等。 骨髓组织学分析包括骨髓细胞形态学、分 类、细胞分化程度、基因结构和表达水平 等。涉