药物反应的遗传基础ppt课件

第十章 药物反应的遗传基础 1 药物遗传学（pharmacogenetics ） 研究药物代谢及其反应过程中遗 传变异与遗传因素的影响，尤其是遗 传因素引起的异常药物反应。 2 Pharmacogenetics and Pharmacogenomics P h a r m a c o g e n e t i c s P h a r m a c o g e n o m i c s Pharmacogenetics: the study of the genetic basis for variation in drug response Pharmacogenomics: the use of genomic information and technology in drug discovery and development 3 药物代谢与遗传相关的证据 1.1913年Hanzlik报道对水杨酸的不良反应的个体差异： 300例中，2/3在总量达65130克时发生不良反应；少数敏感 者在3.25克时出现不良反应；个别耐受者则要在130克时才出 现不良反应。个体间剂量相差几乎达到几十倍。 2.异烟肼的代谢失活：欧美人群中约50为慢失活，而东 方人群则低于20。 3.1959年，德国遗传学家Vogel提出“药物遗传学”一词。 4 药 物 代 谢 o 机体摄入药物后，经过吸收、分布、药物与 靶细胞作用、生物转化或分解及排出等一系 列过程。每一步都受到特定的酶、受体或蛋 白质的作用和影响。 o 现在认为，对一个药物的总的药理作用来说 都是由多基因控制的。在药物代谢过程中一 系列蛋白和酶的基因都会对药物作用产生影 响。 5 遗传因素影响药物代谢过程的几个途径： 1.药物的摄入与吸收 药物摄入主要有口服和注 射两种形式，一些药物的吸收需借助膜蛋白的转 运。若膜蛋白异常就会影响药物吸收。 例：恶性贫血患者与Vit B12的吸收 2.药物的分布 许多药物在血液中与特殊的血浆 蛋白结合，输送至身体各处。血浆蛋白的异常会 影响药物在体内的分布。 例：遗传性甲状腺球蛋白缺乏症 6 3.药物与靶细胞相互作用：药物主要通过与靶 细胞上受体结合而相互作用，从而使药物产生 某种效应。受体异常就会使药物不能产生正常 的反应。 例：睾丸女性化综合症、高胰岛素拮抗性糖尿病 4.药物的转化和分解：大部分药物在肝脏经生 物转化和分解而失去活性。这些过程一般都是 酶促反应，因此酶活性对药物作用至关重要。 酶活性降低，药物或中间代谢产物贮积，损害 正常生物功能；酶活性异常升高，降解速度过 快，也可造成毒性物质的堆积。 例：异烟肼的乙酰化作用 7 药物代谢的遗传变异 1.无过氧化氢酶血症（AR） 临床表现：使用H2O2后创面呈棕黑色 半数患者患齿槽溃疡、 齿龈萎缩和牙齿脱落 基因定位：11p13 8 2.琥珀酰胆碱敏感（常隐） 常用肌松药（scoline）一般使呼吸停止13分钟 灭活靠假胆碱酯酶，可卡因也是它的底物 临床表现：使用正常剂量琥珀酶胆碱后导致 呼吸暂停达1h以上 基因定位：3q26 9 3.恶性高热（AD不完全显性） 麻醉并发症，吸入全麻药或使用肌松药 后出现体温明显升高、肌强直、心动过 速、呼吸困难、代谢性酸中毒、高钾血症 等症状。 一些患者CPK活性增高，具有遗传异质性 10 4.异烟肼慢灭活（常隐） 临床表现： 快灭活者（RR）：半衰期45110分钟，乙酰化异烟肼 在肝脏中可分解为异烟酸和乙酰肼，后者可造成肝损害 药物性肝炎86%由此型引起。 慢灭活者（rr）：半衰期24.5小时 1）异烟肼可与VitB6发生化学反应生成异烟腙， 导致VitB6缺乏（80%），继而引起神经损害，服用时 合用VitB6消除 ； 2）异烟肼能抑制苯妥英钠羟化酶活性。 11 5.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症 G6PD基因定位于Xq28，G6PD缺乏症呈 X连锁不完全显性遗传，男性半合子呈显 著缺乏，女性杂合子酶活性变异范围大。 其基因的主要突变形式是点突变，由此而 产生的生化变异型已报告400种以上，中 国人中有30多种。 12 13 临床表现： 1）酶活性严重缺乏伴有非代偿性慢性溶血。特 点为无诱因作用下可呈反复发作的慢性溶血。 2）酶活性严重或中度缺乏。仅服用伯氨喹啉（ 抗疟药）等药物或食用蚕豆后发生溶血，蚕豆病 （favism）。 3）酶活性轻度异常。一般不溶血。 14 15 化学物质的体内代谢也可能受到特定基因型的 制约，例如： “不耐受乳糖”：成年型乳糖酶缺乏活性 “中国餐馆综合征”：谷氨酸钠过敏 “酒精中毒”：乙醇脱氢酶活性及同工酶组成 16 几点启示： .药物遗传学研究可以使我们更加准确地选 择药物、决定剂量、并避免严重副反应。 .应该把药物治疗看作是对独特个体，而不 仅仅根据多少公斤体重。 .药物遗传学的差异也可能成为一种理想的 筛选高风险家族和在受某些化学物质影响 之前对高风险的人群进行筛选的方法。 17 药物代谢 o 机体摄入药物后，经过吸收、分布、药物与靶 细胞作用、生物转化或分解及排出等一系列过 程。每一步都受到特定的酶、受体或蛋白质的 作用和影响。 o 现在认为，对一个药物的总的药理作用来说都 是由多基因控制的。在药物代谢过程中一系列 蛋白和酶的基因都会对药物作用产生影响。 18 19 细胞色素氧化酶p450(CYP) o 是存在于肝细胞内质网和线粒体内的氧化酶 。主要对药物及其他代谢物进行氧化修饰。 细胞色素氧化酶 p450 种类很多，有的底物 可被几种细胞色素氧化酶 p450 催化，而有 的细胞色素氧化酶 p450 可催化几种不同的 底物。细胞色素氧化酶 p450 的基因命名为 CYP。 20 CYP2D6 基因 o人类 CYP2D 基因位点定位于 22q13.1,由 CYP2D8P,CYP2D7P 和 CYP2D6 三个基因组成，尽管它 们之间同源性很高，但CYP2D8P 和 CYP2D7P 都是假基因。仅 CYP2D6 可产生蛋白质产物。 21 强代谢者(extensive metabolizer,EM)和弱代谢者(poor metabolizer,PM) o 降压药异喹胍(debrisoquine)。 o 催产药司巴丁(sparteine)。 o 由细胞色素氧化酶2D6氧化代谢而失活。 o 鉴定CYP2D6表型常用异喹胍代谢率(MR)法 ，即晚上口服异喹胍后收集8小时尿样： MR=尿中异喹胍量/尿中4-羟基异喹胍量 MR12.6者为PM，12.6者为EM。 22 23 强代谢者(EM)和弱代谢者(PM) o 大部分个体对以上两个药代谢正常强代 谢者(extensive metabolizer，EM) EM为 显性遗传药物代谢正常。 o 有些个体代谢较弱弱代谢者(poor metabolizer,PM) PM为隐性遗传。对30 余种重要药物有代谢障碍药物不良反应 增加。 24 不同种族的人 PM 频率 种族 PM频率(%) o 白种人 310 o 中国人 0.71.1 o 日本人 02.3 o 西非人 08 o 非裔美国人 1.9 25 26 药物相关的蛋白质分析 技术：二维电泳结合质谱分析：将细胞所有蛋白 质抽提出来，在聚丙烯酰胺凝胶上进行PAGE和等 电聚焦双向电泳，然后应用高灵敏度的质谱仪分 析蛋白质斑点。 目标：比较用药前后细胞表达蛋白质的差异，也 可了解药物作用效果等情况，而不同个体中表达 图谱的差异也可作为用药的依据。 27 Towards personalized medicine 20022002 A A B BC C Empirical prescribing= time + money FutureFuture C C PGx prescribing=increased certaintycertainty & efficiency 28 通过药物基因组研究，我们的收益： 可通过基因分型来避免极少数病人因个体差 异而受到严重的药物不良反应，甚至丧失生命。 个性化用药。在治疗前用基因芯片技术分析 患者的基因型，为其选择最合适的药物。 减少药物研发费用。区分药物作用有效个体 和有不良反应基因型的个体，增加研究药物的可 用性。 29 Pharmacogenetics:changing prescribing practice? oNOW - Empirical prescribing: drug prescribed to all patients exhibiting the same set of symptoms oFUTURE - Personalised prescribing: (some) drugs prescribed to patients exhibiti