药物不良反应与药源性疾病ppt课件

第四章 药物不良反应与 药源性疾病 药物不良反应及其监测 药源性疾病 1 1 药物具有两重性 药物不良反应是指在预防、诊断、治疗 疾病或调节生理机能的过程中，给予正 常剂量药物时出现的 任何有害的与用药 目的无关的反应 药源性疾病(drug-induced disease)是 一类药物作为致病因子引起人体功能异 常或组织结构的损害并且具有相应临床 过程的症候群。 严重的不良反应可以引起疾病-药源性 疾病 2 2 第一节 药物不良反应及其监测 一、药物不良反应分类 （一）Davis分类法 (1)甲型（A型）药源性疾病 ： 是原有药理作用，副作用和不良反应 的进一步增强和发展，如胰岛素所致低 血糖，苯妥英钠引起神经系统毒性等。 特点：严重程度与用药剂量有关。一般 能预测。发生率高，死亡率较低 3 3 (2)乙型（B型）药源性疾病 是与固有药理作用无关的异常反应。特点 是与剂量无关。难以预测。发生率较低 ，但其死亡率较高。主要是由于机体的 异常或质量的改变所致。它主要以药物 的变态反应或遗传变异为基础。 4 4 （二）Inman分类法 根据Inman分类法分为将不良反应分为A 、B、C三型。A、B两型与Davis分类法 的A、B型描述相似。C型常以疾病（如 糖尿病、癌症等）形式出现，C型反应常 常发生率低，往往从药物流行病学研究 中发现。 5 5 药物不良反应的类型 A型药物不良反应（量变型异常） B型药物不良反应（质变型异常） 类类型A型B型 符号意义义augmentedbizzare 剂剂量相关性有无 发现时发现时 期多在上市前多在上市后 发发生频频率常见少见 死亡率低高 给药给药 方案调调整减量或停药停药 6 6 二、药物不良反应的发生机制 A型药物不良反应 1药动学机制 （1）药物的吸收： 胃肠功能状态、酸碱度、消化酶活性、胆汁多 少、首过消除能力等均会影响药物吸收。 两个或两个以上药物同时应用时也可产生药物 相互作用，促进或抑制药物吸收。 7 7 （2）药物分布： 血浆蛋白的质和量 影响比较大的主要是与血浆蛋白结合率在 80%以上的药物如口服抗凝血药、口服降糖 药、水杨酸类、磺胺类等。 组织亲和力 四环素类能与新形成的骨络合产生四环素类 -钙正磷酸盐络合物， 氯喹和吩噻嗪类药物蓄积在黑色素的眼组织 中易引起视网膜变性。 氨基糖苷类抗生素分布在肾皮质和内耳较多 ，易致肾毒性和耳毒性。 8 8 （3）药物的生物转化： 肝功能不全：某些在肝清除的药物，在体内浓 度增加，作用及毒性增加 肝药酶的诱导或抑制：而影响另外在肝生物转 化药物的消除，从而引起药物不良反应。 乙酰化：缺乏乙酰化酶，易致A型不良反应。 例如，当慢乙酰化型者长期使用异烟肼时，约 23的病人患者发生神经炎。 单胺氧化酶：当单胺氧化酶被抑制时，乙醇、 去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、酪胺和苯 乙胺等药物产生蓄积而发生A型不良反应。 9 9 （4）药物的排泄： 肾小球滤过：婴儿、老人、低血容量性 休克和肾脏病患者由于肾小球滤过减 少、主要经肾消除的药物从肾排泄变慢 ，血浆半衰期延长。易产生A型不良反应 。氨基糖苷类几乎全部以原形从肾小球 滤过，肾功能不全时血浆半衰期明显延 长。 肾小管分泌：2种药物分泌机制相同，则 两药合用可发生竞争性抑制导致A型个 良反应发生。 1010 2靶器官敏感性增强 受体数量和敏感性的不同： 如神经递质、激素和某些维生素主要 通过与特异性受体结合而发挥其药理 作用。 乙诺酮、安妥明或甲状腺素(T 4)等， 与抗凝药华法林合用，能增强华法林 对肝受体部位的亲和力，使其抗凝作 用增强而出现A型不良反应。 1111 （二）B型药物不良反应 1药物的异常性 包括药物有效成分的分解，药物的添 加剂、增溶剂、稳定剂、着色剂等赋形 剂以及化学合成过程中产生的杂质所引 起的反应，四环素范可尼综合征。 1212 2病人的异常性 因为病人异常引起的B型药物不良反应主要与病 人特异性遗传素质有关。 （1）免疫学机制：包括第型(过敏性休克)反应 ，第型(溶细胞型或细胞毒型)反应，第型( 局部炎症或坏死型)反应，第型(迟缓细胞型) 反应。 （2）致癌作用：如肾脏病人常服用阿司匹林、 非那西丁等解热镇痛药导致肾盂癌及脾脏癌的 发生率大大高于一般人。 （3）致畸作用：一般发生在妊娠头3个月。 1313 三、药物不良反应的危害 （一）药物不良反应对机体的危害 药物不良反应一般发生在用药者本身。 药物不良反应也可殃及下一 （二）药物不良反应发生率 住院病人药物不良反应的发生率约 10%20%，如按10%的发生率计算，一 年约有500万人发生药物不良反应，延长 住院日平均为6.6天，每年可延长3300万 人的住院日，多花的医疗费将近15亿 1414 （三）一些重要的药害事件 o氨基比林引起粒细胞缺乏症 o磺胺酏剂引起儿童肾功能衰竭 o反应停致海豹肢畸形 o氯碘喹啉致亚急性视神经病变 o己烯雌酚致少女阴道腺癌 o四咪唑致迟发性脑炎 o药物性耳聋 1515 历史上重大的药害事件 氨基比林引起粒细胞缺乏症 氨基比林为解热镇痛药， 于1893年合成，1897年在欧洲上市，1909年进入美国 市场。1922年以后在德国、英国、丹麦、瑞士、比利 时和美国发生了许多粒细胞缺乏症患者，主要表现为 易患感染性疾病，严重者死亡，经调查证实为氨基比 林所致。1931年-1934年，仅美国就有1981人死于氨 基比林所致的粒细胞缺乏症。 磺胺酏剂引起儿童肾功能衰竭 磺胺溶于二甘醇即为磺 胺酏剂，儿童易服用；1937年9月10月间，发生了 258例中毒患者，其中107例死亡；中毒主要为二甘醇 所致。 反应停致海豹肢畸形：上世纪50年代末60年代初，在 欧洲尤其是德国用反应停治疗孕妇早孕反应，造成 10000余例短肢畸形即海豹肢畸形，震惊世界。 1616 v。 历史上重大的药害事件 氯碘喹啉致亚急性视神经病变 1971年查清了氯碘喹啉 与亚急性视神经病变的因果关系，日本因氯碘喹啉致 亚急性视神经病变达11000例。 己烯雌酚致少女阴道腺癌 1966年-1969年美国波士顿 妇科医院发现8例少女阴道腺癌，比同龄组一个世纪报 道的总数还多，原因是含己烯雌酚的避孕药在母亲怀 孕早期使用，导致女儿阴道腺癌。 四咪唑致迟发性脑炎 我国上世纪70年代广泛使用四咪 唑后，不同于典型病毒性脑炎的“散发性脑炎”明显增 多，估计当时每年发病数达20万例。 药物性耳聋 有资料显示1990年我国有聋哑儿童180余 万人，约60%由药物引起即有100万药物性耳聋，主要 致聋药物为氨基糖苷类抗生素 1717 ， 反应停事件 是上世纪最大的药害事件。该药为1956年德国 格伦南苏药厂生产，宣传为安全有效的催眠镇静 药，特别介绍对妊娠呕吐反应有良效，动物口服 用药未测到致死量，所以认为毒性很低，先后有 25个国家用100多个商品名生产并推向市场。5 年后德国首先发现海豹肢畸形儿，澳大利亚相继 发现，并证明与应用反应停有关，其根据是： (1)畸形儿母亲在孕初曾用过反应停；(2)销售反 应停量大的国家，出现畸形儿多；(3)经兔及猴 动物实验证明反应停有100%的致畸性。至1963 年全世界共发现此类畸形儿12000多人，其中西 德8000多，日本1000多，而美国当时已修改了 药品管理法，强调上市新药的安全性，而未批准 该药上市，则避免了这次药害。 1818 1919 2003年国内中央电视台等各大媒体披露 大量患者因服用龙胆泻肝丸导致肾脏损 害，严重的导致尿毒症。（北京协和医 院就收治100多例） 龙胆泻肝丸源自古方龙胆泻肝汤，但把 其中的木通改成了关木通。 关木通 马兜铃科 东北 含马兜铃酸损害 肾小管 木通 木通科 产于南方 无毒 2020 马兜铃酸急性肾衰、慢性肾衰 、肾小管酸中毒 国家药监局在二00三年 四月一日发出的取消 关木通药用标准的通知 说，凡生产龙胆泻肝 丸(含浓缩丸、水丸)、 龙胆泻肝胶囊(含软胶囊 )、龙胆泻肝颗粒、龙胆 泻肝片的企业，务必于 今年四月三十日前将处 方中的关木通替换为 中国药典二000年版 二00二年增补本中收载 的木通(木通科)。 关木通 Caulis Aristolochiae Manshuriensis (英)Manshurian Aristolochia Stem 别名 马木通、万年藤、淮木通 。 来源 为马兜铃科植物木通马兜 铃Aristolochia mandshuriensis Kom.的茎藤 。 2121 其实早在20世纪80年代初,马兜铃的毒副 作用就引起了欧洲各国的高度重视。 1981年,前联邦德国卫生署禁止销售 ;1999年,英国药物安全委员会(CSM)建议 应立即禁止使用含有马兜铃的中草药。 在20年内,欧洲各国相继报道了数百例.国 内曾报道21例此类事件. 2222 70年代我们国家曾发现不少地区发生“散 发性脑炎”，病因长期不明，后经温州医 学院郑荣远等调查研究确认与驱虫药四 咪唑的反应有关，1982年卫生部宣布淘 汰此药。散发性脑炎发病率一度减少， 据有关部门统计，近年来，“散病”发病率 又有所上升，是否与广泛应用左旋咪唑 有关？此药多用于儿童，除用其驱虫外 ，还多用其提高儿童免疫能力及抗病能 力。 2323 四、药物不良反应监测 （一）有关药药物不良反应监测应监测 的基本概 念 药药物监监控（drug monitoring） 是对药对药 物不良反应应有组织组织 的报报告、记录记录 和评评价 。 药药物监监控系统统（drug monitoring system） 则则是制度化地以共同研究为为目的来收集药药物不良 反应应的情报报，它收集由药药物产产生的各种情报报，包 括文献上的情报报，尤其注意收集临临床使用中发现发现 的药药物不良反应应情报报，然后进进行分类类、贮贮存、定 期进进行综综合性评评价和公布的一类类学术团术团 体 2424 （二）监测 意义及范围 1. 监测监测 意义义 （1）发现发现 各种类类型的不良反应应，特别别是那些严严重 的、罕见见的、前所未有的不良反应应；发现长发现长 期毒 性作用，如致癌、致畸、致突变变等， （2）为药为药 物治疗疗提供参考：为为指导临导临 床合理、安 全用药药提供可靠参数。 （3）药药物评评价的重要指标标： （4）新药审药审 批的重要资资料： （5）发现发现 老药药新用的途径： （6）为为淘汰药药品提供参考依据。 2525 2监测 范围 有关新药药任何可疑的不良反应应； 明显显影响病人治疗疗的不良反应应：可能 危及生命，可能致残，导导致住院时间时间 延长长； 特殊群体用药药：老年人,儿童,孕妇妇、 产妇产妇 ； 罕见见或尚未报报道过过的不良反应应； 药药物相互作用所致的不良反应应。 2626 （三）监测系统及方法 1监测监测 系统统 （1）自发发呈报报系统统 分为为正式和非正式自发发呈报报两种形式。 我国于1989年成立了国家一级级的药药物不良反应监测应监测 中心。 自发发呈报报的优优点是监测监测 范围围广，缺点是资资料偏差和漏报报。 （2）重点医院监测监测 是指在一定时间时间 一定范围围内详细记录药详细记录药 物和药药物不良反应发应发 生的情况，以研究药药物不良反应发应发 生 的规规律。优优点是记录记录 可靠、病例数多、随访访方便、可以计计 算药药物不良反应发应发 生率以及进进行流行病学研究等。缺点是 费费用高 （3）重点药药物监测监测 （intensive medicines monitoring） 重 点药药物监测监测 主要是对对一部分新药进药进 行上市后监测监测 ，以便及 时发现时发现 一些未知或非预预期的不良反应应，并作为这类药为这类药 品的 早期预预警系统统。 （4）利用流行病学原理和方法监测药监测药 物不良反应应 （5）计计算机监测监测 2727 2监测方法 （1）个例报告 一些少见的、独特的或严重的不良反应 出现后,临床工作者在向不良反应监测中心报告的同时 ，可向杂志投稿。 （2）综合分析 即把不同时期、不同地域所报道的个例 综合起来，加以分析，以期总结某个药物不良反应发 生的规律，起到预警或预防的作用。 （3）记录联结 通过一种独特方式把各种信息联结起来 ，会发现与药物有关的事件，即记录联结。记录联结 的优点是能监测大量的人群，有可能研究不常用的不 良反应。可以计算不良反应发生率。 （4）病例对照研究 是在人群中患有拟研究的疾病患者 组（病例组）同没有患那种疾病的人群（对照组）相 比较，研究前者拥有假说因素是否更高。 （5）队列调查 是将固定人群按假说因素的有无或多少 分开，以观察所研究疾病的新发生状况。 2828 方法优点 自发 呈报 监测 范围广，参与人员多 不受时间 、空间限制 是不良反应的主要信息源 医院集 中监测 可计算不良反应的发生率并探讨其危险因素 资料详尽，数据准确可靠 病例对 照研究 样本需要量少，耗时短，适合罕见及长潜伏期不良反 应研究 可同时对 多个可疑药物进行调查 研究 费用低、易组织实 施 队列 研究 能计算不良反应发 生率和相对危险度和归因危险度 可对同一药物的多个可疑不良反应进 行研究 前瞻性研究易于控制偏倚、结果较准确 记录 联结 代表了高效率进行药物流行病研究的发展方面 充分利用现有医疗信息资源、缩短研究周期 能进行大样本、长时 程、各种设计类 型的研究 常用不良反应监测方法及其特点 2929 方法缺点 自发 呈报 最大的缺陷是漏报 不能计算不良反应的发生率 报告的随意性易导致资料偏差，如：过度归因与低 归因 医院集 中监测 数据代表性较差、缺乏连续 性 费用较高，应用受到一定限制 病例对 照研究 不能计算不良反应发 生率和相对危险度 易发生回忆偏倚、选择 偏倚，影响资料的准确性 队列 研究 样本量大、耗时长 、费用高不适合发生率低、潜伏 期长的不良反应研究 因失访、改变用药方案等造成研究实施困难 记录 联结 受医疗数据电子化程度等诸多因素限制，前期工作 量大 需多部门协 作、组织实 施复杂 常用不良反应监测方法及其特点 3030 （四）药物不良反应因果关系 判断 1判断条件 疾病发生的时间性 对其他致病因素的排除 其他有关文献的支持 撤药反应 激发试验 病人过去的反应史 3131 2判断方法 判断方法很多，最常用的是记分法。以 Naranjio法为例说明之 3232 标准 肯 定 很可能可能可疑 不可 能 合理的时间顺 序是是是是否 已知的药物反应类 型 是是是否否 去激发可以改善是是 难以判 定 难以判 定 否 再激发重现是不明不明不明否 反应可用其它因素 解释 否否 难以判 定 难以判 定 是 药物不良反应因果关系判断标准 3333 根据这些原则分5个级别来判断药 物与不良事件的因果关系。 （1）肯定：有合理的时间顺序；测得一定浓度的药 物；与已知不良反应类型相符；撤药反应和激发 试验阳性 （2）很可能：有合理的时间顺序；与已知不良反应 类型相符；撤药反应阳性，但不能排除疾病引起 该反应的可能。 （3）可能：有合理的时间顺序；与已知不良反应类 型相符；无撤药反应资料，不排除疾病引起该反 应的可能 （4）可疑：有合理的时间顺序；与已知不良反应类 型不相符；病人所患疾病无法解释。无其他证据 。 （5）不可能：不满足上述任何条件。 3434 第二节 药源性疾病 一、药药源性疾病的概述 1定义义 药药源性疾病是指由于应应用药药物而致 的疾病，是人类类在预预防、治疗疗或诊诊断疾病 用药药中，因药药物或药药物之间间的相互作用而 引起的与治疗疗目的无关的不良反应应，致机 体某个（或几个）器官或局部组织产组织产 生某 些病理性变变化而出现现的一系列临临床症状与 体征。它不仅仅包括药药物正常用法用量情况 下所产产生的不良反应应，而且还还包括由于超 量、误误服、错误应错误应 用以及不正常使用药药物 等情况而引起的疾病。 3535 2药源性疾病与药物不良反应的 区别 （1）反应应程度和持续时间续时间 上的不同：药药源性疾病 是反应应程度较较重和持续时间较长续时间较长 的不良反应应，而 药药物不良反应则应则 反应应程度轻轻重不一，持续时间长续时间长 短不同 （2）发发生条件的不同：WHO规规定的药药物不良反应应 专专指在正常剂剂量和正常用法条件下发发生的反应应， 排除非正常应应用而引起的反应应。而药药源性疾病既 包括发发生不良反应应的条件，而且还还包括超量、误误 服、错误应错误应 用以及不正常使用而引起的疾病在内 。 （3）药药物中毒可引起药药源性疾病，但药药源性疾病不 全是药药物中毒引起。药药源性疾病还还可由继发继发 反应应 、过过敏反应应等诱发诱发 ；如氯氯霉素引起造血功能抑制 3636 二、药源性疾病的诊断与处理 1药源性疾病的诊 药源性疾病诊断的基础是药物不良反应因果关系 判断，如果因果关系判断符合肯定或很可能者，一般 即可诊断为药源性疾病。 2药源性疾病的处理原则 停止使用可疑药物； 对症处理； 促进药物排出体外； 使用特异性拮抗剂。 3防治原则： 加强药学监护； 进行治疗药物检测 药物流行病学研究 3737 三、药源性疾病的基本类型 1中毒型 2炎症型 3增生型 4萎缩型 5赘生型和癌变 6变性和浸润型 7畸形发育性（ 胚胎型） 8血管水肿型 9血管栓塞型 10精神依赖型 以及功能型 3838 四、重要脏器的药源性疾病 （一）药源性肝病 1中毒性肝病 甲氨蝶呤、环磷酰胺、异烟肼、 四环素、硫酸亚铁、锑剂等可引起。阿司匹林 、对乙酰氨基酚 2胆汁淤积性肝病 氯丙嗪、红霉素、米帕明、 磺胺类、甲苯磺丁脲、硫氧嘧啶类、灰黄霉素 、噻苯达唑和联硝氯酚等药物均可引起胆汁淤 积性肝病。 3慢性活动性肝病 双醋酚丁、甲基多巴和呋喃 妥因、氯丙嗪、阿司匹林、异烟肼等。还有一 些药可引起酒精性肝炎样肝病（胺碘酮、哌克 西林）、肝纤维化、肝硬化（甲氨蝶呤、维生 素A、烟酸）和肝肿瘤（口服避孕药、蛋白同 化激素等）。 3939 （二）药源性肾脏疾病 1.肾功能障碍 2.急性肾功能障碍 3.肾小球肾炎与肾病综合症 4.狼疮性肾炎 5.结晶体肾病 6.肾乳头坏死与慢性间质性肾炎 7.血尿、尿失禁、出血性膀胱炎 4040 （三）药源性心血管系统疾病 1.药源性心力衰竭 2.药源性心律失常 3.药源性心绞痛 4.药源性心肌病（充血性心肌、过敏性） 5.药源性心包炎 6.药源性高血压/低血压 4141 （四）药源性精神神经疾病 1.药源性精神障碍 2.药源性周围神经炎 3.药源性锥体外系疾病 4.药源性颅内压增高综合征 5.药源性癫痫 4242 （五）药源性血液疾病 特点：一种药物可引起不同的血液病同一种 疾病可由许多不同结构的药物引起药物之间 存在交叉反应。 1.药源性再生障碍性贫血 2.药源性巨幼细胞贫血 3.药源性溶血性贫血 4.药源性高铁血红蛋白血症 5.药源性血小板减少性紫癜 6.药源性粒细胞减少和粒细胞缺乏症 7.药源性白血病 8.药源性过敏性紫癜 4343 （六）药源性胃肠道疾病 1药源性腹泻 抗生素类假膜性肠炎急性出血性 肠炎脂肪痢。非抗生素类药物（抗肿瘤药、西米 替丁、解热镇痛药）也可引起腹泻。 2药源性溃疡及胃肠穿孔 肾上腺皮质激素类、解热 镇痛药及抗肿瘤药等易诱发或加重溃疡，严重时造 成胃肠穿孔。 3药源性上消化道出血 最常见的致病药物为肾上腺 皮质激素、解热镇痛药及抗肿瘤药。 4药源性便血 常见致病药物有解热镇痛药（阿司匹 林等）、大环内酯类抗生素（红霉素等）、雌激素 、消痔灵及某些中药等。 5药源性肠梗阻 常见致病药物有解热镇痛药、抗肿 瘤药、抗精神病药、M受体阻断药等。 4444 （七