干燥肾损害VIP

干燥综合征肾损害 概述 发病机制 临床表现 诊断 治疗 病例分析 概 述 干燥综合征是一种主要累及外分泌腺体 的慢性炎症性自身免疫病。由于其免疫 性炎症反应主要表现在外分泌腺体的上 皮细胞，故又名自身免疫性外分泌腺体 上皮细胞炎或自身免疫性外分泌病。 概 述 临床除有唾液腺和泪腺受损功能下降而出现口干、眼干外，尚 有其他外分泌腺及腺体外其他器官受累而出现多系统损害的症 状。 其血清中则有多种自身抗体和高免疫球蛋白血症。 以口眼干燥为主要临床表现、外分泌腺淋巴细胞浸润为 特征的全身性自身免疫病 易感人群：年龄40-60岁，男:女为1 : 9 我国患病率0.77%，老年人5% 临床特点：1. 口眼干燥为主要特点 2. 多系统损害：肺、肝、肾、 淋巴系统等 病因：1. 病毒：EBV、 CMV、HTLV-1、 HCV、HIV 2. 遗传：HLA-B8、-DR3、-DW52、 DQA1*0501 原发性和继发性两类 概 述 骨科 风湿免疫科 眼科 血液科 消化科 原发干燥 综合征 口腔科 肾内科 呼吸科 涉及多个学科 流行病学 患病率 中国(1992年) 哥本哈根标准：患病率0.77% 圣地亚哥标准：患病率0.29% 民族HLA相关性 白种人HLA-B8 HLA-DR3 HLA-DW3 希腊HLA-DR52，HLA-DR5 以色列HLA-DR11（DR5亚型） 日本HLA-DR53 中国HLA-DR3，DR2，DR53* 原发性干燥综合征与HLA的关连 概述 发病机制 临床表现 诊断 治疗 病例分析 激活自身免疫反应的环境因素 CMV病毒：SS血清中出现抗体。 EB病毒：唾液腺中病毒抗原高表达。 逆转录病毒：HTLV-1高表达，抗体阳性。 原癌基因：c-myc基因的mRNA表达。 发病机制 遗传因素：HLA-B8、DR3等。 自身免疫持久化：B细胞多/单克隆性免 疫增殖异常。 淋巴细胞、细胞因子和免疫病理损伤。 水分子通道蛋白：在外分泌腺中的分布 和转运异常。 M3型毒蕈碱样受体：抗M3R抗体阻断乙 酰胆碱对腺体分泌信息的传递。 SSSS患者外周血的免疫异常患者外周血的免疫异常 高 球蛋白血症 多种自身抗体（ANA、RF、SSA、SSB、 AaFA，M3R，ect） 多克隆免疫球蛋白升高 T细胞亚群功能异常 NK细胞功能下降 B细胞增加 分子水平 细胞水平 免疫异常 = 免疫功能低下 自身抗体 ANA 、抗 SSA抗体 及抗胞衬蛋白抗体在 女性较男性更常见, 另外，抗CCP 抗体在 原发SS中的阳性率约 (4% F/18% M). 男性患者SS的诊断更依赖于病理。 SS患者唾液腺的免疫异常 CD4 +、CD45RO + T细胞浸润 B细胞活化 NK细胞 自身抗体和免疫球蛋白 黏附分子表达增强 腺上皮细胞HLA-DR表达异常 病毒感染与口干症 携带HLA-DQB1*02 基因的人群感染丙型肝炎 病毒后易出现sicca 综合征 基本病理特点 腺体间质的淋巴细胞浸润 外分泌腺上皮细胞破坏和萎缩 血管炎：血管周围淋巴细胞 浆细胞浸润 炎性渗出 概述 发病机制 临床表现 诊断 治疗 病例分析 原发原发SSSS的系统性表现的系统性表现 系统损害 阳性率% 关节痛 94 关节炎 17 肌痛 54 皮肤血管炎 26 系统性血管炎 13 雷诺现象 8 肺部疾病 44 肾病 8 系统损害 阳性率% 贫血 10 白细胞减少 42 淋巴结病 50 脾大 23 恶性淋巴瘤 14 CNS表现 13 外周性神经表现 15 胃肠道表现 24 原发原发SSSS的首发症状的首发症状 明显口干、眼干 反复腮腺肿痛 反复关节炎、关节无畸形 WBC、PLT降低 不明原因肝功能异常 肾小管酸中毒表现 肺间质纤维化表现 本院资料：50%以口干/眼干为首发表现 原发原发SSSS的系统性表现的系统性表现 关节炎：非骨质破坏性 肺部表现：肺间质纤维化、肺动脉高压 血液系统：一系或三系减少 肾脏：肾小管功能异常 消化系统：自身免疫性肝炎等 皮肤：双下肢紫癜 PSS和肾脏损害 肾脏是pSS最常见的受累器官之一,文献报道其发生率 为18.4% 67%。 pSS肾脏损害主要表现为: ( 1)间质性肾炎:肾小管性酸中毒、肾性尿崩症、肾钙 化、范可尼综合征、肾小管性蛋白尿。 (2)血管炎:小动脉炎、坏死性小动脉炎。 ( 3)肾小球肾炎:膜性肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾 炎、局灶节段增生性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球 肾炎。 PSS和肾脏损害 肾小管功能障碍突出表现为远端肾小管 性酸中毒。 肾小管性蛋白尿。 间质性肾炎 1.1间质性肾炎 pSS最常见的肾脏损害是小管问质性肾炎(tubulointerstial nephritis，TIN)， 多见于相对年轻的患者，其病理特点为以CD4+T淋巴细胞为主的细胞在 间质的浸润并伴有肾小管的萎缩和纤维化。临床表现可有尿液浓缩功能障 碍导致的低渗尿、完全或不完全性低血钾型远端肾小管酸中 distal(typeI)renal tubular acidosis，RTA 1，也有少数表现为近端肾小管酸中 毒proximal(type 11)renal tubular acidosis，RTA 2或Fanconi综合征。 据报道，RTA在pSS患者中的发病率高达2230，大多数表现为亚临 床的过程，通过酸负荷试验方能确诊，或者仅表现为较轻症状，一般不致 发展至肾功能衰竭，尿液浓缩功能障碍可能为最早出现的肾脏受累的临床 表现，但由于症状较轻，往往容易被忽视。 111低血钾型远端肾小管酸中毒：pSS合并RTA 1的发病 机制尚不十分清楚，可能与体内自身抗体与肾小管存在交叉 免疫反应，从而引起局部免疫性损害有关。Soy等研究认为ss引起肾小管功能障碍主 要是由于免疫机制所致，高免疫球蛋白血症可能也有部分作用。而Bae等通过肾组 织活检，经免疫组织化学分析后认为，pSS导致RTA 1的直接原因与患者集合小管上 皮细胞的质子泵缺失有关。 RTA l的临床特征是高氯性代谢性酸中毒、低钾血症、低钙血症、低钠血症、尿液 不能酸化等，严重者出现肾结石、肾钙化、肾性尿崩症等。这是因为RTA 1系由远 端肾小管酸化功能障碍引起，主要表现为管腔与管周液间无法形成高氢离子(H+)梯 度。由于远端肾小管泌氢功能障碍，H+不能排出，使尿PH持续6，而血呈酸中毒 表现，同时K+排泄过多造成低血钾症状。 RTA导致肾结石的原因则是患者原尿中钙含量增多，肾小管细胞内、小管外间质及 小管内结晶沉着，同时酸中毒使能阻止尿结石形成的枸橼酸盐排出减少，尿液偏碱 性则易形成钙质沉着和肾结石。因而临床上对肾钙化性结石患者，尤其反复出现者 ，不能忽视RTA为其常见病因之一。极少数患者甚至可能以RTA 1引起的肾钙化作 为SS的初发症状，因此对于RTA 1合并肾钙化者，一定要注意排查pss的相关抗体。 另外，许多患者可表现为多种自身抗体阳性伴冷球蛋白血症、高球蛋白血症，再次 表明机体免疫系统功能异常，尤其是体液免疫在该病发病以及导致系统性症状中的 作用。 Ren等通过对我国130例pss患者的回顾性分析发现， 多达95例(731)合并RTA，而其中91例为RTA 1。RTA， 尤其是RTA 1在pSS患者中的高发病率提示pSS是RTA重 要的发病因素之一。 112近端肾小管酸中毒：RTA 2则是由近端肾小管酸化功 能障碍引起，主要表现为HC03重吸收障碍，与RTA 1一样可 出现阴离子间隙正常的高血氯性代谢性酸中毒、低钾血症等。 RTA 2虽可单独存在，但是更常为复合性近端肾小管功能缺 陷Fanconi综合征的一个组成。后者由于近端肾小管对多 种物质重吸收障碍，临床可出现肾性糖尿、全氨基酸尿、磷酸 盐尿、尿酸盐尿及碳酸氢盐尿等，并相应出现低磷血症、低尿 酸血症及近端肾小管酸中毒，甚至因此引起骨病。 RTA低钾血症是由于管腔内H+减少，从而K+替代H+与Na+交换，使K+ 从尿中大量排出所致。 Ren等晰究发现，pSS患者低钾血症的发生率相当高(469)， 而所有这些患者最终都被确诊合并完全性RTA l，从而提示 低钾血症是诊断RTA的一个重要线索。低钾血症严重者可引 起低钾性麻痹、心律失常及低钾性肾病(呈现多尿及尿浓缩功 能障碍)。低钾性麻痹是一种可逆的临床急症。众所周知，RTA虽可引起低 钾性麻痹，pss以低钾性麻痹作为首发症状的却较 为少见。但极少数患者可能因低钾性麻痹累及呼吸肌而导致 严重后果，因此对此类情况亦须提高警惕。 114 RTA与骨病：部分RTA患者出现骨软化可能与酸中毒、低磷酸盐血症及维 生素D缺乏等相关。维生素D缺乏的原因主要是由于肾脏的间质性炎症和肾小管的 免疫损伤造成1-oL羟化酶活性下降，因此经肝脏羟化形成的25(OH)D，不能在肾脏 转化为1，25(0H)2D。加之肾小管对钙离子的通透性增加，重吸收减少，致使患者 骨矿化不良而出现骨软化，严重者还可引起继发性甲状旁腺功能亢进症。 12肾小球肾炎 相比TIN，pSS患者肾小球肾炎(glomerulonephritis，GN)的发病率较低，Manthorpe等认 为其发病机制可能与循环免疫复合物(circulating immuBe complexes，CIC)的沉积有 关。GN的肾脏病理表现可为膜性肾病、局灶节段性硬化、膜增生性GN等不同类 型。Maripuri等报道24例pSS肾损害中7例(292)存在肾小球病变，其中3例为局灶 节段性肾小球硬化，2例为膜增生性肾小球肾炎，1例为膜性肾病，1例为轻微病 变。刘正钊等报道62例pSS肾损害患者中8例(129)患者存在免疫复合物性GN， 其中6例为系膜增生伴IgA沉积，2例为膜性肾病。 pSS发生GN的临床表现可以为高血压、血尿、蛋白尿，甚至是肾病综合征，小管间 质损伤为主的患者较少出现上述表现。pSS伴大量蛋白尿时，需警惕存在肾小球膜 性病变可能。除此之外，发生肾小球病变的患者血清冷球蛋白水平明显高于发生 TIN的患者。pSS病程后期出现伴有冷球蛋白血症的GN提示存在单克隆或多克隆的 B细胞活化，需警惕B细胞淋巴瘤的发生。而且，与TIN相比，GN有着更多的上皮 炎症外的表现，也常与冷球蛋白血症和低补体C4血症相关，往往出现在pSS病程后 期，并且有着更高的致死率。口眼干燥症状往往先于GN出现，后者则与更广泛的 小血管受累，如触及性紫癜(palpable purpura)或其他血管炎性皮肤损害，以及周围神 经病变或B细胞淋巴瘤相关。 实验室检查 自身抗体 ANA 抗Ro/SSA抗体 抗La/SSB抗体 抗a-胞衬蛋白抗体 抗毒蕈碱受体M3抗体 类风湿因子 抗中性粒细胞胞浆抗体 抗线粒体抗体 阳性率% 60-80 50-70 30-60 65-95 100 60-80 10-25 13 其他辅助检查 实验室 血沉 免疫球蛋白 蛋白电泳 抗平滑肌抗体 抗唾液腺导管抗体 抗甲状腺抗体 抗胃壁抗体 专科检查 口腔科 唇腺活检 唾液流率测定 腮腺造影 腮腺扫描 阳性率% 82-90 80 76 30 20-40 10-50 5-30 眼科 Shirmer试验 泪膜破裂时间 角膜荧光染色 SCHIRMERS试验 用一片5mmX35mm的滤纸，距一端5mm处折成直角，将该端置入 眼睑结膜囊内，闭眼5分钟后取下滤纸，自折叠处测量潮湿部 分的长度，少于10mm为阳性。 腮腺造影 在以腮腺导管病变诊断SS时,末梢导管扩张是理想的筛选诊断 标准,而分支导管和主导管边缘毛糙则是对SS的确诊标准。 腮腺病理 有病变者可见成簇的淋巴细胞、浆细胞浸润。 细胞数在50个以上记为一个病灶，若在4mm2内能见到1个以上 病灶即为阳性。 概述 发病机制 临床表现 诊断 治疗 病例分析 诊断中的问题： 症状隐匿，就诊不及时 缺乏特异症状 (疲劳，低热，肌肉 关节痛等) I. 口干：3项中超过1项 1. 口干3月；2. 成年后反复或持续腮腺肿大；3. 咽干食需水帮助 II. 眼干： 3项中超过1项 1. 眼干持续3月以上; 2. 时常眼睛发涩; 3. 每天至少用三次人工眼泪 III. 眼干体征：以下检查超过1项阳性 1. Schirmer试验阳性; 2. 孟加拉红角膜染色阳性 IV. 唇腺活检：1个淋巴细胞浸润灶 V. 唾液腺检查：以下检查超过1项阳性 1. 唾液流率；2. 腮腺造影；3. 唾液腺同位素扫描 VI. 自身抗体： 抗SSA和/或SSB抗体阳性 * 1. pSS：有下述两项中任1项： a. I-VI中4 项以上 (IV 或VI 必备) ； b. III-VI 中3 项阳性 2. sSS：CTD I、II 中任1 项III-V 中任2 项 3. 除外：放疗史，丙肝等。 Ann Rheum Dis 2002;61:554-558 干燥综合征Euro-US分类标准(2002年) 概述 发病机制 临床表现 诊断 治疗 病例分析 治 疗 对症治疗 （1）口干的治疗： 避免吸烟、饮酒及服用抗胆碱类药物等 保持口腔清洁，减少龋齿的可能 M3受体激动剂毛果芸香碱、茴三硫对口干、眼干症 状有效 （2）眼干的治疗：人工泪液， 唯地息等滴眼 （3）肌肉及关节痛：非甾类抗炎药 （4）肾小管酸中毒：碳酸氢钠，枸橼酸钾 （5）外科手术 根据有无器官、系统受累及其程度选择 1、羟氯喹：0.2g 2次/日 2、糖皮质激素：中、小剂量（每日0.5mg/kg） 3、免疫抑制剂：有器官受累者 硫唑嘌呤 50mg，23次/日 来氟米特10mg，1次/日 环磷酰胺（400800mg/24周） 4、植物药（帕夫林等 ） 5、免疫吸附 系统治疗 系统治疗 对于出现肺间质纤维化、WBC或PLT降 低、自身免疫性肝炎等内脏损伤的患者 应给予糖皮质激素治疗，起始剂量一般 在0.5mg/kg/d，症状缓解后逐渐减量。 激素治疗效果不佳者应加免疫抑制剂治 疗。 1. 方法： 免疫吸附、单个核细胞清除、血浆置 换等，1次/W 4 - 8。 2. 适应症：正规治疗无效, 免疫球蛋白明显增高, 多种自身抗体阳性等。 3. 疗效： 对重症SS有明显疗效，副作用少。 4. 联合治疗：联合DMARDS治疗，既有近期疗效， 又可能取得远期的效果。 免疫净化对难治性SS 治疗作用的评价 预后 SS的主要死亡原因为肺间质纤维化、肺动脉 高压、肾功能衰竭、恶性淋巴瘤、中枢神经 系统病变。 概述 发病机制 临床表现 诊断 治疗 病例分析 案例分析 周某，男，66岁，主因“间断声嘶3年，口 干、眼干2年，淋巴结肿大伴腹痛1年，加重4月 ”于2004年2月入院。 首发表现声嘶，右颌下有一花生大小的肿物 1年后口干、眼干 2年后腹痛，全身皮肤瘙痒，左腋下、左锁 骨上、双颈部多发淋巴结肿大 声音嘶哑、口干、眼声音嘶哑、口干、眼 干、淋巴结肿大伴腹痛干、淋巴结肿大伴腹痛 医院一 B超、CT、MRI：腹腔、腹膜后多发肿大淋巴结 ， 左肾萎缩，左肾积水，脾大，考虑淋巴瘤 淋巴结活检（颈部）：反应性增生 医院二 免疫球蛋白、蛋白电泳、自身抗体考虑淋巴瘤 医院三 淋巴结活检（锁骨上）：反应性增生 医