丙肝不可怕丙肝的抗病毒治疗

丙肝的抗病毒治疗 治疗对象 只要确证为血清HCV RNA阳性的丙型肝 炎患者就需要抗病毒治疗。 最近研究显示，对于ALT正常或轻度升 高患者，只要HCV RNA阳性也应治疗。 中国丙肝防治指南 治疗策略 主要目标 = “治愈” 无病毒1 阻止疾病进展 （坏死 / 纤维化） 无症状 次要目标 = 延缓 / 预防 减少肝脏纤维化的进展1 减少延缓肝硬化的发生2 防止失代偿的发生 防止肝细胞癌的发生2 改善患者生存质量 1. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346:1051-1055. 目前治疗丙肝的临床药物 干扰素类 普通干扰素（IFN） 聚乙二醇干扰素 利巴韦林 IFN 第一代聚乙 二醇干扰素 -2b(12KD) 第二代聚 乙二醇干 扰素-2a 派罗欣 (40KD) IFN: 1992 第一代聚乙二醇干扰素：2001 第二代聚乙二醇干扰素：2002 IFN和第一代聚乙二醇干扰素的局限性 开发聚乙二醇干扰素经历了2代技术 IFN 第一代聚乙二醇干扰素-2b(12KD） 吸收过快，峰浓度高PEG位点多样，产品均一性差 分布过广，剂量要大PEG与干扰素结合不稳定需要制成干粉剂 消除过速，给药要频在体内分布仍很广泛 波动过大，耐受性差 不能保证稳定1周的血药浓度 第二代大分子支链 PEG干扰素纯度更高 派罗欣PEG分子主要与赖氨酸-氨基和-氨基结合， 异构体少，纯度更高。 Luxon BA, et al. Clin Ther 2002;24:1363-83. PEG分子大小不同：在一定范围内，PEG分子越大， 干扰素体内活性越高 PEG分子形状:分枝状分子较线形PEG分子更稳定 PEG分子结合健：酰胺键较氨基甲酸乙酯键更稳定 第一代PEG干扰素 : 小分子线性PEG干扰素 第二代PEG干扰素: 大分子支链 PEG干扰素(40KD) 第一代PEG技术和第二代PEG技术的发展 Roche data on file 三类干扰素的血药浓度 0255075100125150 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 第一代聚乙二醇干扰素-2b(12KD) 时间（小时） 0255075100125150 0 5 10 15 20 25 派罗欣 第二代聚乙二醇干扰素-2a （40KD） 0 25 5075100125150 0 2 6 8 12 14 标准干扰素 时间（小时） MT TFSSW 10 4 Nieforth et al., Clin Pharmacol Ther. 1996. Xu et al., Hepatology. 1998. 时间（小时） MT TFSSW MT TFSSW 168 注射 ? 普通干扰素和两代聚乙二醇化干扰素 药物动力学特征 *根据患者体重而改变 不随患者体重改变 药物动力学参数 IFN 第一代聚乙二醇 干扰素- 2b(12KD) 派罗欣 第二代聚乙二醇干扰素-2a （40KD） 分布容积，L1,2319880*614分布容积小，无需按 体 重调节剂量 清除率，mL/h1-311,800 16,170 1,54080降低清除率 吸收半衰期， h2- 5 2.34.650持久吸收 峰/ 谷比值6无限1001.5-2.0 清除半衰期， h1,3,4,7 25 4077延长半衰期，维持7天 稳定的血药浓度 1. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 2. Glue P et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:556-567. 3. PEG-Intron . PDR . 56th ed. 2002. 4. ROFERON-A. PDR . 56th ed. 2002. 5. Reddy KR Ann Pharmacother. 2000;34:915-923. 6. Hoffmann-La Roche. PEGASYS Monograph. 7. INTRON A. PDR . 56th ed. 2002. 联合治疗优于单药治疗 PEG-IFN优于普通IFN 利巴韦林禁忌者，单用PEG-IFN或 IFN 治疗 药物选择 PEG-IFN-2a与利巴韦林联合治疗是 中国丙型肝炎防治指南推荐的最有效的方案 中国丙肝防治指南 慢性丙肝的治疗 100% 0% 首 剂 1428 天 HCV RNA 维持期 检测限 慢性丙型肝炎患者对干扰素治疗的 病毒学应答反应过程 对病毒复制的抑制 免疫系统清除受感染的细胞 ? 诱导期 Ferenci P. Viral Hep Rev. 1999;5:229-245. 淋巴细胞 利巴韦林的治疗机理 利巴韦林治疗丙肝的机理是抗病毒治疗， 干扰素既有抗病毒作用，又可免疫调控 Jordan J et al.2005;436:967-972 各种治疗应答的定义 治疗结束时病毒学应答 在治疗末期检测不出 HCV RNA （HCV 基因型 2 / 3 型，治疗 24 周；HCV 基因型 1 型，治疗 48 周） 持续性病毒学应答 在随访期结束时检测不出 HCV RNA （治疗结束后 24 周） 生化应答 血清ALT恢复正常 组织学应答 在随访期（治疗结束后 24 周）结束时整个组织学活性指数（HAI）评分 （Knodell评分系统2）改善 2 分 1. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 2. Heathcote EJ et al. N Engl J Med. 2000;343:1673-1680. 无应答 在治疗结束时仍能检测出 HCV RNA 反跳 在治疗期间检测不出 HCV RNA ，但是后来又检测出 HCV RNA 复发 在治疗结束时 HCV RNA 阴性，但是在随访期 HCV RNA 阳性 各种治疗应答的定义 1. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 2. Heathcote EJ et al. N Engl J Med. 2000;343:1673-1680. 慢性丙肝治疗的研究进展 1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002. SVR (%) 6 13 41 39 61 0 10 20 30 40 50 60 70 干扰素 24 周 1998 年1 干扰素 48 周 1998 年1 干扰素 + 利巴韦林 1998 年1,2 Pegasys 2000 年3,4 Pegasys + 利巴韦林 2002 年5,6 *ITT 分析 75 Pegasys +利巴韦林 2002年 取得EVR并 坚持全量 的病人 聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣) 联合利巴韦林治疗慢性丙肝 所有患者治疗结束后随访24周 派罗欣 180 mg sc qw + 利巴韦林 1000/1200 mg po qd, 48 周 派罗欣 180 mg sc qw + placebo, 48 周 A: IFN a-2b 3 MIU sc tiw +利巴韦林1000/1200 mg po qd, 48 周 B: C: 研究设计 Fried MW et al. N Engl J Med. 29 56 44 0 20 40 60 IFN -2b + 利巴韦林 派罗欣 + 安慰剂 派罗欣 + 利巴韦林 *ITT 分析 与 IFN a-2b + 利巴韦林 比较 P 75% 基因1型病人如果未取得早期病毒学应答，可 考虑中断治疗 慢性丙肝标准治疗方案 基因型1型或HCV RNA2106拷贝/ml 首选PEG IFN-2a利巴韦林联合治疗 PEG IFN 2a 180ug +利巴韦 林1000mg/d 48周 12周早期病毒学反应 =2log HCV RNA 2log HCV RNA 考虑停药 治疗到24周 HCV RNA检测 丙肝病毒定性试验(-) 丙肝病毒定性试验(+) 继续治疗至48周 停药观察 HCV RNA定性检测（-） 或定量(-) 继续治疗至 48周 中国丙肝防治指南 慢性丙肝标准治疗方案 基因非1型或(和)HCV RNA 2 106 拷贝/ml 首选PEG IFN-2a利巴韦林联合治疗 治疗方案： PEG- IFN -2a 180g，每周1次，联合应 用利巴韦林 800 mg/d，治疗24周。 也可普通IFN 联合利巴韦林治疗 注：不能耐受利巴韦林者：可单用PEG-IFN 或普通IFN 中国丙肝防治指南 聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣) 的单药治疗 单一治疗的总SVR* 0 10 20 30 40 19 Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. SVR (%) 诱导治疗方案 *ITT 分析 P = 0.001 39 n=267n=264 干扰素 a-2a 6/3 MIU tiw 派罗欣 180 mg qw 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 基因型 1 型基因型非 1 型 28 7 57 37 Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. SVR (%) HCV 基因型与SVR* *ITT 分析 62% 患者 派罗欣 180 mg qw 干扰素 a-2a 6/3 MIU tiw 聚乙二醇干扰素-2a(派罗欣) 中国注册临床研究 中国注册临床研究 该实验严格遵守GCP原则设计, 分析遵守ITT原则 中心实验室是美国FDA和SFDA论证的MDS定量和 病原检测 实验数据统计由独立的新加坡鹰阁医学统计负责 徐道振 等，中华传染病杂志 2004 22（4）：221 研究目标 比较比较 PEG-IFN a-2a (40KD) 180 mg qw PEG-IFN a-2a (40KD) 180 mg qw 和和 IFN a-2a 3 MIU tiw IFN a-2a 3 MIU tiw 对慢性丙型肝炎治疗对慢性丙型肝炎治疗 24 24 周的疗效与安全性周的疗效与安全性 对对 PEG-IFN a-2a (40KD) PEG-IFN a-2a (40KD) 治疗应答预测的治疗应答预测的 预示因素的研究预示因素的研究 徐道振 等，中华传染病杂志 2004 22（4）：221 两组基因分型的结果 基因分型采用Simmonds方法 徐道振 等，中华传染病杂志 2004 22（4）：221 研究设计 48 周 随访 24 周 随访结束 时间（周） 48 225 丙肝病人 随机分组 180 g PEG-IFN a-2a (40KD) qw 24 周 治疗结束 06121824 3 MIU IFN -2a tiw 徐道振 等，中华传染病杂志 2004 22（4）：221 总体治疗结束时病毒学应答率的比较 0 20 40 60 31.37% ETR (%) ITT 分析 P 0.0001 77.36% n=106 n=102 干扰素 a-2a 3 MIU tiw PEG-干扰素 a-2a (40KD) 180 mg qw 80 徐道振 等，中华传染病杂志 2004 22（4）：221 总体持续病毒学应答率的比较 0 10 20 30 40 16.67% SVR (%) ITT 分析 P 0.0001 41.51% n=106n=102 干扰素 -2a 3 MIU tiw PEG-干扰素 -2a (40KD) 180 mg qw 徐道振 等，中华传染病杂志 2004 22（4）：221 基因1型丙肝SVR的比较 0 10 20 30 40 14.47% SVR (%) ITT 分析 P = 0.003 35.37% n=82n=76 干扰素 -2a 3 MIU tiw PEG-干扰素 -2a (40KD) 180 mg qw 徐道振 等，中华传染病杂志 2004 22（4）：221 基因非1型丙肝SVR的比较 0 20 40 60 21.74% SVR (%) ITT 分析 P = 0.003 66.67% n=21 n=23 干扰素 -2a 3 MIU tiw PEG-干扰素 -2a (40KD) 180 mg qw 80 徐道振 等，中华传染病杂志 2004 22（4）：221 高病毒载量丙肝SVR的比