抗病毒药物PPT课件

A Free sample background from Slide 1 第九章 化学治疗药 Chemotherapeutic Agents A Free sample background from Slide 2 第五节 抗病毒药物 Antiviral Agents n抗病毒药物分类： n三环胺类（金刚烷胺） n核苷类（利巴韦林、阿昔洛韦） n其它类（膦甲酸钠） A Free sample background from Slide 3 金刚烷胺类 nAmantadine为一种对称的三环状胺，它可抑制病 毒颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和 阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入 A Free sample background from Slide 4 利巴韦林 Ribavirin A Free sample background from Slide 5 n化学名为1-b-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三 氮唑-3-羧酰胺（1-b-D-ribofuranosyl- 1H- 1,2,4-triazole-3-carboxamide）。又称为三 氮唑核苷，病毒唑（Virazole） n利巴韦林（Ribavirin）于1972年由美国加 州核酸研究所首先报道。该研究所 J.T.Witkowski等人发现核糖核苷抗生素吡 唑呋喃菌素（Pyrazomycin）、间型霉素（ Formycin）和焦土霉素（Showdomycin） 除了有抗菌活性外，在体外还有一定的抗 病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病 毒谱很窄 A Free sample background from Slide 6 在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒谱很窄， 于是根据这些结构合成了一系列的b-D-呋喃核糖的咪唑和1，2，4-三氮唑 核苷的衍生物。后来经体外动物实验表明，其中Ribavirin对呼吸道合疱病 毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种RNA和DNA病毒均有明显抑制作 用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物 A Free sample background from Slide 7 nRibavirin进入被病毒感染的细胞后迅速被磷 酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争性抑 制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢酶、DNA多聚 酶、流感病毒RNA聚合酶和m RNA 鸟苷转 移酶，从而引起细胞内鸟苷三磷酸的减少 ，损害病毒RNA 和蛋白合成，使病毒复制 与传播受抑制。X-射线晶体衍射也表明， Ribavirin的晶体构象与鸟嘌呤核苷非常相似 。 A Free sample background from Slide 8 Ribavirin的构效关系 A Free sample background from Slide 9 Ribavirin的合成 A Free sample background from Slide 10 齐多夫定 Zidovudine 化学名 3-叠氮-3-脱氧胸腺嘧啶（3-Azido-3-deoxythymidine） 又名叠氮胸苷（Azidethymidine）缩写AZT，商品名：克度；立妥威（ Retrovir） A Free sample background from Slide 11 n齐多夫定（Zidovudine） 1964年首次合成 。曾是一个抗癌剂，后来被证明具有抗鼠 逆转录酶活性。1972年被用于抑制单纯疱 疹病毒复制的研究。1984年发现其对人免 疫缺陷病毒（Human Immuno-Deficiency Virus，HIV）有抑制作用。1987年被批准 作为第一抗艾滋病毒药物上市 A Free sample background from Slide 12 n获得性免疫缺陷综合症，又称艾滋病（AIDS）， 是一种被称为人类免疫缺陷病毒（HIV）感染所 引起的。当HIV进入宿主细胞后，逆转录酶就会 利用病毒的RNA合成DNA，所合成的DNA模板通 过整合酶的作用装配到宿主基因中去。HIV病毒 基因通过gag，pol，env基因得以编码。其编码遵 循宿主细胞转录机制并被病毒基因所控制。聚蛋 白在前基因组55位gag基因和160位pol基因的作 用下合成。这种gag和pol的产物在一种被病毒自 身编码片段（P17，P24，P7和P6）的蛋白酶作 用下就产生了易感染的病毒微粒。在病毒的复制 过程中，逆转录酶、整合酶和蛋白酶是关键的三 个酶，任何一个酶的失活都将会阻碍病毒的复制 。目前的所有抗HIV药物都是与作用于这三个酶 中某一个酶有关 A Free sample background from Slide 13 A Free sample background from Slide 14 n核苷类逆转录酶抑制剂（Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors， NRTIs）是合成HIV的DNA逆转录酶底物脱 氧核苷酸的类似物，在体内转化成活性的 三磷酸核苷衍生物，与天然的三磷酸脱氧 核苷竞争性与HIV逆转录酶（RT）结合， 抑制RT的作用。阻碍前病毒的合成。 A Free sample background from Slide 15 nZidovudine在细胞内需要转化为活性三磷酸 齐多夫定（AZTTP）才能发挥作用。 AZTTP是HIV-1逆转录酶底物的竞争性抑制 剂。由于其结构3-位为叠氮基，当它们结 合到病毒DNA链的3末端时，不能再进行5- 3磷酸二酯键的结合，终止了病毒DNA链的 延长。AZTTP对HIV-1逆转录酶的亲和力比 细胞DNA聚合酶强100倍，故其抗病毒作用 有高度选择性。 A Free sample background from Slide 16 nZidovudine在使用过程中，会产生耐药性，分子生 物学研究表明其耐药性与HIV-1合成逆转录酶的pol 基因区发生多点突变有关。Larder等从接受 Zidovudine治疗初期的不同艾滋病人血样中分离的 病毒株，由其合成逆转录酶的pol基因区核苷酸序 列推导出氨基酸序列。结果发现第67，70，215， 219位都分别为天冬氨酸（Asp），赖氨酸（Lys） ，苏氨酸（Thr），Lys。而从接受Zidovudine治疗 后的病人血样中分离的HIV-1中测得的氨基酸序列 第67位的Asp变为天冬酰胺（Asn），第70位的 Lys变为精氨酸（Arg），第215位的Thr变为苯丙 氨酸（Phe）或酪氨酸（Tyr），第219位Lys变为 谷氨酰胺（Gln）。这4个氨基酸都位于PT的氨基 末端，具有识别核苷酸和多聚酶的功能。这一发现 揭示了Zidovudine耐药的分子机理 A Free sample background from Slide 17 A Free sample background from Slide 18 A Free sample background from Slide 19 Zidovudine的合成 A Free sample background from Slide 20 阿昔洛韦 Acyclovir 化学名 9-（2-羟乙氧基甲基）鸟嘌呤（2-Amino-1,9-dihydro-9-(2- hydroxyethoxy) methyl-6H-purin-6-one） A Free sample background from Slide 21 Acyclovir的作用机制 n三个阶段：在细胞内由病毒的胸苷激酶迅速 转化为活性的Acyclovir单磷酸酯。与正常细胞 的底物相比是一个非常弱的胸苷激酶底物。 Acyclovir三磷酸酯的浓度比细胞内DNA聚 合酶浓度低许多时，就能完全抑制病毒的 DNA聚合酶。在疱疹病毒感染细胞内，由 于优先吸收Acyclovir比正常细胞快。 A Free sample background from Slide 22 Acyclovir 的代谢 A Free sample background from Slide 23 Acyclovir的合成 A Free sample background from Slide 24 开环的核苷类抗病毒药物 A Free sample background from Slide 25 A Free sample backgroun