肺表面活性物质的基础与临床ppt演示课件

1. 1929年瑞士科学家Kurt Von Neergaard 首先认识到表面张力在肺内的作用。 1954年Pattle和Clements证实了动物肺内 存在表面活性物质。 1959年Avery和Mead确立了缺乏表面活 性物质是RDS的病因。 1980年Fujiwara首次应用牛肺PS治疗 RDS获得成功。 1990年美国FDA正是批准PS为临床药物 。 2. 11磷脂：占磷脂：占85859090 22蛋白质蛋白质 ：占：占8 81010 33中性脂肪：占中性脂肪：占4 47 7 (一)PS的化学成分 3. vv磷脂：磷脂： 磷脂酰胆碱（卵磷脂，磷脂酰胆碱（卵磷脂，PCPC）为主，占为主，占80808585。 分为饱和与不饱和分为饱和与不饱和 PCPC。 饱和磷脂酰胆碱：占饱和磷脂酰胆碱：占50506060，主要为二棕，主要为二棕 榈酰磷脂酰胆碱（榈酰磷脂酰胆碱（DPPCDPPC），），系最具表面活性的物质。系最具表面活性的物质。 不饱和磷脂酰胆碱：占不饱和磷脂酰胆碱：占25254040。 其他磷脂：磷脂酰甘油其他磷脂：磷脂酰甘油(PG)(PG)、磷脂酰乙醇胺磷脂酰乙醇胺(PE)(PE)和和 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇(PI)(PI)，占占10101515。 4. DPPC的功能 v降低肺泡表面张力 ，促使肺泡扩张。 v维持肺泡稳定性。 v改善气体交换。 5. vv中性脂肪：中性脂肪：主要为胆固醇、甘油三酯和脂肪酸。主要为胆固醇、甘油三酯和脂肪酸。 vv蛋白质蛋白质 ： 1010为表面活性物质蛋白（为表面活性物质蛋白（surfactant surfactant protein, protein, SPSP）, ,可分为可分为A A、B B、C C、D D四种，它们四种，它们 不仅与表面活性相关，还与肺局部免疫有关。不仅与表面活性相关，还与肺局部免疫有关。 另外另外9090为非特异性蛋白，主要为白蛋白为非特异性蛋白，主要为白蛋白 。 6. 表面活性物质蛋白：SP-A SP-A占SP的50，其DNA位于第10号染色体长 臂上，蛋白质含有248个氨基酸，分子量为30 60KD。 可增强磷脂的聚合和分子排列，增强磷脂的 吸附作用，促进肺泡巨噬细胞的活性，抵抗渗 出到肺泡的蛋白等物质对PS的抑制作用，对肺 泡上皮细胞摄取PS进行再循环起作用。 SPA可作为反映肺成熟度的指标。 7. 表面活性物质蛋白：SP-B SP-B的DNA只有1个基因团，位于第2号染色 体上；蛋白质含有120个氨基酸，分子量为7 8KD。 促进PS薄膜的形成、展开和吸附；调节磷脂 的摄取，在板层小体内促进磷脂和SP的结合 。 8. 表面活性物质蛋白：SP-C SP-C的DNA位于第8号染色体的短臂上；蛋 白质含有3335个氨基酸，分子量为3.5 5KD。 可促进PS 薄膜的形成、展开和吸附。 9. 表面活性物质蛋白：SP-D SP-D的DNA位于第10号染色体上，与SP-A相邻 ；蛋白质含有355个氨基酸，分子量约为43KD 。 与PS 的表面活性作用关系不大，参与PS的代 谢和呼吸道防御功能。 10. 生物物理学效应生物物理学效应 降低肺泡表面张力；降低肺泡表面张力； 增加肺动态、静态顺应性；增加肺动态、静态顺应性； 维持小气道开放，稳定肺泡容积维持小气道开放，稳定肺泡容积 ，防治肺过度通气或肺不张。，防治肺过度通气或肺不张。 生物物理学生物物理学 效应效应 生理学 效应 生物及化学 效应 (二)PS的功能 11. 生理学效应：生理学效应：复张已萎缩肺泡，改善通气复张已萎缩肺泡，改善通气/ / 血流比值，减少肺内分流；血流比值，减少肺内分流； 增加组织静水压，降低呼吸膜通透性增加组织静水压，降低呼吸膜通透性 ，预防液体渗出，减轻肺水肿；，预防液体渗出，减轻肺水肿； 增加增加FRC FRC 和肺容积，稳定肺体积；和肺容积，稳定肺体积； 增加氧合，减少增加氧合，减少COCO 2 2 蓄积及低氧血症发蓄积及低氧血症发 生；生； 增加组织氧供，减少无氧酵解、酸中增加组织氧供，减少无氧酵解、酸中 毒产生，保护肺内环境稳定。毒产生，保护肺内环境稳定。 12. 生物及化学效应：生物及化学效应：补充内源性补充内源性PSPS的不足，或的不足，或 为内源性为内源性PSPS的合成提供底物；的合成提供底物； 增加局部增加局部PSPS浓度，对抗血浆蛋白等浓度，对抗血浆蛋白等 在液气界面的竞争性抑制；在液气界面的竞争性抑制； SP-ASP-A可与细菌体表面多糖和病毒表可与细菌体表面多糖和病毒表 面蛋白结合；面蛋白结合； SP-ASP-A、SP-DSP-D参与炎症细胞因子的调参与炎症细胞因子的调 控。控。13. qqPSPS由由型肺泡细胞合成，贮存于板层小体。当型肺泡细胞合成，贮存于板层小体。当 板层小体成熟后，脱离细胞，沿细胞壁间隙进入板层小体成熟后，脱离细胞，沿细胞壁间隙进入 肺泡。肺泡。 qq在呼吸过程中，在呼吸过程中，PSPS逐渐消耗。逐渐消耗。 （三）（三） PSPS的合成及代谢特点的合成及代谢特点 14. vPS分泌到肺泡表面，以大聚集体（LA)和小聚集体 (SA)两种形式存在。 vLA较重，含SP-A、SP-B和SP-C，是具有表面活性的 成分。 vSA较轻，是LA的代谢产物，蛋白含量低，无表面活 性。 v在正常情况下， LA和SA有稳定的比例，处于动态 平衡。 （三）（三） PSPS的合成及代谢特点的合成及代谢特点 15. qq胎儿肺在胎儿肺在202024w24w已有板层小体形成；但已有板层小体形成；但 30w30w肺内肺内PSPS极少，总量足月儿极少，总量足月儿1010；3131 37w37w胎儿肺内可有较多板层小体，胎儿肺内可有较多板层小体，35w35w后后PSPS量量 迅速增加；迅速增加；38w38w后婴儿肺液后婴儿肺液PSPS含量丰富。含量丰富。 qq足月儿生后足月儿生后242448h48h肺内肺内PSPS总量可达总量可达8080 100mg100mg磷脂磷脂/kg/kg体重；随后几天逐渐降低到体重；随后几天逐渐降低到1010 20mg20mg磷脂磷脂/kg/kg体重，接近成人水平。体重，接近成人水平。 胎龄对PS产生的影响 16. 代谢产物的去向 vPS的代谢产物大部分有肺泡上皮细胞再吸收 进入肺组织成为PS 的前体，然后进入肺泡型型 肺泡细胞形成新的板层小体。肺泡细胞形成新的板层小体。 vv另一小部分产物有另一小部分产物有3 3个去向：个去向： 肺吞噬细胞上有肺吞噬细胞上有SPSPA A受体，受体，SPSPA A进入后发挥进入后发挥 防御功能，然后消失，或进入再循环；防御功能，然后消失，或进入再循环； 经呼吸道排出；经呼吸道排出； 被血管或淋巴管吸收进入其他组织代谢。被血管或淋巴管吸收进入其他组织代谢。 17. 反映PS代谢的指标 半衰期：约为约为12122020小时。小时。 再循环时间与再循环效率： DPPC的再循环 再循环时间 再循环效率 新生家兔 10小时 95 成年家兔 5小时 50 18. 19. 20. PS的内分泌调节 肾上腺皮质激素（ACH） 1969年Liggin首先发现ACH可促进羊肺的 成熟，对早产儿肺也有同样作用。 作用：促进肺泡细胞结构改变；增加SP基 因的转录和稳定mRNA，从而增加SP合成； 还增加磷脂的合成。 临床应用：倍他米松、地塞米松 21. PS的内分泌调节 甲状腺素（T3、T4） 作用：可增加细胞内cAMP水平，促进肺的 成熟。 临床应用： 甲状腺素不易通过胎盘屏障 甲状腺释放激素能通过胎盘屏障 22. PS的内分泌调节 其他：泌乳激素、表皮生长因子等均可增 加细胞内cAMP水平，促进肺的成熟。但临 床应用少。 23. mm天然型天然型PSPS mm合成型合成型PSPS mm改进的天然型改进的天然型PSPS mm基因重组型基因重组型PSPS 根根 据据 其其 来来 源源 及及 成成 分分 可可 分分 为为 ： 24. 天天 然然 型型 PSPS 来源于健康人羊水的来源于健康人羊水的PSPS： 成分：成分：含有含有PSPS所有的磷脂和特异蛋白质成所有的磷脂和特异蛋白质成 分分(SP(SPA A、B B、C)C)。 优点：优点：SPSPA A具有强化表面活性及局部免具有强化表面活性及局部免 疫调节作用，对感染和损伤为主的肺病变（如疫调节作用，对感染和损伤为主的肺病变（如 ARDSARDS）有较好疗效。有较好疗效。 缺点：缺点：在制备上易受在制备上易受HIVHIV和肝炎病毒污染和肝炎病毒污染 ，故在临床应用上较困难；来源有限。，故在临床应用上较困难；来源有限。 主要来源于健康人羊水和异种动物的肺脏主要来源于健康人羊水和异种动物的肺脏 25. 来源于猪肺、牛肺的来源于猪肺、牛肺的PSPS：如肺活通、如肺活通、CurosurfCurosurf 来源于猪肺；来源于猪肺；Surfactant Surfactant TATA、SurvantaSurvanta来源于牛肺来源于牛肺 。 成分：成分：以以DPPCDPPC为主的饱和磷脂含为主的饱和磷脂含40405050；SPSP B B，C C含含1-2% 1-2% ；一般不含；一般不含SPSPA A。 优点：优点：效果与人类效果与人类PSPS相似。相似。 缺点：缺点：含有来自异种动物的含有来自异种动物的SP-BSP-B、SP-CSP-C，具有诱具有诱 导抗体产生的危险性。导抗体产生的危险性。 26. 11美国生产的美国生产的ExosurfExosurf： 8585DPPC-DPPC-活性成分活性成分 9 91616烷醇烷醇-非离子表面活性剂，促进非离子表面活性剂，促进 DPPCDPPC展开和吸附展开和吸附 6 6四丁酚醛四丁酚醛-非离子表面活性剂，促非离子表面活性剂，促 进进DPPCDPPC展开和吸附。展开和吸附。 2英国生产的ALEC： 由由DPPCDPPC和和PGPG（不饱和磷脂酰甘油）按不饱和磷脂酰甘油）按7 7 ：3 3组成。组成。 合合 成成 型型 PSPS 合成PS制剂不含蛋白质成分，故临床上不必考虑异源蛋白对机体的影响。 27. 系天然系天然PSPS制剂中加入一定量制剂中加入一定量 有效成分而制成。如有效成分而制成。如SurvantaSurvanta、 Surfactant TASurfactant TA。 改改 进进 型型 天天 然然 PSPS 新一代的合成新一代的合成PSPS将以将以DNADNA重重 组技术合成人类全部组技术合成人类全部SPSP，然后然后 在体外将之重组为天然在体外将之重组为天然PSPS。如。如 KLKL 4 4 -Surfactant-Surfactant 。 重重 组组 天天 然然 PSPS 28. 有效的有效的PSPS制剂应达到下述标准制剂应达到下述标准 在在3737能在肺泡表面迅速地吸附和扩展，形成单能在肺泡表面迅速地吸附和扩展，形成单 分子层分子层； 单分子层表面张力应达单分子层表面张力应达2.5Pa(25dyn/cm)2.5Pa(25dyn/cm)，在表面在表面 压缩压缩50%50%时时, ,表面张力应降至表面张力应降至1.2Pa(12dyn/cm)1.2Pa(12dyn/cm)以下以下 ； 在表面重复压缩、扩张过程中，能保持其表面特在表面重复压缩、扩张过程中，能保持其表面特 性；性； 在表面压力增加时，萎陷速度慢。在表面压力增加时，萎陷速度慢。 29. 目前国内外使用PS制剂 CUROSURFCUROSURF（固尔苏）：（固尔苏）：来源于猪肺，意大利生产。来源于猪肺，意大利生产。 肺活通：肺活通：来源于猪肺，上医大研制。来源于猪肺，上医大研制。 开塞肺开塞肺（CALSURFCALSURF）：）：来源于牛肺，首都儿研所研制。（现为珂立苏）来源于牛肺，首都儿研所研制。（现为珂立苏） BLESBLES：来源于来源于牛肺，加拿大生产。牛肺，加拿大生产。 InfasurfInfasurf：来源于来源于牛肺，美国生产。牛肺，美国生产。 AlveofactAlveofact：来源于来源于牛肺，德国生产。牛肺，德国生产。 SURVANTASURVANTA：来源于牛肺，并加入来源于牛肺，并加入DPPCDPPC等，美国生产。等，美国生产。 SURFACTANT TASURFACTANT TA：来源于牛肺，加入来源于牛肺，加入DPPCDPPC等，日本生产。等，日本生产。 ExosurfExosurf: :人工合成，美国生产。人工合成，美国生产。 ALECALEC：人工合成，英国生产。人工合成，英国生产。 Surfaxin：合成（ KL-4），德国生产。 Venticute：合成（重组SP-C），德国生产。 30. 一、一、预防性给药：预防性给药：用于可能发生RDS的高危早产儿 ；产前给药或生后1530分钟内或机械通气前给药 ，可预防RDS发生，至少可减轻症状。 降低了由于RDS所致死亡率 ； 降低了RDS的发病率； 减少了气压伤的发生； 改善患儿肺通气和氧合功能； 提高患儿耐受性。 预防性给药的效果 31. 产前PS预防性给药 指征：指征：易患RDS的高危儿并临近分娩者 具有PS缺乏的依据 方法：羊膜腔内注射PS 优点：优点：有利于PS在肺内的分布，充分发 挥其降低肺表面张力的作用，改 善临床经过，减少或避免额外的 干预（气管插管或机械通气等）。 32. 产后PS预防性给药 用药指征，一般认为包括以下情况：用药指征，一般认为包括以下情况： 出生体重1000g或胎龄28周的极不成 熟儿； 产前未接受糖皮质激素促胎肺成熟者； 证实胎儿存在肺成熟度差、PS缺乏者。 也有学者认为用药指征为：也有学者认为用药指征为： 出生体重1250g或胎龄32周的有可能 发生RDS的高危早产儿。 33. 产后PS预防性给药 用药时机：用药时机： 最好在婴儿第一次呼吸前给药，但难以施 行； 产后1530分钟内或在呼吸机开始通气前 ，较为实际。 34. 二、治疗性给药：二、治疗性给药： 明确明确RDSRDS诊断即给药；诊断即给药； 生后生后6 6小时内给药效果最好，一般不超过小时内给药效果最好，一般不超过1212小小 时，时，12122424小时或更晚给药临床疗效较差。小时或更晚给药临床疗效较差。 治疗性给药的效果治疗性给药的效果 减少需要机械通气的时间；减少需要机械通气的时间； 降低肺气压伤的发生；降低肺气压伤的发生； 使使RDSRDS所致死亡降低所致死亡降低50%50%； 提高患儿耐受性。提高患儿耐受性。 35. vv气管内滴入：气管内滴入：为目前常用方法。为目前常用方法。 采用细鼻胃管经气管插管伸入气管分采用细鼻胃管经气管插管伸入气管分 叉处快速注入，可同时改变体位。叉处快速注入，可同时改变体位。 快速法快速法 从气管插管侧孔缓慢滴入肺内。从气管插管侧孔缓慢滴入肺内。 慢速法慢速法 36. 用药前准备 37. 用药前准备 v使用前放 入温床 (35), 复温5- 10min呈 蓬松状即 可使用 38. 用药前准备 v无菌注射器 注入2ml无 菌注射用水 进行复溶 v轻轻摇动， 请勿用力以 免产生气泡 ，影响药物 抽取 39. 用药前准备 v使用无 菌注射器 抽取药液 40. 气管内注入药液 41. 气管内注入药液 42. 是否改变体位？ 沿气管插管一次性注 入PS， 不变换体位, 5分钟之内两肺分布 均匀， 减少对患儿的搬动， 减少脑出血的风险 Werner et al43 . vv气管内持续滴注：气管内持续滴注：即将需要剂量在即将需要剂量在1/21/2至至2 2小小 时内持续气管内滴注。时内持续气管内滴注。 44. vv雾化吸入法：雾化吸入法：尚处于实验阶段。将尚处于实验阶段。将PSPS制剂制剂 5ml/kg5ml/kg（100 100 mg/kgmg/kg）置于雾化器中，试用于动物）置于雾化器中，试用于动物 和成人和成人ARDSARDS取得较好效果。取得较好效果。 45. vv雾化吸入法的优点：雾化吸入法的优点： 肺内分布均匀，小于肺内分布均匀，小于5l5l的微粒易达气液的微粒易达气液 界面；界面； 避免大量液体团块一次进入肺内对肺的损避免大量液体团块一次进入肺内对肺的损 害害。 雾化吸入法的缺点：雾化吸入法的缺点： 气雾剂易沉淀失效；气雾剂易沉淀失效； 需较长时间才能给足治疗剂量；需较长时间才能给足治疗剂量； 肺部病变程度不同，气雾剂分布差异。肺部病变程度不同，气雾剂分布差异。 46. vv羊水内给药法（羊水内给药法（IASIAS）：）： 在超声引导下行羊膜腔穿刺，抽出一定量在超声引导下行羊膜腔穿刺，抽出一定量 羊水后，将所需量羊水后，将所需量PSPS在靠近胎儿鼻腔的位在靠近胎儿鼻腔的位 置注入羊膜腔内；置注入羊膜腔内； 采用光纤镜行羊膜腔穿刺，在直视下将采用光纤镜行羊膜腔穿刺，在直视下将PSPS 注入口咽部。注入口咽部。 在进行在进行IASIAS时，可给孕妇静注氨茶碱以兴时，可给孕妇静注氨茶碱以兴 奋胎儿呼吸运动，促进奋胎儿呼吸运动，促进PSPS吸入。吸入。 47. 产后预防性给药剂量与治疗剂量：产后预防性给药剂量与治疗剂量： 一般剂一般剂 量为量为5050200mg/kg200mg/kg，多采用多采用100mg/kg100mg/kg，临床临床 疗效良好。疗效良好。 产前预防性给药剂量：产前预防性给药剂量：80mg/kg80mg/kg 48. 给予首剂给予首剂PSPS后后6 61212小时，若患儿病小时，若患儿病 情需要可重复给药，最多可应用情需要可重复给药，最多可应用 3 34 4次，次， 但一般给予但一般给予1 12 2次即可。次即可。 重复用药指标：MAP7cmH2O FiO20.3 49. *观察有无气道堵塞的表现：观察有无气道堵塞的表现： 早期出现可加压给氧早期出现可加压给氧 后期出现可吸痰后期出现可吸痰 * 无气道堵塞表现，一般在用无气道堵塞表现，一般在用PSPS后后6 6小时内不吸痰。小时内不吸痰。 *观察观察HRHR、RRRR、BPBP变化。变化。 *肤色、胸廓运动肤色、胸廓运动、TcSO2TcSO2及血气变化，及时调整呼吸机参及血气变化，及时调整呼吸机参 数。数。 *复查血气及胸部复查血气及胸部X X线片。线片。 *注意防治并发症。注意防治并发症。 *对对PSPS反应不良：约反应不良：约20%20% 50. 对对PSPS反应不良的原因反应不良的原因： 极不成熟早产儿肺极不成熟早产儿肺 结构发育不成熟；结构发育不成熟； 合并其它疾病，如肺炎、肺发育不良；合并其它疾病，如肺炎、肺发育不良； 围产期窒息；围产期窒息； 肺损伤或肺水肿，炎性蛋白抑制作用；肺损伤或肺水肿，炎性蛋白抑制作用； 左向右分流所致肺水肿，抑制左向右分流所致肺水肿，抑制PSPS活性；活性； PSPS在肺内分布不均匀。在肺内分布不均匀。 51. （一）（一） RDSRDS：外源性外源性PSPS替代治疗是替代治疗是RDSRDS的特效的特效 疗法。自疗法。自8080年代开始应用年代开始应用PSPS治疗以来，病死治疗以来，病死 率下降近率下降近5050。 （二）（二） 窒息缺氧：窒息缺氧： 缺氧可直接损害肺泡缺氧可直接损害肺泡型细胞；型细胞； 同时还可引起肺水肿和肺出血，抑制同时还可引起肺水肿和肺出血，抑制PSPS活活 性。性。 52. （三）（三） 胎粪吸入综合征：胎粪吸入综合征： 胎粪颗粒阻塞气道，造成肺通气障碍，影响胎粪颗粒阻塞气道，造成肺通气障碍，影响 PSPS分泌。分泌。 胎粪在肺内直接抑制胎粪在肺内直接抑制PSPS活性，干扰肺换气功活性，干扰肺换气功 能。能。 胎粪刺激肺组织产生化学性炎症，也抑制胎粪刺激肺组织产生化学性炎症，也抑制PSPS 活性。故活性。故PSPS可改善因可改善因PSPS缺乏或活性抑制所致的缺乏或活性抑制所致的 呼吸症状。呼吸症状。 53. （四）（四）ARDSARDS：新生儿同成人和儿童一样，在休克新