非甾体抗炎药ppt演示课件

（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs） 1. 非甾体抗炎药（NSAIDs）兼有抗炎、镇 痛和解热作用。 什么是炎症，其发生的机理和顺序又是什 么呢？ 2. 一、炎症的病理 u炎症是机体对任何刺激的正常和重要的自身防御机制. 炎症的顺序可简要归纳如下： （1）初期损伤可引起释放炎症介质(如组胺、5-羟色胺、 溶酶体酶、缓激肽、补体白三烯和前列腺素等)； （2）扩张血管； （3）增加血管通透性和渗出液； （4）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用； （5）结缔组织细胞增生。 3. u 前列腺素(prostaglandin,PGs)是一个重要的炎症介质 。 u寻找非甾体抗炎药NSAIDs的重要途径: u研究炎症介质（如前列腺素）的化学结构及其生物 活性; u寻找并合成这类介质的拮抗剂和介质生源合成的抑 制剂。 uNSAIDs是通过抑制花生四烯酸环氧合酶，阻断前列腺 素的合成，而显示出消炎、解热、镇痛作用的。 第一节 非甾体抗炎药的作用机制 一、炎症的病理 4. 1、化学结构及命名 PGs是由一族含五元环和两条侧链的20个碳不饱和羧基脂 肪酸，其基本结构是前列腺烷酸，按环戊烷上的取代基 不同可分成A、B、C、D、E、F、G、H、I各类。 如PGF系列的结构：9位、11位均有-羟羟基取代 侧链侧链 上双键键数目用下标标的阿拉伯数字表示如PGF2 9-位取代基的立体化学，用、标标示，如PGE2 前列烷酸 prostanoic acid 第一节 非甾体抗炎药的作用机制 （一）前列腺素及相关物质的合成和作用 5. 2、前列腺素的生物合成和作用 n 前列腺素(PGs) n花生四烯酸(AA) 血栓素(TXs) n 前列环素(PGI2) n 白三烯(LTs) u 前列腺素(PGs) 绝大多数结合在细胞膜的磷脂中。 u当细胞膜接受某种刺激时(如炎性刺激)，由磷脂酶A2和 磷脂酶C系统催化水解磷脂， AA被释放。 第一节 非甾体抗炎药的作用机制 二、PGs及相关物质的生物合成和作用 6. 释出的AA经两条途径氧化成不同的代谢 产物。 u 环氧合酶(COX)途径合成PGs和TXs u 脂氧化酶(LO)途径合成LTs。 第一节 非甾体抗炎药的作用机制 二、PGs及相关物质的生物合成和作用 7. 细胞磷脂膜 磷酸脂酶A2 花生四烯酸AA 环氧合酶COX PG过氧化酶 环内过氧化物,化 学上很不稳定 环氧合酶(COX) 代谢途径 8. 图13-1 前列腺素的生物合成 PG内过氧化物E异构酶 PG内过氧化物还原酶 古胱甘肽-S-转移酶 9. 环氧合酶存在于哺乳动物各种细胞的内质网具 有很高的活性。 近年来研究发现环氧合酶有两种不同形式(同功 酶)COX-1和COX-2。 10. 血栓素合成酶前列环素合成酶 11. AA代谢的另一条途径为脂氧酶(LO)途径。脂氧酶主要 分布在肺、血小板和白细胞中。 细胞膜磷脂 磷脂酶A2 12-脂氧化酶 5-脂氧化酶 LTA合成酶 （三）白三烯的生物合成和作用 12. LTA水解酶 古胱甘肽-S-转移酶 图13-3 AA的脂氧化酶的代谢途径 谷氨酰转移酶 谷氨酰转移酶 甘氨酰转移酶 LTB4 LTF4 LTA4 LTE4 13. 3、花生四烯酸代谢产物的作用 u 前列腺素(PGs) PGE2和PGI2具有较强的扩张血管作用，降低血管张力， 提高血管通透性，增强其它炎症介质引起的水肿；刺激 白细胞的趋化性，抑制血小板聚集。 u 血栓素(TXs) TXA2具有提高血管张力和血小板聚集能力。可降低血小 板内cAMP水平，导致炎症发展。 u 白三烯(LTs) 白三烯能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症反应的扩 大与加剧。LTB4是目前所知的最强的白细胞趋化剂。而 对许多过敏炎症的发生起重要作用的是LTC4和LTD4。 14. 三、非甾体抗炎药的作用机理 非甾体抗炎药抑制花生四烯酸的代谢（即抑制 环氧合酶使前列腺素生物合成受阻）是其抗炎 、解热、镇痛作用的主要机制。 第一节 非甾体抗炎药的作用机制 15. 大多数NSAIDs对环氧合酶的抑制作用是可逆性 抑制，抑制反应是一种平衡反应，抑制作用依 赖于药物的浓度。 如： 吲哚美辛、布洛芬等是环氧合酶竞争性抑制剂 ； 乙酰水杨酸则为不可逆性抑制剂。 为什么乙酰水杨酸为不可逆性抑制剂呢？ 16. u 因为乙酰水杨酸是可用于乙酰化作用的试剂 ，它可以使环氧合酶活性中心的丝氨酸乙酰化 ，从而阻断了酶的催化作用。 而乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，因而成 为不可逆抑制。 这种不可逆的性质使乙酰水杨酸成为环氧合酶 的强抑制剂。 17. 苯胺类 水杨酸类 吡唑酮类 18. 一、苯胺类 对乙酰氨基酚（扑热息痛） 本品是花生四烯酸环氧合酶 的抑制剂，具有较强的解热 镇痛作用，但无抗风湿作用 。临床上用于发热、头痛、 神经痛等。 19. 对乙酰氨基酚的合成及进展 20. 二、水杨酸类 乙酰水杨酸 (阿司匹林，Aspirin) 1898年德国Bayer药厂的Hoffmann发现的具有较 强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用的药物。 临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、肌肉痛等， 是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。 21. 本品合成是以水杨酸为原料在硫酸催化 下，用醋酐乙酰化制得。 22. u 乙酰水杨酸结构中有游离的羧基，在口服大剂 量时对胃粘膜有刺激性，甚至引起胃出血。 u为了克服上述缺点，对水杨酸结构进行改造， 利用水杨酸分子中的活性功能基羧基和邻位酚 羟基进行结构修饰，将其作成盐、酰胺、酯。 23. 水解性： 遇湿或溶于碱性溶液中发生酯键水解，生成水 杨酸和乙酸，水杨酸具酚羟基容易氧化，氧化 后形成一系列醌式有色化合物，颜色逐渐变深 。 弱酸性： pKa3.5, 在胃及小肠中解离少，易于吸收。 24. 安替比林1884年 意外发现，具3- 吡咯酮结构 氨基比林，引起白 细胞减少和粒细胞缺 乏，1982年我国予以 淘汰 毒 性 低 安 乃 近 25. 指20世纪40年代后问世的环氧合酶抑制剂。具 有解热镇痛作用，但主要用于炎症的对症处置 。 3，5-吡唑烷二酮 芳基烷酸类 N-芳基邻氨基苯甲酸类 苯并噻唑类 COX-2抑制剂 26. 一、3，5-吡唑烷二酮 保泰松（phenylbutazone) 羟布宗phenylbutazone的体内代谢产物, 毒性低。 27. 二、芳基烷酸类 芳基烷酸类药物包括的品种较多，是目前研究 开发速度较快的一类，已有数十种上市，其中 如布洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、酮洛 芬、托美丁、依托度酸等己在国内外广泛使用 。 根据其结构的特点，可分成 芳基和杂环芳基乙酸类 芳基和杂环芳基丙酸类 28. 1、吲哚乙酸衍生物 设计思路: 1)5-羟色胺是炎症介导物质 2)风湿痛病人体内色胺酸代谢水平增高 色胺酸 具 吲 哚 环 29. 筛选了350个吲哚衍生物,得到吲哚美辛（indometacin) 抗炎作用强于Aspirin 和 phenylbutazone, 后来进一步研究 其作用机制: 发现同其他NSAID一样是作用于COX 桂美辛吲哚美辛 30. 3位羧基抗炎活性必需 位引入 甲基有活 性，羟羟基 活性下降 5位的甲氧基可替代（其他 烷氧基、二甲氨基、乙酰 基和F） N上酰化取代物活性好，常用芳酰基 羰基和苯核中间插烯（如桂美辛）有效 构效关系： 1 2 3 4 5 31. （二）芳基丙酸类 布洛芬(ibuprofen) 本品的消炎作用与阿司匹林和保泰松相似，但副作用 相应较小，对肝、肾及造血系统无明显副作用，胃肠 道副作用小是其优点。不能耐受阿司匹林或保泰松的 病人可服用本品。 用于风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊 椎炎、神经炎及咽喉炎等症。 32. Ibuprofen临床用于消旋体，(S)-异构体有消炎 镇痛活性 Ibuprofen的合成（作业） 手性C 3