2015 asco 妇科肿瘤治疗进展

2015 ASCO研究进展 妇科肿瘤 2015 ASCO妇科肿瘤研究进展 卵巢癌研究进展 靶向治疗 抗血管生成治疗 5503：TRINOVA-1 （ Trebananib ） 5505：GOG0218（Bevacizumab） 抗HER-2治疗 5504： Pertuzumab DNA损伤修复抑制剂 5506： AZD1775 5507： Veliparib 5508：Rucaparib 化疗 5517：Paclical 免疫治疗 5509：Avelumab 5510：Pembrolizumab 5511 2015 ASCO妇科肿瘤研究进展 子宫内膜癌研究进展 5500 5501 5502 5512 2015 ASCO妇科肿瘤研究进展 卵巢癌研究进展 靶向治疗 抗血管生成治疗 5503：TRINOVA-1 （ Trebananib ） 5505：GOG0218（Bevacizumab） 抗HER-2治疗 5504： Pertuzumab DNA损伤修复抑制剂 5506： AZD1775 5507： Veliparib 5508：Rucaparib 化疗 5517：Paclical 免疫治疗 5509：Avelumab 5510：Pembrolizumab 5511 Impact of trebananib plus weekly paclitaxel on OS in patients with recurrent ovarian cancer and ascites: Results from the phase III TRINOVA-1 study. Trebananib联合每周紫杉醇对复发卵巢癌合并腹水患者 总生存的影响：TRINOVA-1 III期实验结果分析 Bradley J. Monk, ASCO 2015, abstract No. 5503 Department of Obstetrics and Gynecology, University of Arizona Cancer Center Creighton University School of Medicine Oral Presentation TRINOVA-1 ：研究背景 Bradley J. Monk, ASCO 2015, abstract No. 5503 1. Burger RA, N Engl J Med 2011;365:2473-83. 2. Perren TJ. N Engl J Med 2011;365:2484-96. 3. Du Bios A. Int J Gynecol Cancer 2013; 23(suppl1): 7-8. 4. Du Bios A. J Clin Oncol 2013; 31(18suppl): LBA5503. 5. Pujade-Lauraine E. J Clin Oncol 2012; 30(8suppl): LBA5002. 6. Aghajanian C. J Clin Oncol 2012; 20:2039-45. 7. Lademann JA. Eur J Cancer 2013; 49(suppl):LBA. 8. Coleman RL. Gynecol Oncol 2015, 137(suppl):3-4. 血管生成是卵巢癌的一个靶点 抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗改善无病生存率 GOG2181一线：贝伐单抗 HR=0.72; 95%CI, 0.63-0.82 ICON72一线：贝伐单抗 HR=0.81; 95%CI, 0.70-0.94 AGO-OVAR123一线：尼达尼步 HR=0.84; 95%CI, 0.72-0.98 AGO-OVAR164维持：帕唑帕尼 HR=0.77; 95%CI, 0.64-0.91 AURELIA5铂类耐药, 复发/1或2个既往方案：贝伐单抗HR=0.48; 95%CI, 0.38-0.60 OCEANS6铂类敏感, 复发/1个既往方案：贝伐单抗HR=0.53; 95%CI, 0.41-0.70 ICON67铂类敏感, 复发/1个既往方案：西地尼步HR=0.57; 95%CI, 0.44-0.74 GOG2138铂类敏感, 复发/1个既往方案：贝伐单抗HR=0.61; 95%CI, 0.52-0.72 ；p5%的不良反应 患者不良反应应， 例数（%） 紫杉醇+安慰剂剂 (N = 458) 紫杉醇+ Trebananib (N = 461) 差异% （95%CI） 局部水肿肿122（27）272（59）32（26，38） 胸腔积积液18（4）67（15）11（7，14） 腹水57（13）101（22）9（4，14） 全身水肿肿12（3）54（12）9（6，13） 体重增加10（2）44（10）8（4，11） 鼻咽炎31（7）59（13）6（2，10） 中性粒细细胞减少129（29）104（23）-6（-12，0） 贫贫血94（21）50（11）-10（-15，-5） TRINOVA-1：治疗中出现的不良反应 Bradley J. Monk, ASCO 2015, abstract No. 5503 紫杉醇+安慰剂剂 (N = 458) 紫杉醇+ Trebananib (N = 461) 所有治疗疗相关不良反应应， 例数（%）434（96）449（97） 3级级255（56）278（60） 4级级56（12）55（12） 5级级20（4）26（6） 严严重不良反应应138（31）167（36） 导导致trebananib停药药34（8）101（22） 局部水肿肿（任意级别级别 ）122（27）272（59） TRINOVA-1 ：不良反应和患者报告结果 FACT-O评分的 累积频率分布 FACT-O评分 累积百分比 Bradley J. Monk, ASCO 2015, abstract No. 5503 TRINOVA-1：结论 血管生成素是卵巢癌有效的治疗靶点 TRINOVA-1研究中，trebananib联合紫杉醇疗法增加总体人 群的ORR和PFS，以及基线合并腹水患者的OS 基线合并腹水是预设亚组 意向治疗（ITT）分析中OS无获益 Trebananib联合紫杉醇疗法增加PFS-2 Trebananib联合紫杉醇疗法不良反应增多，且患者报告结果 并未下降 Bradley J. Monk, ASCO 2015, abstract No. 5503 ASCO点评：靶向治疗，锦上添花还是画蛇添足？ PICO：TRINOVA-1 P = 911，复发卵巢癌 无复发间隔之间12个月，之前接受了至多3种化疗方案 I = 每周接受紫杉醇 + Trebananib治疗 C = 每周接受紫杉醇治疗 O = 生存状况（无病生存和总生存） 有无腹水 Don S. Dizon, ASCO 2015 TRINOVA-1研究结果小结 无进展生存率（随访至2013年3月） 提高PFS (HR 0.66, 95%CI 0.57-0.77) 各个亚组均可获益 总生存率：HR 0.95, 95%CI 81-1.11 有腹水的患者OS获益？ HR 0.72, 95%CI 0.55-0.93 Don S. Dizon, ASCO 2015 ASCO点评：靶向治疗，锦上添花还是画蛇添足？ ASCO点评：靶向治疗，锦上添花还是画蛇添足？ TRINOVA-1研究提示：治疗部分患者，而非全部 精准治疗和血管生成抑制治疗 研究提示我们可以选择合适人群： Gourley， ASCO 2014: ICON7 Analysis （283 patients） 高级别浆液性卵巢癌患者 63个基因表达的解析将患者分为促血管生成组和免疫组 血管生成组：贝伐单抗提高无进展生存（无统计学意义） 免疫组： 贝伐单抗降低了无进展生存（HR 1.73) 和总生存 (HR 2.0) Don S. Dizon, ASCO 2015 Retrospective analysis of candidate predictive tumor biomarkers for efficacy in the GOG-0218 tiral evaluating front-line carboplatin-paclitaxel with or without bevacizumab for epithelial ovarian cancer. GOG-0218研究（一线卡铂/紫杉醇贝伐单抗治疗 上皮性卵巢癌）中疗效预测生物标志物的回顾性分析 Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 Department of Gynecology, Kitasato University School of Medicine, Sagamihara, Japan Oral Presentation 在双盲，安慰剂对照的GOG-0218研究中，对初治卵巢癌， 贝伐单抗（BEV，15mg/kg，Q3W）同步联合CP方案后单 药维持15个月，与单纯CP方案化疗相比，显著延长PFS（但 未改善OS）1 血清生物标志物相关性分析未发现疗效预测标志物2 探索性研究终点：评估潜在生物标志物与PFS/OS的相关性： CD31：泛内皮细胞标志物，BEV直接结合的细胞靶点 tVEGF-A：BEV的分子靶点 VEGFR-2：VEGF-A的主要功能性受体，特异表达于内皮细胞 跨膜蛋白-1：VEGF-A的共同受体；可与多个因子结合 MET：导致抗VEGF-A治疗抵抗的潜在因素 研究背景 1.Burger RA, et al. N Engl J Med 2011. 2. Birrer JM, et al. ESMO 2012(abstract 198P) Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 GOG-0218研究回顾 Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 意向治疗（ITT）人群及可评估生物标志物的免疫组化(BEI) 人群PFS (及OS) 相近 GOG-0218研究回顾：PFS及OS Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 回顾性分析石蜡包埋肿瘤组织中的候选生物标志物 在中心研究实验室（比利时安特卫普HistoGeneX实验室）进 行相关检测，并将临床结果对病理学家设盲 免疫组化（IHC）染色采用研究水平的分析，根据严格的临床 研究准则进行组织病理学核查，随机选择组织切片的多个区 域以排除肿瘤异质性 采用一致的立体评分系统计算微血管密度（血管/区域数量） 生物标志物分析 Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 VEGF-A评分方法 Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 所有对比均基于单纯化疗（CPP）组 vs 扩展BEV组（ CPB15+） 数据截止：2009年9月29日（PFS）；2011年8月26日（OS ） 初始分析时，所有生物标志物均以高值及低值的中位数作为 截点 根据治疗方案与生物标志物交互作用评估其可能的预测作用 （多因素Cox回顾，以基线特征作为协变量） 对关注的生物标志物：滑动窗口分析，及探索不同的截点以 区分高低亚组 统计学分析 Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 PFS：5个可能的生物标志物（中位截点） Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 a 分层分析 b Cox模型包括：治疗，标志物（二分法，中位值），治疗与生物标志物相 互作用，PIGO分期，基线PS PFS：CD31亚组（中位截点） Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 OS：5个可能的生物标志物（中位截点） Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 a 未分层分析 b Cox模型包括：治疗，标志物（二分法，中位值），治疗与生物标志物相互作 用，PIGO分期，基线PS OS：CD31亚组（中位截点） Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 CD31高表达的患者，接受BEV治疗可改善PFS及OS CD31丰度对疗效的影响 Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 CD31的截点越高，其对OS的可能预测价值成阶梯式升高 CD31对OS的预测价值 Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 a 未分层分析 b Cox模型包括：治疗，标志物（二分法，Q1，中位及Q3） 治疗生物标志物相互作用，PIGO分期，基线PS 最高四分位数（Q3）比中位值作为截点更能预测疗效 OS： CD31亚组 Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 Cox模型包括：治疗，标志物（中位及Q3），治疗生物标志物相互作用，PIGO分期，基线PS tVEGF-A浓度对疗效的预测价值 取比中位值更高的截点或许能更好的预测OS Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 tVEGF-A对PFS无预测价值 对PFS，不管取何截点，tVEGF-A不具有预测价值 Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 a 分层分析 b Cox模型包括：治疗，标志物（二分法，Q1，中位值，或Q3），治疗与 生物标志物相互作用，PIGO分期，基线PS tVEGF-A对OS的预测价值 对OS来说，最高截点具有潜在的预测作用 Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 a 未分层分析 b Cox模型包括：治疗，标志物（二分法，Q1，中位及Q3）， 治疗生物标志物相互作用，PIGO分期，基线PS OS：tVEGF-A亚组 Q3作为截点的预测作用 Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 Cox模型包括：治疗，标志物（二分法，Q1，中位及Q3），治疗生物标志物相互作用，PIGO分期，基线PS 结论 这项回顾性分析显示，抗VEGF的分子（tVEGF-A）及细胞 （内皮细胞）靶点的高表达与一线贝伐单抗（BEV）治疗上 皮性卵巢癌的临床获益存在正相关性 所有接受BEV治疗的患者PFS均获益，与微血管密度（CD31 ）无关 然而，贝伐单抗的PFS及OS获益在高CD31患者中最为显著 CD31的预测价值与结直肠癌中的两项小样本研究一致1,2，但 与脑胶质母细胞瘤中观察到的现象不符3 CD31的预测价值可能在不同瘤种并不一致 CD31微血管密度对BEV治疗上皮性卵巢癌PFS及OS获益（ 及tVEGF-A预测OS获益）的可能性需要更多相关数据支持 Michael J Birrer, ASCO 2015, abstract No. 5505 ASCO点评：靶向治疗，锦上添花还是画蛇添足？ 贝伐单抗在卵巢癌治疗中的价值： 贝伐单抗的批准情况： 欧洲：一线，复发敏感型，复发耐药型 美国：复发耐药型 多个研究显示可以提高无进展生存时间 尚未发现可以提高总生存时间 Don S. Dizon, ASCO 2015 ASCO点评：靶向治疗，锦上添花还是画蛇添足？ 贝伐单抗(B)在卵巢癌治疗中的开创性的临床试验 贝伐单抗可以提高无进展生存，但是对总生存无提高 *AURELIA有提高OS的趋势：Pac/Bev HR 0.64, 95%CI 0.41-1.01 Don S. Dizon, ASCO 2015 试验（文章）患者干预对照结局 GOG218 (Burger, NEJM 2011) 1873例，3期（不完全切 除），4期（细胞减灭术 ） Carbo/Pac+BCarbo/Pac 提高PFS（HR 0.72, 95%CI 0.63-0.82)；OS：39个月 ICON7 (Perren, NEJM 2011) 1528例，1-2A期（减灭 指数3分，3级），3-4期 Carbo/Pac+B Carbo/Pac 提高PFS（HR 0.81, 95%CI 0.70-0.94)；OS：无变化 OCEANS (Aghajanlan, JCO 2012) 484例，铂剂敏感性复发 Carbo/Gem+B Carbo/Gem 提高PFS（HR 0.48, 95%CI 0.39-0.61)；OS：无变化 GOG213 (Coleman, SGO2015)* 674例，铂剂敏感性复发Carbo/Pac+B Carbo/Pac 提高PFS（HR 0.61, 95%CI 0.52-0.72)；OS：无变化（ HR 0.83, 95%CI 0.68-1.005) AURELIA (Pujade-Lauraine, JCO 2014)* 361例，铂剂抵抗性复发PLD/Pac/Topo+BPLD/Pac/Topo 提高PFS（HR 0.48, 95%CI 0.38-0.60)；OS：无变化（ HR 0.85, 95%CI 0.66-1.08) ASCO点评：靶向治疗，锦上添花还是画蛇添足？ 贝伐单抗毒性 Don S. Dizon, ASCO 2015 化疗+贝伐单抗（%）化疗（%） 消化道症状（包括瘘管）0-60-3 蛋白尿1-110-1 关节痛155 感染136 高血压16-221-7 ASCO点评：靶向治疗，锦上添花还是画蛇添足？ GOG 218研究（n=457例）：能否发现可以预测贝伐单抗疗 效的生物标记物？ 候选标记（中心实验室进行的免疫组织化学染色） CD31：泛内皮细胞标志物，贝伐单抗直接作用的细胞靶点 tVEGF-A：贝伐单抗的分子靶点 VEGFR-2：VEGF-A的主要功能性受体，特异表达于内皮细胞 Neuropilin-1： VEGF-A的共同受体，可与其他多种因子结合 MET：导致抗VEGF-A治疗抵抗的潜在因素 Don S. Dizon, ASCO 2015 ASCO点评：靶向治疗，锦上添花还是画蛇添足？ GOG 218研究可以汲取哪些经验 ？ 新兴的患者入组标准 对肿瘤的分析越来越重要 免疫组织化学染色比基因组分析简单 需要验证Gourley和Birrer的数据 这是一个极其重要的临床课题 Don S. Dizon, ASCO 2015 2015 ASCO妇科肿瘤研究进展 卵巢癌研究进展 靶向治疗 抗血管生成治疗 5503：TRINOVA-1 （ Trebananib ） 5505：GOG0218（Bevacizumab） 抗HER-2治疗 5504： Pertuzumab DNA损伤修复抑制剂 5506： AZD1775 5507： Veliparib 5508：Rucaparib 化疗 5517：Paclical 免疫治疗 5509：Avelumab 5510：Pembrolizumab 5511 Efficacy and safety of chemotherapy pertuzumab for platinum-resistant ovarian cancer (PROC): AGO-OVAR 2.20/ENGOT-ov14/PENELOPE double- blind placebo-controlled randomized phase III trial. 化疗 帕妥珠单抗疗法治疗铂类耐药卵巢癌的 有效性和安全性：AGO-OVAR 2.20/ENGOT- ov14/PENELOPE 双盲随机对照III期临床试验 Christian Kurzeder, ASCO 2015, abstract No. 5504 AGO and Kliniken Essen Mitte Oral Presentation PENELOPE：研究论据 帕妥珠单抗阻断HER2，与HER1、HER3、HER4结合 HER-2阳性转移性乳腺癌的标准疗法1,2 2项评估化疗帕妥珠单抗治疗卵巢癌的随机2期研究3,4 帕妥珠单抗无显著改善PFS TOC3258g：铂类耐药卵巢癌患者的探索性回顾性亚组分析 帕妥珠单抗改善HER3 mRNA低表达肿瘤患者的PFS 1 Baselga NEJM 2012; 2 Swain Lancet Oncol 2013; 3 Makhija JCO 2010; 4 Kaye Ann Oncol 2013. Christian Kurzeder, ASCO 2015, abstract No. 5504 PENELOPE：研究背景 TOC3258g：根据HER3表达水平分层的PFS探索性分析 Makhija JCO 2010. Christian Kurzeder, ASCO 2015, abstract No. 5504 高HER3水平(中位值以上) （N=61) 时间（月） 低HER3水平(中位值以下) (N=61) 时间（月） 无病生存率 安慰剂剂 +吉西他滨滨 (N = 24) 帕妥珠单单抗 +吉西他滨滨 (N = 37) 中位PFS, 月5.52.8 HR (95% CI)1.68（0.93 - 3.06） 安慰剂剂 +吉西他滨滨 (N = 35) 帕妥珠单单抗 +吉西他滨滨 (N = 26) 中位PFS, 月1.45.3 HR (95% CI)0.36（0.17-0.59） 无病生存率 PENELOPE：研究背景 帕妥珠单抗作用于卵巢癌机制假说 当帕妥珠单抗抑制高HER3 mRNA表达的患者中HER2二聚体化， HER3与其他HER家族成员（如HER1）结合形成异质二聚体 上述复合物启动下游信号从而驱动肿瘤的增生和存活，由此抵抗帕妥 珠单抗效应 HER3 mRNA低表达的肿瘤不存在这种逃逸机制，因此帕妥珠单抗效 果良好 Christian Kurzeder, ASCO 2015, abstract No. 5504 PENELOPE：研究设计 目的：前瞻性研究帕妥珠单抗在根据HER3表达 水平分层的人 群中的作用 研究分2部分： 第1部分（N=50）： 加用帕妥珠单抗后无新的安全性问题（拓扑替康或每周紫杉醇）1 第2部分（N=156 ）： 安慰剂对照随机研究，评估帕妥珠单抗联合研究者选择化疗的疗效 患者选择：铂类耐药卵巢癌，且HER3 mRNA低表达 铂类治疗期间疾病进展或4周期铂类治疗后6个月内进展 低HER3表达定义为：qRT-PCR检测浓度比2.81 Christian Kurzeder, ASCO 2015, abstract No. 5504 PENELOPE：研究设计 分层因素： 选择的化疗策略 （拓扑替康 vs 紫杉醇 vs 吉西他滨） 既往抗血管治疗 （是 vs 否） 末次铂类治疗至疾病进展的间歇期 （65岁 38（48.7） 34（43.6） ECOG评分 041（52.6）38（48.7） 1/237（47.4）40（51.3） 既往二线化疗 41（52.6）48（61.5） FIGO 分期 I/II8（10.2）8（10.2） III/IV70（89.7）68（87.2） 选择的化疗 拓扑替康25（32.1）24（30.8） 紫杉醇26（33.3）28（35.9） 吉西他滨27（34.6）26（33.3） 既往抗血管治疗 27（34.6）30（38.5） 无铂间歇期，（月） 20% 次要观察终点： RECIST： 病灶最长径增大20% 病灶体积增大20%最大径增加20%=体积增大73% 增强版RECIST vs RECIST1.1 对疾病缓解的界定对比： 增强版RECIST可早期发现疾病缓解 Amit M. Oza, ASCO 2015, abstract No. 5506 主要观察终点： 增强版RECIST： 部分缓解：病灶体积缩小30% 次要观察终点： RECIST： 部分缓解：病灶最长径缩短30% 病灶体积缩小20%最大径缩短20%=体积缩小66% 统计考量 计划入组120例患者 发生约69例PFS事件（约58%成熟度）时进行PFS分析： 单侧I类错误10%，治疗组间的HR为0.6，证明有效性的统计学 效力为80% 实际入组情况：121例患者参与随机化 72例PFS事件（约60%成熟度）时做初始PFS分析 初始分析采用log-rank检测及分层Cox比例风险模型 分层因素与随机一致：既往铂类治疗药物种类（1 vs 2/3）；自 末次铂类给药的时间（3 37（62.7） 19（32.3） 3（5.1） 42（67.7） 20（32.3） 0（0.0） 自末次铂类给药时间，n（% ） 7天 研究方案相关的4级血小板减 少或3级血小板减少导致的出 血 非血液学毒性 研究方案相关的3或4级非 血液学毒性（除外脱发、 乏力、过敏反应、恶心、 呕吐、便秘、腹泻、低钾 血症、低镁血症、低钙血 症、低磷血症及3级高血压 ） 任何药物相关性死亡 Katherine M. Bell-McGuinn, ASCO 2015, abstract No. 5507 统计学设计：剂量爬坡 3+3设计 第1、2周期评估剂量限制性毒性（DLT） 如果1/3患者出现DLT，剂量水平提升至6 如果2/6患者出现DLT，可行性扩大研究的剂量水平下降 可行性研究 在第1-4周期评估DLT DLT发生率20%则方案可行；40%则方案不可行 如实际DLT率为20%，80%的效力证明方案可行 如实际DLT40%，95%的效力证明方案不可行 Katherine M. Bell-McGuinn, ASCO 2015, abstract No. 5507 累积入组可行的DLTs事件数不可行的DLTs事件数 第一阶段17（包括扩大期6例）27 第二阶段3389 患者基线特征 Katherine M. Bell-McGuinn, ASCO 2015, abstract No. 5507 基线特征合计（n=185）方案I（n=80）方案II（n=48）方案III（n=57） 年龄，% 20-39 40-49 50-59 60-69 70-79 6 22 35 30 8 9 20 34 28 10 2 21 42 27 8 5 25 30 37 4 人种，% 白种人 其他 87 13 85 15 85 15 91 9 GOG PS，% 0 1 72 28 71 29 75 25 72 28 患者基线特征 Katherine M. Bell-McGuinn, ASCO 2015, abstract No. 5507 基线特征合计（n=185）方案I（n=80）方案II（n=48）方案III（n=57） 组织学类型，% 浆液性腺癌 内膜样腺癌 透明细胞癌 其他 76 10 5 9 73 11 8 8 69 8 8 15 86 9 0 5 级别2/3，%87868788 分期，% II III IV 15 70 15 15 69 16 21 56 23 11 84 5 可测量病灶，% 无 有 66 34 61 39 67 33 72 28 治疗周期，% 5 6 25 75 18 83 19 81 40 60 3级及以上不良反应 Katherine M. Bell-McGuinn, ASCO 2015, abstract No. 5507 方案I（n=80）方案II（n=48）方案III（n=57） 贫血304030 中性粒细胞减少958377 发热性粒细胞减少1345 血小板减少432921 骨髓抑制综合征100 血栓栓塞事件309 高血压162526 乏力129 头晕300 头痛322 腹痛429 恶心5216 呕吐429 方案I（Q3W紫杉醇）DLTS Katherine M. Bell-McGuinn, ASCO 2015, abstract No. 5507 剂量水平评估患者发生DLT患者数DLT事件 30mg61 4级血栓栓塞事件及3级小肠梗阻（出现在第2周 期，仅贝伐单抗） 50mg623级发热性粒细胞减少（第2周期） 5级粒细胞减少脓毒血症死亡（第3周期） 100mg313级晕厥（第4周期） 150mg172 3级发热性粒细胞减少（第3周期） 3级低钠血症（第4周期） 200mg166 3级发热性粒细胞减少（第2、3周期） 4级血小板减少（第4、4周期） 因血小板导致治疗延迟3周（至第5周期） 3级晕厥（第4周期，仅贝伐单抗） 250mg177 3级发热性粒细胞减少（第1、3、4周期） 4级血小板减少（第2、3、3、4周期） 300mg62 3级发热性粒细胞减少（第2周期） 4级血小板减少（第2周期） 方案II（每周紫杉醇）DLTS Katherine M. Bell-McGuinn, ASCO 2015, abstract No. 5507 剂量水平评估患者发生DLT患者数DLT事件 30mg62 3级发热性粒细胞减少（第2周期） 4级血小板减少（第4周期） 50mg614级中性粒细胞减少持续7天（第1周期） 80mg313级腹痛伴腹泻（第4周期） 100mg613级QT间期延长（第2周期） 150mg1713级头痛（第1周期） 200mg30第2及3周期早期延迟给药 方案III（IV/IP）DLTS Katherine M. Bell-McGuinn, ASCO 2015, abstract No. 5507 剂量水平评估患者发生DLT患者数DLT事件 150mg319 3级发热性粒细胞减少（第4周期） 4级脓毒血症（第3周期） 3474:609-615 Wang ZC et al; Australian Ovarian Cancer Study (AOCS). Clin Cancer Res. 2012;18:5806-5815 ARIEL2： 研究设计 Iain A. McNeish, ASCO 2015, abstract No. 5508 评估Rucaparib在3个预设分子亚组中的疗效 主要入组标准： 高级别浆液性或内膜 样卵巢癌 N=15时停止入组 已知gBRCA患者 既往1线含铂化疗 铂类敏感复发，有可 测量病灶 肿瘤组织（筛查活检 或存档的） N=180 BRCA 突变型 生物标志物 阴性 BRCA样 HRD亚组分析： 首要终点 PFS 次要终点 ORR RECIST RECIST+CA-125 安全性 PK 肿瘤组织 NGS，将患 者分为 三个亚组 Rucaparib 600mg BID 至疾病进展 gBRCA=BRCA种系 ARIEL2： 患者基线特征 Iain A. McNeish, ASCO 2015, abstract No. 5508 HRD分子亚组分布 患者特征总人群（N=204） 中位年龄，年（范围）65（31-86） ECOG PS 0/1/待定（%）67/30/3 诊断 上皮性卵巢癌（%） 原发性腹膜癌/输卵管癌（%） 80 12/7（1例未知） 组织学类型 浆液性/内膜样/混合（%）96/2/2 既往治疗方案 中位（范围） 1（%） 2（%） 1（1-6） 57 43 中位含铂方案（范围） 1（%） 2（%） 1（1-5） 60 40 * 已知gBRCA患者停止入组 数据截止2015年4月1日 ARIEL2：配对肿瘤及活检标本基因组LOH水平的一致性 仅在其中一个亚组中发现活检标本与配对肿瘤组织相比，基 因组LOH水平升高 根据预设的基因组LOH截点分为LOHhigh和LOHlow组 Iain A. McNeish, ASCO 2015, abstract No. 5508 LOHhigh 肿瘤标本 LOHlow 肿瘤标本 LOHhigh 活检标检标 本 6715 LOHlow 活检标检标 本 032 LOHhigh 肿瘤标本 LOHlow 肿瘤标本 LOHhigh 活检标检标 本 4413 LOHlow 活检标检标 本 032 所有患者 （114对配对组织） BRCA野生型患者 （89对配对组织） ARIEL2：首要疗效分析 PFS：BRCA突变型（BRCAmut）及BRCA样 vs 生物标志物 阴性患者 Iain A. McNeish, ASCO 2015, abstract No. 5508 HRD分子亚组的PFS HRD亚组亚组 中位PFS，月（90%CI ） BRCA突变变9.3（7.3, 未达到） BRCA样样7.1（3.7, 10.8） 生物标标志物阴性3.7（3.5, 5.5） 亚组对亚组对 比HR（90%CI） BRCA突变变 vs 生物标标志物阴性 0.47（0.35, 0.64） BRCA样样 vs 生物标标志物阴性 0.61（0.41, 0.92） ARIEL2：首要疗效分析 BRCA野生型（BRCAwt）肿瘤中，BRCA样亚组从 Rucaparib治疗中获益更多 Iain A. McNeish, ASCO 2015, abstract No. 5508 HRD亚组亚组 中位PFS，月（ 90%CI） 总缓总缓 解率，%（N） RECISTRECIST+CA-125 BRCA突变变 9.4（7.3, 未达到 ） 69（27/39）82（32/39） BRCA样样7.1（3.7, 10.8）30（22/74）45（33/74） 生物标标志物阴性3.7（3.5, 5.5）13（8/62）21（13/62） BRCAwt ARIEL2：BRCA突变肿瘤最佳缓解率 ORR（RECIST或CA-125）82% 种系 (81%)及体细胞 (88%)突变患者ORR相似 体细胞BRCA突变患者中4例CR 中位缓解持续时间9.3个月 Iain A. McNeish, ASCO 2015, abstract No. 5508 ARIEL2：研究结果 RAD51C变异患者为BRCA样（高基因组LOH水平），且对 Rucaparib治疗有效 Iain A. McNeish, ASCO 2015, abstract No. 5508 HR通路基因基因变变异类类型种系/体细细胞HRD分子亚组亚组RECIST缓缓解CA-125缓缓解 NBN截断突变变 种系生物标标志物阴性PR是 RAD51C截断突变变 种系BRCA样样PR是 RAD51C纯纯合子缺失 体细细胞BRCA样样PR是 RAD51C剪接突变变 种系BRCA样样PR是 RAD51C剪接突变变 种系BRCA样样SD是 ATM纯纯合子缺失 体细细胞未确定SD是 RAD53L3截断突变变 未确定BRCA样样SD是 BRIP1剪接突变变 种系生物标标志物阴性SD ARIEL2：Rucaparib耐受性良好 Iain A. McNeish, ASCO 2015, abstract No. 5508 不良事件*（AEs） 治疗疗相关AEs，发发生率15% 总总人群N=204，n（%） 合计计 3/4级级 恶恶心135（66） 6（3） 虚弱/乏力124（61） 13（6） ALT/AST升高*81（40） 23（11） 味觉觉异常77（38） 0 食欲下降63（31） 2（1） 呕吐55（27） 2（1） 贫贫血/血红红蛋白减少54（27） 33（16） 便秘52（26） 1（1） 腹泻38（19） 3（2） * 未报告骨髓抑制综合征或髓样白血病； * ALT/AST升高为一过性，自限性，且无伴随其他肝毒性征象 ARIEL：2015年入组的Rucaparib治疗卵巢癌的研究 Iain A. McNeish, ASCO 2015, abstract No. 5508 HRD分组系统将用于两项正在进行中的前瞻性研究 ARIEL2 第二阶段 （N=300） 既往接受3线及以上化疗的 HGOC患者的单臂研究 （NCT01891344） ARIEL3 （N=540） 既往接受2线以上含铂方 案化疗的HGOC患者， Rucaparib对比安慰剂维 持治疗的随机研究 （NCT01968213） ARIEL2：结论 Rucaparib治疗BRCA突变型HGOC患者高度有效且耐受性 好，治疗种系及体细胞突变患者的ORR均80% 本研究是首个证实HRD特征可识别Rucaparib治疗获益的 BRCA野生型HGOC患者的前瞻性临床研究 BRCA样 vs 生物标志物阴性肿瘤，PFS的HR为0.61（0.41- 0.92），ORR约为生物标志物阴性组的两倍 BRCA样现象表现为一种稳定事件，存档肿瘤组织及新鲜活 检样本均可用，且肿瘤异质性非主要考虑因素 Rucaparib目前正在进行扩大ARIEL2注册研究，用于治疗既 往接受3线化疗且肿瘤基因特征合适的HGOC患者 Iain A. McNeish, ASCO 2015, abstract No. 5508 ASCO点评：DNA损伤修复抑制 正常细胞复杂的DNA损伤修复机制 Elise Kohn at 2015 ASCO McLornan et al. NEJM 2014 ASCO点评：DNA损伤修复抑制 基因组保护机制 Elise Kohn at 2015 ASCO McLornan et al. NEJM 2014 ASCO点评：DNA损伤修复抑制 基于细胞周期检查点调节异常的治疗策略 Elise Kohn at 2015 ASCO McLornan et al. NEJM 2014 治疗策略治疗假设潜在靶点 检查点抑制剂 废除细胞周期检查点并 抑制肿瘤DNA修复 化疗增敏剂ATM，ATR，CHK1/2 减少正常细胞凋亡化疗保护剂P53， CHK2？ 检查点激动剂 激活细胞周期检查点并增 加正常细胞DNA修复 化疗保护剂ATM？ 通过使DNA修复功能失调 或缺失诱导肿瘤细胞凋亡 抗肿瘤活性Wee-1？CHK1/2？ ASCO点评：DNA损伤修复抑制 细胞周期：是敌是友？ Elise Kohn at 2015 ASCO McLornan et al. NEJM 2014 p53：控制细胞 周期G1/S转换 P53突变： 丧失终止细胞周期 以进行DNA修复的 能力 调节转录叉活性，保护失 速的复制叉 Wee-1：G2/M进程的保护 因子，使其可进行修复 Wee-1抑制剂： 消除对有丝分裂的抑制 ，配合DNA损伤，导致 有丝分裂崩溃 ASCO点评：DNA损伤修复抑制 相关报道： Wee-1抑制导致细胞不可逆性损伤 Elise Kohn at 2015 ASCO Morgan MA et al. Cancer Discovery 2014 ASCO点评：DNA损伤修复抑制 相关报道： Wee-1抑制导致细胞不可逆性损伤 Elise Kohn at 2015 ASCO Morgan MA et al. Cancer Discovery 2014 ASCO点评：DNA损伤修复抑制 LOH基因组检测：HRD评分可预测DNA损伤药物的敏感性 Elise Kohn at 2015 ASCO Morgan MA et al. Cancer Discovery 2014 ASCO点评：DNA损伤修复抑制 HRD评分与种系BRCA突变相关，并可预测OS Elise Kohn at 2015 ASCO Gordon Mills, with thanks, Abkevich et al. BJC 2012 ASCO点评：DNA损伤修复抑制 ARIEL2：HRD评分可作为PARP抑制剂有效性的预测因子 Elise Kohn at 2015 ASCO Iain A. McNeish, ASCO 2015, abstract No. 5508 HRD亚组亚组 中位PFS，月（90%CI ） BRCA突变变9.3（7.3, 未达到） BRCA样样7.1（3.7, 10.8） 生物标标志物阴性3.7（3.5, 5.5） 亚组对亚组对 比HR（90%CI） BRCA突变变 vs 生物标标志物阴性 0.47（0.35, 0.64） BRCA样样 vs 生物标标志物阴性 0.61（0.41, 0.92） HRD分子亚组的PFS ASCO点评：DNA损伤修复抑制 联合治疗：撬动DNA损伤修复机制从而获益的杠杆 Elise Kohn at 2015 ASCO ASCO点评：DNA损伤修复抑制 当细胞防御功能受抑时，稍加刺激都会导致严重的损伤 Elise Kohn at 2015 ASCO ASCO点评：DNA损伤修复抑制 三项研究在DNA修复抑制剂治疗领域处于领先地位，同时提 出了一种新的疗效预测生物标志物 DNA修复抑制剂（DNA-Ri）有可能成为十年来的新进展 一些药物单药无显著疗效，可能因为其需要杠杆效应，一旦 给与杠杆，将带来巨大进展 在启动杠杆效应前，不能轻易放弃DNA-Ri 相关研究不应局限于DNA损伤药物，研究显示DNA-Ri与微环 境功能抑制剂同样存在协同作用 Elise Kohn at 2015 ASCO Liu et al; ASCO 2014; Lancet Oncol 2015 2015 ASCO妇科肿瘤研究进展 卵巢癌研究进展 靶向治疗 抗血管生成治疗 5503：TRINOVA-1 （ Trebananib ） 5505：GOG0218（Bevacizumab） 抗HER-2治疗 5504： Pertuzumab DNA损伤修复抑制剂 5506： AZD1775 5507： Veliparib 5508：Rucaparib 化疗 5517：Paclical 免疫治疗 5509：Avelumab 5510：Pembrolizumab 5511 2015 ASCO卵巢癌