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dept pharmacol -内酰胺类抗生素 （-lactam antibiotics） 药理教研室 李春艳 1.掌握-内酰胺类抗生素的抗菌机制，影响抗菌作用的 因素以及细菌耐药的机制 2.掌握青霉素与半合成青霉素的抗菌谱、适应证、不良 反应及其防治 3.掌握头孢菌素的发展概况及各代特点 4.熟悉非典型-酰胺类抗生素的特点 专业词汇： -lactams; penicillin g; ampicillin;amoxicillin carbenicillin; cefalexin; cefaclor; cetriaxone; ceftazidime 学习要求 phamacol, fudan 总论 -内酰胺类抗生素的共性 1 青霉素类抗生素 2 头孢菌素类抗生素 3 非典型-内酰胺类抗生素 4 -内酰胺酶抑制药 5 phamacol, fudan -内酰胺类抗生素的共性 1.化学结构相似： 7-氨基头孢烷酸6-氨基青酶烷酸 phamacol, fudan 2.有交叉过敏反应 完全交叉过敏 头孢菌素类 部分交叉过敏 部分交叉过敏 天然青霉素 半合成青霉素 -内酰胺类抗生素的共性 phamacol, fudan -内酰胺类抗生素的共性 3.抗菌机理相同 1）通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素结 合蛋白 (penicillin binding proteins， pbps），抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细 胞壁缺损，大量的水分涌进细菌体内，使细菌 肿胀、破裂、死亡 2）促发自溶酶活性，使细菌溶解 phamacol, fudan 4、细菌产生耐药性的机制相同 -内酰胺类抗生素的共性 1）产生水解酶(最常见的机制) -内酰胺酶 2）酶与药物牢固结合(牵制机制) 广谱青霉素；2、3代头孢菌素与-内酰胺 酶结合形成屏障作用药物滞留膜 外不能与pbps结合 phamacol, fudan 3）靶位结构改变：改变pbps -内酰胺类抗生素的共性 4）胞壁外膜通透性改变 5）缺少自溶酶 有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素 、头孢菌素的耐药 6)增强药物的外排 phamacol, fudan 青霉素类抗生素 青霉素（penicillins） 天然青霉素：青霉素g 半合成青霉素： 用人工合成的不同基团取代天然青霉 素母核上的侧链而获得 phamacol, fudan 青霉素的发明史 sir alexander fleming 英国 伦敦大学 1881年-1955年 1928年发现青霉素 phamacol, fudan ernst boris chain 英国 牛津大学 1906年-1979年 青霉素的发明史 phamacol, fudan 青霉素的发明史 sir howard walter florey 英国 牛津大学 1898年-1968年 phamacol, fudan 青霉素类抗生素 （一）天然青霉素 青霉素 g（penicillin g） 结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素 性质：不稳定，水溶液易失效并产生致敏物 ，故用前配制；易被酸、碱、醇、重金属离 子破坏，避免合用 特点：不耐酸、不耐酶、窄谱 phamacol, fudan 青霉素类抗生素 体内过程 1.吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴 2.分布：主要分布于细胞外液，广泛分布全身 组织。不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑 脊液可达有效浓度。 phamacol, fudan 青霉素类抗生素 3.消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾 脏排泄，90% 经肾小管分泌；合用丙磺舒 可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素 的消除延长作用时间 长效制剂：混悬剂普鲁卡因青霉素（双效西 林）；油剂苄星青霉素（长效西林） phamacol, fudan 青霉素类抗生素 抗菌谱 繁殖期杀菌药；窄谱抗生素 1.g+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄 球菌（除不敏感的金葡菌以外）等 2.g+杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧 破伤风杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙 酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等 （加用抗毒素 血清） phamacol, fudan 青霉素类抗生素 3.g-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌 与百日咳杆菌等 4.螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等 5.放线菌 但对大多数的g-杆菌无效，对金葡菌产生的 -内酰胺酶不稳定 phamacol, fudan 常见的病菌 葡萄球菌 g+球菌 链球菌,g+球菌 炭疽杆菌,g-杆菌 phamacol, fudan 青霉素类抗生素 在生物学上的位置介于细菌与 原虫之间。 分5个属：疏螺旋体属、密螺旋 体属、钩端螺旋体属、脊螺旋 体属、螺旋体属。前三属中有 引起人患回归热、梅毒、钩端 螺旋体病的致病菌，后二属不 致病。 phamacol, fudan 青霉素类抗生素 phamacol, fudan 青霉素类抗生素 临床应用 首选用于敏感的g+菌、g-球菌、螺旋体 所致的感染，但须病人对青霉素不过敏。 1.溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹 毒、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、 产褥热及败血症等；草绿色链球菌引起的心 内膜炎；肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸 、中耳炎 phamacol, fudan 青霉素类抗生素 2.g+杆菌感染如白喉、破伤风、气性坏疽但应 加用相应抗毒血清以中和外毒素 3.g-球菌(脑膜炎球菌)引起的流行性脑脊髓 膜炎，不产酶淋球菌引起的淋病 4.钩端螺旋体病、梅毒、回归热 5.放线菌病 phamacol, fudan 青霉素类抗生素 side effects（毒性低） 1.过敏反应 药疹、皮炎、血清病、过敏性休克 原因：不稳定，降解产物 phamacol, fudan 青霉素类抗生素 防治:1）询问过敏史 2）皮试 3）溶液现配(过敏原:青霉噻唑蛋白、青 霉烯酸) 4）避免饥饿时注射或局部用药 5）作好抢救准备,首选肾上腺素 phamacol, fudan 青霉素类抗生素 皮 试 注 意 事 项： 1)第一次用药需作皮试 2)更换批号需重作皮试 3)停药3天以上重作皮试 4)皮试阳性者禁用青霉素 phamacol, fudan 青霉素类抗生素 2.赫氏反应 用青霉素g治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症 状加剧的现象。表现：寒战、发热、咽痛、头 痛、心动过速等 机理：1）螺旋体抗原抗体免疫反应 2）短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解释 放内毒素；预防：初次小剂量给药 3.其他 局部刺激、高血钾、高血钠等 phamacol, fudan 青霉素类抗生素 药物合用： 1.一些nsaid竞争其肾小管分泌 2.氨基糖苷类（i类和ii类） 3.四环素、大环内酯类、磺胺类（i类和 类、类） 4.重金属 phamacol, fudan 青霉素类抗生素 （二）半合成青霉素 1.耐酸青霉素类 2.耐酶青霉素类 3.广谱青霉素类 4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 5.主要作用于g-菌的青霉素 phamacol, fudan 青霉素类抗生素 1. 耐酸青霉素类-苯氧青霉素类 青霉素v（penicillin v） 非奈西林（phenethicillin） 特点： 1)耐酸不耐酶 2)可口服 3)抗菌谱与青霉素同用于轻症感染；巩 固治疗；预防 phamacol, fudan 青霉素类抗生素 2.耐酶青霉素类-异唑类青霉素 甲氧西林、双氯西林、苯唑西林、氯唑西林、 氟氯西林 特点： 1)耐酸耐酶,可口服，血浆蛋白结合率高，不 易透过血脑屏障 2)双氯西林作用最强 3)主要用于耐青霉素g的金葡菌感染； （mrsa） phamacol, fudan 青霉素类抗生素 3.广谱青霉素类 氨苄西林(氨唑西林)、阿莫西林（新灭菌 ）、匹氨西林等 特点： 1)耐酸-可口服 2)不耐酶-对耐药金葡菌感染无效 3)对g-杆菌有效-可用于伤寒、副伤寒以 及g-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染 phamacol, fudan 青霉素类抗生素 4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林 、哌拉西林、磺苄西林 特点： 1）不耐酸不耐酶：口服无效，对耐药金葡菌无 效 2）对大多数g-菌有效：可用于g-杆菌所致的呼 吸道、胆道及泌尿道感染 3）对铜绿假单胞菌作用强：主要用于铜绿假单 胞菌所致的感染如烧伤创面感染 phamacol, fudan 青霉素类抗生素 5.主要作用于g-菌的青霉素 美西林、匹美西林、替莫西林 特点： 1）对g-菌产生的-内酰胺酶稳定 2）主要用于g-杆菌所致的尿路感染 phamacol, fudan 铜绿假单胞菌 (绿脓杆 菌) ，属于条件致病菌。长 期应用激素、免疫抑制剂， 进行肿瘤化疗、放射治疗等 导致病人免疫功能低下，以 及手术后病人易导致本菌 感染，引起的感染病灶可导 致血行散播，而发生菌血症 和败血症。烧伤后感染了铜 绿色假单胞菌可造成死亡。 phamacol, fudan phamacol, fudan 头孢菌素类抗生素 头孢菌素类抗生素（杀菌药） 母核为7-氨基头孢烷酸（7-aca），与青霉 素类结构相同之处是均有一个_内酰胺环 与青霉素相比它有如下特点： 1、抗菌谱广，作用强 2、对-内酰胺酶稳定 3、过敏反应发生率低 phamacol, fudan 头孢菌素类抗生素 常用头孢菌素的分类 第一代：头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头 孢拉定 第二代：头孢呋辛、头孢孟多、头孢克洛、头 孢丙烯 第三代：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头 孢哌酮 第四代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定、头 孢噻利 phamacol, fudan 头孢菌素类抗生素 体内过程 1.吸收：一般需注射给药；但某些头孢菌素如 ：头孢氨苄可口服 2.分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强， 分布广,可透过血脑屏障 3.排泄：主要经肾脏排泄 注意：头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄 作用原理：与青霉素类抗生素相同 phamacol, fudan 头孢菌素类抗生素 抗菌谱： 1.第一代对g+菌作用较强，对g-菌作用弱或无效 2.第二代对g-菌作用较强，对g+菌作用弱于第一 代，对厌氧菌有一定作用，对铜绿假单胞菌无 效 3.第三代对g-菌作用更强，对g+菌作用更弱 4.第四代对g-和g+菌均有强效；三、四代均对绿 脓杆菌和厌氧菌有效 phamacol, fudan 头孢菌素类抗生素 临床应用 第一代：耐青霉素的金葡菌及敏感菌（g+）所 致的轻、中度感染 第二代：产酶耐药阴性杆菌感染，一般g-杆菌 感染可作首选药 第三代：重症耐药g-杆菌感染。（头孢他啶是 目前抗铜绿假单胞菌最强的抗生素） 第四代：耐药的g，g-感染 phamacol, fudan 头孢菌素类抗生素 不良反应 1.过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉 素有交叉过敏 2.肾毒性：第一代多见 注意：避免与肾毒性的药物合用 phamacol, fudan 头孢菌素类抗生素 3.静脉炎或出血倾向： 头孢呋辛、头孢孟多、头孢哌酮； 防治：vit k 4.高钠血症：大量静脉注射钠盐 5.其他：“醉酒样”反应、二重感染等 phamacol, fudan 各类头孢菌素特点小结 药名 抗菌谱 酶稳定性 用途 肾毒性 g+ g- 第一代 强 弱 耐青霉素酶的 -内酰胺酶差 金葡菌感染 大 铜绿假单胞菌 及厌氧菌无效 第二代 强 稍强 -内酰胺酶 产酶耐药g- 铜绿假单胞菌 稳定 杆菌感染； 降低 无效，部分对 厌氧菌有效 第三代 弱 强 高度稳定 重症耐药g- 基本无毒 铜绿假单胞菌 杆菌感染 及厌氧菌有效;穿透力强 第四代 强 更强 比第三代更稳定 对第三代耐药g- 无毒 铜绿假单胞菌 杆菌感染 及厌氧菌有效；穿透力强 phamacol, fudan 非典型-内酰胺类抗生素 化学结构：-内酰胺环 杂环 药物分类： 1.碳青霉烯类；2. 头霉素类；3.氧头孢烯 类；4.单环-内酰胺类抗生素 phamacol, fudan 非典型-内酰胺类抗生素 1.碳青霉烯类 亚胺培南（imipenem) 特点: 1)抗菌谱广，作用强，对多数g+、g-菌有效， 对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者 2)不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用 phamacol, fudan 非典型-内酰胺类抗生素 3)易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性 抑制剂西司他丁合用 （泰能，铜绿假单胞 菌） 4)临床用于g+、g-菌及厌氧菌所致的感染 phamacol, fudan 非典型-内酰胺类抗生素 2.头霉素类 头孢西丁（cefoxitin） 头孢美唑（cefmetazole） 特点: 1)抗菌谱广，对g-杆菌作用强，对厌氧菌高敏 ，对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单 孢菌无效 2)用于g-菌和厌氧菌所致的感染 phamacol, fudan 非典型-内酰胺类抗生素 3.氧头孢烯类 拉氧头孢（latamoxef） 特点: 1)抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌 素相似 2)对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强 phamacol, fudan 非典型-内酰胺类抗生素 4.单环-内酰胺类抗生素 氨曲南（azthreonam） 特点: 1)对g-杆菌高敏，g+球菌、厌氧菌耐药，为窄 谱杀菌剂 2)对g-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定 3)用于g-需氧菌所致感染 phamacol, fudan -内酰胺酶抑制药 -内酰胺酶抑制剂 克拉维酸（棒酸）；舒巴坦 特点: 1)本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制-内 酰胺酶，保护-内酰胺类抗生素免受水解 2)与-内酰胺类抗生素联合用于敏感菌所致的 感染