肺动脉高压治疗进展ppt课件

肺动脉高压的治疗进展肺动脉高压的治疗进展 1.1.什么是肺动脉高压什么是肺动脉高压? ? 2.2.肺动脉高压的诊断？肺动脉高压的诊断？ 3.3.肺动脉高压的分类？肺动脉高压的分类？ 4.4.肺动脉高压的发病机制？肺动脉高压的发病机制？ 5.5.肺动脉高压的治疗？肺动脉高压的治疗？ 1 1 1.1.什么是肺动脉高压？什么是肺动脉高压？ 肺动脉高压肺动脉高压(pulmonary arterial (pulmonary arterial hypertensionhypertension，PAH)PAH)是由多种病因引起并有是由多种病因引起并有 复杂发病机制的疾病。复杂发病机制的疾病。 是在一系列肺血管结构及功能改变的基础是在一系列肺血管结构及功能改变的基础 上发生血流动力学异常而导致的临床综合上发生血流动力学异常而导致的临床综合 征。征。 表现为肺循环的压力和阻力的增加，最终表现为肺循环的压力和阻力的增加，最终 导致右心衰竭，治疗棘手。导致右心衰竭，治疗棘手。 2 2 什么是肺动脉高压？什么是肺动脉高压？ 心导管心导管 肺动脉肺动脉平均平均压静息下压静息下25 mmHg25 mmHg 或运动时或运动时 30 mmHg 30 mmHg 肺动脉高压还需要满足肺动脉高压还需要满足: PCWP 15 mmHg,: PCWP 15 mmHg, 肺血管阻力肺血管阻力3 wood3 wood单位单位 超声心动图筛查超声心动图筛查 肺动脉肺动脉收缩压收缩压 36-50 mmHg36-50 mmHg ( (右房压正常下，三尖瓣返流速率右房压正常下，三尖瓣返流速率2.8-3.4 m/sec)2.8-3.4 m/sec) 3 3 心导管能提供什么信息心导管能提供什么信息? ? 右心室左心房肺循环 压力 1压力 2 血流 阻力= (压压力 1 压压力 2) 血流 充盈 压 肺动脉肺毛细血管楔压右心房 4 4 心导管检查心导管检查 确认肺高压确认肺高压: : 静息下肺动脉平均压静息下肺动脉平均压 25 mm 25 mm HgHg 确认肺血管阻力升高确认肺血管阻力升高: : 3 wood 3 wood单位或单位或240 DSC240 DSC-5 -5 检测左房压的升高检测左房压的升高 判断潜在的钙离子拮抗剂敏感判断潜在的钙离子拮抗剂敏感 患者患者 鉴别诊断，如肺静脉异位引流鉴别诊断，如肺静脉异位引流 评估预后评估预后 5 5 2.2.肺动脉高压的诊断肺动脉高压的诊断 右心导管右心导管进行肺动脉压力测定为诊断进行肺动脉压力测定为诊断PHPH的的 金标准金标准 多普勒超声心动图多普勒超声心动图因其兀创性及易操作性因其兀创性及易操作性 ，更为临床广泛使用，每一个疑似，更为临床广泛使用，每一个疑似PHPH的患的患 者都应该行此项检查。不适用于轻度、无者都应该行此项检查。不适用于轻度、无 症状症状PHPH的筛查；三尖瓣反流峰速来估测。的筛查；三尖瓣反流峰速来估测。 临床特征临床特征及及影像学变化影像学变化对于对于PHPH的诊断显得的诊断显得 尤为重要尤为重要 6 6 3.肺动脉高压的分类 Dana Point, CA 第四届世界肺高压论坛，2008年2月11-14日 7 7 最新临床分类的建议 (2008) 3 3. 肺部疾病和/或缺氧相关性肺高压 2. 左心疾病相关性肺高压 4 4.慢性血栓栓塞性肺高压(CTEPH) 慢性阻塞性肺病 间质性肺病 睡眠呼吸障碍 长期高原暴露 支气管-肺发育不良(BPD) 发育畸形 收缩功能不全 舒张功能不全 瓣膜病 5. 不明原因或者多重机制引起的肺高压 血液性疾病 骨髓增殖性疾病，脾切除术 系统性疾病 . 血管类肉瘤病，肺郎氏细胞增多症，神经纤维瘤 代谢性疾病 糖元累积症，高雪氏病，甲状腺病 先天性心脏病 体肺分流以外的先心病 其他：肿瘤阻塞，纤维素性纵膈炎，慢性肾衰的血液透析 1. 肺动脉高压 特发性肺动脉高压IPAH 遗传性肺动脉高压 BMPR2 II ALK1, endoglin 未知 药物和毒素 诱导的PAH 相关性PAH -结缔组织病 -HIV感染 -门高压 -体循环-肺循环分流 -血吸虫病 -慢性溶血性贫血 肺静脉闭塞病(PVOD)和/或肺毛细血管瘤(PCH) 8 8 肺高血压压的临临床分类类 肺动脉高压 左心疾病 肺部疾病和/或低氧血症 慢性血栓/栓塞性疾病 混合性 9 9 5.5.肺高血压的治疗肺高血压的治疗 肺动脉高压肺动脉高压 特发性，家族性特发性，家族性 静脉闭塞性疾病静脉闭塞性疾病 * *需谨慎需谨慎* * 左心疾病左心疾病 肺部疾病肺部疾病 / / 低氧血症低氧血症 慢性血栓栓塞症慢性血栓栓塞症 近端阻塞近端阻塞 远端阻塞远端阻塞 混合性混合性 内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂 PDE5PDE5抑制剂抑制剂 前列环素前列环素 钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂 多样化 肺动脉内膜剥脱术 治疗同PAH ACEi, beta受体阻滞剂, 利尿 剂、强心剂、手术 长期吸氧 1010 The TimesThe Times 1111 特发性肺动脉高压的流行病学特发性肺动脉高压的流行病学 Rich 1987, Abenhaim 1996, Humbert 2006, Peacock 20071212 未治疗的特发性未治疗的特发性PAHPAH和和 硬皮病相关性硬皮病相关性PAHPAH的预后（中位存活的预后（中位存活 期）期） DAlonzo GE Ann Intern Med 1991;Kato I Cancer 2001; Kawut SM Chest 2003; Cowie M, personal communication; King TE, AJRCCM 2000. 0123456 WHO I-II级级的 IPAH WHO III 级级的 IPAH 硬皮病相关的PAH 结直肠癌 WHO IV级级的 IPAH 肺癌 存活时间 (年) 易发生的心衰 6个月 2.6年 4.9年 1.2年 特发性肺纤维化 1313 肺动脉高压的预后肺动脉高压的预后 若缺乏及时的诊断与治疗，若缺乏及时的诊断与治疗，PAHPAH患者常常在患者常常在5 5年内死亡。年内死亡。 中位生存期中位生存期（年）（年）1981198519811985年年 2.82.8 近年近年 3.63.6 1981198519811985生存率生存率（%） 近年生存率（近年生存率（% ） 1 1年年 68 8468 84 3 3年年 48 6748 67 5 5年年 34 5834 58 1414 肺静脉闭塞病 特发性 PAH 1515 肺部疾病和/或低氧血症的肺高压压 1616 左心疾病：左房左心疾病：左房压压增高增高 舒舒张张性左室疾病性左室疾病 1717 左心疾病：左房左心疾病：左房压压增高增高 舒舒张张性左室疾病性左室疾病 1818 慢性血栓和慢性血栓和/ /或栓塞性疾病或栓塞性疾病导导致的肺高致的肺高压压 近端肺动脉阻塞近端肺动脉阻塞 远端肺动脉阻塞远端肺动脉阻塞 肺栓子肺栓子 肿瘤，寄生虫，异物肿瘤，寄生虫，异物 1919 2020 PAHPAH的图示以及疾病的进展的图示以及疾病的进展 无症状期 (NYHA/WHO I) 时间时间 水平 症状期 (NYHA/WHO II-III) 严重症状期 (NYHA/WHO IV) 心输输出量 肺动动脉压压力 肺血管阻力 右心室功能 运动动耐量 2121 内皮 平滑肌 内膜增生 肥厚 肥厚 增生 血栓 丛样病变 正常血管收缩晚期病变 时间 CO 肺动脉压 临床前期症状期/稳定期 右室衰竭 肺高压和右室衰竭的进展 2222 4. 4.肺动脉高压的发病机制肺动脉高压的发病机制 尚未完全阐明尚未完全阐明 1.1.缩血管物质与舒血管物质的失衡缩血管物质与舒血管物质的失衡肺血管肺血管 收缩、收缩、 2.2.促增殖物质与抗增殖物质失衡促增殖物质与抗增殖物质失衡肺动脉平肺动脉平 滑肌细胞滑肌细胞(PASMC)(PASMC)增殖增殖 3.3.抗凝及促凝物质的失衡抗凝及促凝物质的失衡肺血栓形成肺血栓形成 2323 5. 5.肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 目前对目前对PAHPAH的治疗正是试图通过作用于不同的治疗正是试图通过作用于不同 靶点靶点，恢复这些系统的，恢复这些系统的平衡平衡。 2424 5.5.肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 PAHPAH的一般治疗的一般治疗： 一般性治疗：一般性治疗：吸氧吸氧、利尿利尿、抗凝抗凝及使用及使用钙通道拮抗剂钙通道拮抗剂 (CCB)(CCB)等。等。 20092009年美国心脏病学会基金会美国心脏病学会达成的专年美国心脏病学会基金会美国心脏病学会达成的专 家共识与家共识与20082008年的年的DanaDana分类推荐：分类推荐： 所有所有PAHPAH患者进行华法令抗凝治疗，但在另一些患者进行华法令抗凝治疗，但在另一些PAHPAH治疗治疗 指南中，对于非特发性肺动脉高压指南中，对于非特发性肺动脉高压(fPAH)(fPAH)的的PAHPAH患者抗凝患者抗凝 治疗的态度则比较保守。治疗的态度则比较保守。 CCBCCB的应用可提高急性血管反应阳性的的应用可提高急性血管反应阳性的PAHPAH患者的患者的5 5年生年生 存率，但只对存率，但只对6 68 8的患者具有长期疗效；同时，急性血的患者具有长期疗效；同时，急性血 管反应性测试可能会加重左心室舒张末期压力升高的管反应性测试可能会加重左心室舒张末期压力升高的PAHPAH 患者的病情。此类患者不应该采用患者的病情。此类患者不应该采用CCBCCB治疗。治疗。 2525 5.5.肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 PAHPAH的靶向治疗的靶向治疗：目前随着对目前随着对PAHPAH病理生理过程认识的不断深入病理生理过程认识的不断深入 ，针对，针对PAHPAH病理过程中，不同作用途径的靶向治疗逐渐被运用于临床病理过程中，不同作用途径的靶向治疗逐渐被运用于临床 。这些治疗不仅改善了。这些治疗不仅改善了PAHPAH患者的临床症状，而且提高了患者的生存患者的临床症状，而且提高了患者的生存 率。率。 主要包括主要包括： 1 1）. .吸入吸入NONO：N0N0作为一种内皮源性的血管舒张剂，作为一种内皮源性的血管舒张剂， 通过激活鸟苷酸环化酶一环磷酸鸟苷信号通路，舒张肺血通过激活鸟苷酸环化酶一环磷酸鸟苷信号通路，舒张肺血 管，并抑制管，并抑制PASMCPASMC（肺动脉平滑肌细胞）增殖。（肺动脉平滑肌细胞）增殖。PAHPAH的的 发生与内皮型一氧化氮合酶表达减少所致的发生与内皮型一氧化氮合酶表达减少所致的NONO生成障碍生成障碍 相关。因此，相关。因此，吸入吸入NONO已经成为治疗已经成为治疗PAHPAH的有效方法之一的有效方法之一 。 但吸入但吸入NONO可导致肺损伤，且只对小部分可导致肺损伤，且只对小部分PAHPAH患者有效，患者有效， 因而限制了其在因而限制了其在PAHPAH治疗中的使用。治疗中的使用。 2626 5. 5.肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 2 2）. .内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂：内皮素一：内皮素一1 1是导致肺血是导致肺血 管收缩的重要物质之一，内皮素一管收缩的重要物质之一，内皮素一l l可促进可促进PASMCPASMC 增殖、肺间质纤维化及肺血管炎症反应。其生物学增殖、肺间质纤维化及肺血管炎症反应。其生物学 功能主要通过作用于内皮素功能主要通过作用于内皮素A A、内皮素、内皮素B B两种不同两种不同 的受体而发挥作用。目前批准上市的几种内皮素受的受体而发挥作用。目前批准上市的几种内皮素受 体拮抗剂中，体拮抗剂中，波生坦波生坦为非选择性的内皮素受体拮抗为非选择性的内皮素受体拮抗 剂，而剂，而安倍生坦安倍生坦和和西他生坦西他生坦则为选择性的内皮素则为选择性的内皮素A A 受体拮抗剂。受体拮抗剂。 2727 5. 5.肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 临床应用显示，选择性及非选择性的内皮临床应用显示，选择性及非选择性的内皮 素受体拮抗剂都能改善血流动力学状况、素受体拮抗剂都能改善血流动力学状况、 提高肺血管内皮功能、延缓右心室肥厚及提高肺血管内皮功能、延缓右心室肥厚及 肺血管重塑，从而提高肺血管重塑，从而提高PAHPAH患者的生存率。患者的生存率。 一项双盲、随机、安慰剂对照研究发现，一项双盲、随机、安慰剂对照研究发现， 口服波生坦可拮抗急性缺氧导致的肺动脉口服波生坦可拮抗急性缺氧导致的肺动脉 压力及肺血管阻力的增高，并改善压力及肺血管阻力的增高，并改善PAHPAH引起引起 的运动耐量下降，而不影响心输出量及全的运动耐量下降，而不影响心输出量及全 身血压。身血压。 2828 5. 5.肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 3 3）. .前列环素：前列环素：即前列腺素即前列腺素I I 2 2 (prostaglandin 12(prostaglandin 12，PGl2):PGl2):作为作为 血管内皮细胞中花生四烯酸的主要代谢产物，通过血管内皮细胞中花生四烯酸的主要代谢产物，通过cAMPcAMP ，发挥舒张肺血管及抗肺血管重塑的作用；而且，发挥舒张肺血管及抗肺血管重塑的作用；而且，PGIPGI： 还是一种血小板激活的抑制剂。因此，还是一种血小板激活的抑制剂。因此，PGIPGI：是一类非常：是一类非常 引人关注的引人关注的PAHPAH治疗药物。目前已批准用于临床治疗治疗药物。目前已批准用于临床治疗 PAHPAH的前列环素类药物主要包括：的前列环素类药物主要包括： 依前列醇依前列醇，作为一种短效的、合成类前列环素类似物，该，作为一种短效的、合成类前列环素类似物，该 药可产生与前列环素几乎相同的药理学作用。药可产生与前列环素几乎相同的药理学作用。 伊洛前列素伊洛前列素：具有比依前列醇更长的半衰期：具有比依前列醇更长的半衰期(30 min)(30 min)，直，直 接作用于肺血管床而发挥作用。接作用于肺血管床而发挥作用。 一项回顾性的多中心研究认为伊洛前列素在用药初期具一项回顾性的多中心研究认为伊洛前列素在用药初期具 有良好的疗效，而远期的疗效则不够理想。有良好的疗效，而远期的疗效则不够理想。 2929 5. 5.肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 曲前列环素曲前列环素与与依前列醇依前列醇药物学作用类似，但具有更药物学作用类似，但具有更 长的半衰期长的半衰期(2(24 h)4 h)。随机对照临床研究表明，。随机对照临床研究表明， 对于使用波生坦以及西地那非后仍然有症状的对于使用波生坦以及西地那非后仍然有症状的 PAHPAH患者，患者，吸入曲前列环素吸入曲前列环素能提高患者的运动耐能提高患者的运动耐 量及生活质量，且具有良好的安全性与耐受性。量及生活质量，且具有良好的安全性与耐受性。 贝前列环素贝前列环素是目前是目前惟一一种口服惟一一种口服的前列环素类似物的前列环素类似物 ，多中心临床研究结果表明，贝前列环素能够降，多中心临床研究结果表明，贝前列环素能够降 低肺动脉压力，并显著提高低肺动脉压力，并显著提高PAHPAH患者的运动耐量患者的运动耐量 3030 5.5.肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 4 4）. .磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂: :由由NONO激活的环磷酸鸟苷在激活的环磷酸鸟苷在 磷酸二酯酶一磷酸二酯酶一5(PDE5(PDE一一5)5)的水解作用下很快失活。的水解作用下很快失活。 因此，可抑制环磷酸鸟苷降解的因此，可抑制环磷酸鸟苷降解的PDE-5PDE-5抑制剂成抑制剂成 为一种合乎逻辑的为一种合乎逻辑的PAHPAH治疗药物。目前美国治疗药物。目前美国FDAFDA已已 经批准经批准口服长效口服长效PDEPDE一一5 5抑制剂抑制剂西地那非西地那非( (万艾可万艾可) ) 与与他达那非他达那非用于治疗用于治疗PAHPAH，以提高患者的运动耐以提高患者的运动耐 量并延缓疾病的进展。量并延缓疾病的进展。伐地那非伐地那非目前还未获得目前还未获得 FDAFDA批准。批准。 一项多中心研究认为，长期使用伐地那非具有治一项多中心研究认为，长期使用伐地那非具有治 疗疗PAHPAH的作用，且具有良好的耐受性和持续疗效的作用，且具有良好的耐受性和持续疗效 。 3131 5.5.肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 5 5）. .联合靶向治疗联合靶向治疗: : 部分部分PAHPAH患者在接受单一途径的新型靶向治疗后患者在接受单一途径的新型靶向治疗后, ,仍无法改仍无法改 善严重的右心功能及血流动力学障碍。因此，能够改善这善严重的右心功能及血流动力学障碍。因此，能够改善这 部分顽固性部分顽固性PAHPAH患者预后的联合靶向治疗受到了人们的广患者预后的联合靶向治疗受到了人们的广 泛关注。泛关注。 主要包括主要包括：内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂+ +前列环素类前列环素类 内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂+ +磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂 前列环素类前列环素类+ +磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂 3232 5.5.肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 最新研究证实，口服西地那非联合长期静最新研究证实，口服西地那非联合长期静 注依前列醇可显著提升患者运动耐量，改注依前列醇可显著提升患者运动耐量，改 善血流动力学状况，延缓病情恶化，且不善血流动力学状况，延缓病情恶化，且不 增加西地那非不良反应的发生率。增加西地那非不良反应的发生率。 StavrosStavros等研究发现，西他生坦不影响西地等研究发现，西他生坦不影响西地 那非的药代动力学及药效学，因此这两种那非的药代动力学及药效学，因此这两种 药物联合治疗时，无需调整剂量。药物联合治疗时，无需调整剂量。 3333 5.5.肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 新型靶向药物及相关的联合治疗极大改善了新型靶向药物及相关的联合治疗极大改善了PAHPAH患者的预患者的预 后，但仍存在不良反应无法耐受、价格昂贵、给药方式复后，但仍存在不良反应无法耐受、价格昂贵、给药方式复 杂等一系列问题。杂等一系列问题。 最近几年，随着对最近几年，随着对PAHPAH发病机制的进一步研究，各种新型治发病机制的进一步研究，各种新型治 疗手段也不断出现。疗手段也不断出现。 PAHPAH的的新型治疗新型治疗手段包括：手段包括： RhoARhoAR()CKR()CK信号转导信号转导 通路抑制剂（法舒地尔）通路抑制剂（法舒地尔）；可溶性鸟苷酸环化酶可溶性鸟苷酸环化酶 途径途径；酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂；血管活性肠肽血管活性肠肽 (vasoactive intestinalpeptide(vasoactive intestinalpeptide，VIP)VIP)； KATrKATr通道通道 开放剂，开放剂， 他丁类药物他丁类药物 3434 5.5.肺动脉高压的治疗肺动脉高压的治疗 其他其他PAHPAH治疗治疗新靶点新靶点：过氧化物酶增殖体激：过氧化物酶增殖体激 活；活；C C型利纳肽能通过抑制肺血管内皮细胞型利纳肽能通过抑制肺血管内皮细胞 凋亡并促进其再生，从而改善凋亡并促进其再生，从而改善PAHPAH的症状。的症状。 目前，这些治疗目前，这些治疗PAHPAH的新靶点虽然还缺乏大的新靶点虽然还缺乏大 量的动物及临床研究资料，但也为开发治量的动物及临床研究资料，但也为开发治 疗疗PAHPAH的新型化合物提供了的方向。的新型化合物提供了的方向。 3535 肺高血压的分类和治疗肺高血压的分类和治疗（总结）（总结） 肺动脉高压肺动脉高压 特发性，家族性特发性，家族性 静脉闭塞性疾病静脉闭塞性疾病 * *需谨慎需谨慎* * 左心疾病左心疾病/ / 肺部疾病肺部疾病 / / 低氧血症低氧血症 慢性血栓栓塞症慢性血栓栓塞症 近端阻塞近端阻塞 远端阻塞远端阻塞 混合性混合性 内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂：波生坦，司：波生坦，司 他生坦，安贝生坦他生坦，安贝生坦 PDE5PDE5抑制剂抑制剂 ：西地那非，他达那：西地那非，他达那 非；伐地那非，非；伐地那非， 钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂 前列环素前列环素：依前列醇，依洛前列素：依前列醇，依洛前列素 ，曲前列环素，曲前列环素， 钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂 ACEIACEI，B B受体阻滞剂，利尿、强心受体阻滞剂，利尿、强心 、扩管；手术（房间隔造口术，肺移、扩管；手术（房间隔造口术，肺移 植术）植术） 长期吸氧长期吸氧 多样化 肺动脉内膜剥脱术 治疗同PAH 3636 效果不佳 摘自第4届世界PAH会议 Dana Point, CA Feb 11-14, 2008 房间隔造口术(E/B) 肺移植,心肺移植 (E/B) 有反应者 钙离子拮抗剂 （A） NYHA I/II 继续用药 IV依前列醇（A） 皮下注射曲前列素 （B） 吸入的伊洛前列素 （B） ERA/PDE5抑制剂 (B) IV 伊洛前列素（C ） IV曲前列素（C） 内皮素受体拮抗剂 /PDE5抑制剂 (A) 内皮素受体拮抗剂 /PDE5抑制剂 (A) 吸入伊洛前列素（A ） IV依前列醇（A） 皮下注射曲前列素（ B） IV伊洛前列素（C） IV曲前列素（C） 贝前列素（C） 专家推荐；抗凝治疗（IPAH,E/A;APAH,E/B) 血管反应试验 (IPAH, E/A, APAH, E/C) 肺动脉高压确诊 FC IVFC IIFC III 前列环素 PDE5抑制剂 内皮素受体拮抗剂 (B) (B) (E