h原发性肝癌的化疗现状及进展

Welcome! 原发性肝癌的化疗现状及进展原发性肝癌的化疗现状及进展 皖南医学院弋矶山医院皖南医学院弋矶山医院 吉兆宁吉兆宁 流行病学 近二十年来，不管是在发达国家（如美 国）还是发展中国家或贫穷落后国家， 原发性肝癌的发病率和病死率均呈上升 趋势。 Thomas MB, et al. Hepatocellular Carcinoma: The Needs for Progress.J Clin Oncol,2005,23: 2892-9. 肝癌常见四大相关因素肝癌常见四大相关因素： 肝炎病毒感染，尤其是乙型肝炎病毒。肝炎病毒感染，尤其是乙型肝炎病毒。 生活污水的不合理处置和饮用水的污染。生活污水的不合理处置和饮用水的污染。 饮用水源一旦被污染，可以进一步加重伴饮用水源一旦被污染，可以进一步加重伴 有肝炎背景患者的病情，促进肝癌形成有肝炎背景患者的病情，促进肝癌形成 饮用烈性酒和酗酒，往往加重了原有的肝饮用烈性酒和酗酒，往往加重了原有的肝 脏疾病。脏疾病。 黄曲霉毒素。黄曲霉毒素。 在我国，尽管采取了“改水、防霉、防肝 炎”等一系列预防措施，但多年来肝癌的 发病率和病死率仍未见明显回落。 全球每年新增肝癌病例约63万例，其中 55%发生在我国。 Parkin DM, et al. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin, 2005; 55: 74-108. 中国为原发性肝癌高发地区 Global Cancer Statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55;74-108 l l 20022002年全球新发病例年全球新发病例 626,162626,162 l l 中国病例占中国病例占5555，约，约 344,000344,000 l l 男性高发于女性男性高发于女性 (2.67 : (2.67 : 1)1) 原发性肝癌治疗难点原发性肝癌治疗难点 大多合并严重大多合并严重肝硬化肝硬化 易发生肝内易发生肝内播散播散和远处和远处转移转移 术后术后复发复发率高率高 约约2020患者可获手术治疗患者可获手术治疗 肝癌规范治疗关键因素肝癌规范治疗关键因素 肿瘤大小和数目肿瘤大小和数目 肿瘤累及部位和范围肿瘤累及部位和范围 门静脉癌栓与远处转移门静脉癌栓与远处转移 肝功能代偿程度及全身状况肝功能代偿程度及全身状况 原发性肝癌的治疗模式原发性肝癌的治疗模式 肝癌的治疗模式及效果肝癌的治疗模式及效果 Thomas MB, et al. Hepatocellular Carcinoma: The Need for Progress.J Clin Oncol,2005,23: 2892-9. Thomas MB, et al. Hepatocellular Carcinoma: The Needs for Progress.J Clin Oncol,2005,23: 2892-9. 肝癌的治疗模式及效果肝癌的治疗模式及效果 由于中大多数是肝细胞癌（），临床处理 涉及内科、外科、介入、放疗、中医科和医学影像学等诸多 学科，因此，对于的规范化诊断和治疗需要多学科专 家共同讨论制定，以便为患者在确诊后选择最适合的首选治 疗和综合治疗措施。目前国际上已有可供借鉴参考的肝癌治 疗指南，主要包括：（）美国国家综合癌症网（ ）的肝癌临床实践指南；（）美国肝病研究协会（ ）临床治疗指南；（）英国胃肠病学会（ ）治疗指南；（）美国外科学院（）制定的共识 。 原发性肝癌规范化诊治专家共识 中国抗癌协会肝癌专业委员会 中国抗癌协会临床肿瘤学协作委员会 中华医学会肝病学分会肝癌学组 原发性肝癌的化学药物治疗原发性肝癌的化学药物治疗 早在世纪年代起，系统性化疗 就用于治疗。多数传统的化疗药物， 包括阿霉素（）、氟尿嘧啶（ ）、顺铂（）和丝裂霉素（ ）等，都曾经试用来治疗肝癌，但单药有效 率都比较低（一般），可重复性差 ，毒副反应明显，且没有改善生存时间，因 此多年来停滞不前，迄今尚无标准的化疗药 物或方案。 近年来，新一代的细胞毒性药物（如 奥沙利铂、卡培他滨、吉西他滨及伊立替 康等）相继问世，使得胃肠恶性肿瘤的化 疗有了长足的进步，预后显著改善，也推 动了对于系统性化疗的研究。目前 认为，对于没有禁忌症的晚期患者 ，系统化疗优于一般性支持治疗（ ），仍不失为一种可供选择的治疗方法. 其主要适应症： （）合并有肝外转移的晚期患者； （）虽为局部病变，但不适合手术治疗和肝动 脉介入化疗栓塞者； （）合并门静脉主干癌栓者。 上述新一代的细胞毒性药物的临床研究和探 索应用，使不适合系统化疗的传统观念正 在受到挑战和质疑。已有一些小样本研究和临床 观察提示客观有效率有所提高，可以控制病情发 展，减轻症状，可能延长生存，受到重视，但是 迫切需要大宗病例随机对照、多中心临床研究的 结果来进一步明确. 原发性肝癌的药物治疗方式原发性肝癌的药物治疗方式 uu单药或联合方案化疗单药或联合方案化疗 uu分子靶向药物治疗分子靶向药物治疗 uu化疗联合分子靶向药物治疗化疗联合分子靶向药物治疗 uu化疗联合放疗化疗联合放疗 uu辅助化疗辅助化疗 单药方案在肝癌治疗中的应用单药方案在肝癌治疗中的应用 联合方案在肝癌治疗中的应用联合方案在肝癌治疗中的应用 中晚期原发性肝癌的化疗中晚期原发性肝癌的化疗 结果：结果： RR RR5-17%,5-17%,DCRDCR30-40%,30-40%,OSOS7.07.0mm Gemcitabine 单药 Yang TS,et al. Cancer. 2000,89(4):750-6. Fuchs CS,et al. Cancer. 2002,94(12):3186-91. Kubicka S,et al. Hepatogastroenterology. 2001,48(39):783-9. 剂量和用法： 1000-1200mg/m2, iv, 30min, qwX3, Q4w or iv,10mg/min, qwX3,Q4w 在多项临床研究中，采用GEM单药治疗中晚期肝癌 A new randomized phase II design for testing investigational drugs in hepatocellular carcinoma (HCC) 该研究使用一种新的统计方法对已发表的有关ADM治疗肝癌 的II期临床研究结果进行重新评估, 认为 ADM单药治疗肝癌的RR约为10% Zee BC,et al. J Clin Oncol, 2004,22(14S):4205. 蒽环类单药 在多个小样本的在多个小样本的期临床研究中，期临床研究中，OXAOXA、 DDPDDP、CPT-11CPT-11和紫杉类等单药治疗肝癌和紫杉类等单药治疗肝癌 RR 010% RR 010%， mOS 56m mOS 56m。 其他单药 Yen Y,et al. Am J Clin Oncol,2008,31(4):317-22. Boige V,et al. J Clin Oncol,2004,22(14s):4180. Mohamed H,et al. Oncology, 2006,70(2):154-8. （1 1）含）含GemcitabineGemcitabine联合方案治疗联合方案治疗PLCPLC Gemcitabine联合蒽环类方案 Gemcitabine联合铂类方案 其他联合方案 作者作者/ /时间时间方案方案例数例数RR%RR%TTPTTPOSOS Yang TSYang TS (Ann Oncol,2002) (Ann Oncol,2002) GEM1000-GEM1000- 1250mg/m2,d1,8;1250mg/m2,d1,8; ADM30-60mg/m2,d1.q3WADM30-60mg/m2,d1.q3W 3434 11.811.8 DCR56DCR56 2.5m2.5m4.6m4.6m Uhm JEUhm JE (Cancer Chemother (Cancer Chemother Pharmacol,2009)Pharmacol,2009) OXA130mg/m2,d1;OXA130mg/m2,d1; ADM60mg/m2,d1.q3WADM60mg/m2,d1.q3W 323215.615.63m3m5.3m5.3m Pastorelli DPastorelli D ( (2007 ASCO)2007 ASCO) GEM 1000mg/m2,d1,8; LPD GEM 1000mg/m2,d1,8; LPD 30mg/m2,d1.q4W30mg/m2,d1.q4W 34 34 17.617.6 DCR58.8DCR58.8 (CR2)(CR2) 6.2m 6.2m 8.8m8.8m (1). Gemcitabine+蒽环类方案 GEM+ADMGEM+ADM对中晚期对中晚期HCCHCC有一定的疗效有一定的疗效, , 但但TTPTTP和和OSOS太短太短; ; GEM+ GEM+脂质体脂质体ADMADM疗效似乎更好疗效似乎更好, ,耐受性好。耐受性好。 作者作者/ /时间时间方案方案例数例数RR%RR%TTPTTPOSOS ( (Cancer, 2003Cancer, 2003) ) GEMOX-1:GEMOX-1: GEM1000/m2,d1;GEM1000/m2,d1; OXA100mg/m2,d2.q2wOXA100mg/m2,d2.q2w GEMOX-2:GEMOX-2: GEM1500/m2,d1;GEM1500/m2,d1; OXA85mg/m2,d1.q2w.OXA85mg/m2,d1.q2w. 1111 /10/10 1919 DCR67DCR67 5m5m10m10m Louafi S (Cancer,2007) Louafi S (Cancer,2007)GEM1000/m2,d1;GEM1000/m2,d1; OXA100mg/m2,d2.q2w.OXA100mg/m2,d2.q2w. 3232 1818 DCR76DCR76 6.3m6.3m11.5m11.5m Li S(Hepatogastro- Li S(Hepatogastro- enterology,2007)enterology,2007) GEM 1250mg/m2,d1; GEM 1250mg/m2,d1; OXA100mg/m2,d2.q3w.OXA100mg/m2,d2.q3w. 40 40 2.52.5 DCR22.5DCR22.5 3.5m3.5m (5.1)(5.1) Parikh PM (Trop Parikh PM (Trop Gastroenterol,2005)Gastroenterol,2005) GEM 1250mg/m2,d1,8; DDP GEM 1250mg/m2,d1,8; DDP 70mg/m2,d1.q3W70mg/m2,d1.q3W 30 302020 DCR63DCR63 4.5m 4.5m 5.3m5.3m Chia WK(Ann Acad Med Chia WK(Ann Acad Med Singapore,2008)Singapore,2008) GEM1000mg/m2,d1,8;GEM1000mg/m2,d1,8; DDP25mg/m2,d1,8.q3WDDP25mg/m2,d1,8.q3W 1515 0 0 DCR20DCR20 4.5m4.5m (2).GEM+铂类方案 GEM+DDP GEM+DDP的的RRRR约约1515,DCR,DCR约约60%,60%,耐受性好耐受性好, ,但但OSOS仅仅5m.5m. GEM+OXA GEM+OXA的的RRRR约约1818,DCR,DCR约约7070,mOS,mOS约约1011m,1011m, 耐受性好耐受性好,Plt,Plt减少是主要毒性反应。减少是主要毒性反应。 作者作者方案方案例数例数 RRRR % TTPTTPMOSMOS Shin DShin DXeloda+ADM+DDPXeloda+ADM+DDP27272626 3.73.7 mm 11.611.6 mm Lee GYLee GYCPT-11CPT-11DDPDDP10101010 - - 5.2m5.2m Qin SKQin SKFOLFOX4FOLFOX4262619.219.2 - - - - Zhu AXZhu AX 米托蒽醌米托蒽醌+DDP+DDP5-5- FuFu 51512727 7.67.6 mm 11.611.6 mm Boige VBoige VXelodaXelodaOXAOXA15152020 4.14.1 mm 9.3m9.3m Kim GP Kim GP ASCO,200ASCO,200 4 4 (NCCTG)(NCCTG) GEM+DOCGEM+DOC252510%10% 2.32.3 mm 5.3m5.3m (3).其他联合方案 (1) GEM、OXA、脂质体ADM或Xeloda等组成 的联合方案对中晚期肝癌有一定的疗效. 中晚期原发性肝癌的化疗中晚期原发性肝癌的化疗小结小结 (2) GEMOX的疗效比较肯定 RR20%,DCR65%,TTP6m,mOS10m. 主要毒性反应：骨髓抑制(Plt 减少). GEMOX成为后续进行的化疗+分子靶向药物的 期临床试验的基础方案。 肝癌肝癌分子靶向治疗分子靶向治疗 资料来源: Trial Trove, ClinicalT (NCI), Evaluate Pharma, IMS Knowledge Link, Espicom, IDdB3, BioPharm Insight, MedTrack 抗血管源性靶点抗血管源性靶点抗增殖靶点抗增殖靶点 药物名称药物名称VEGFVEGFVEGFRVEGFRPDGFRPDGFREGFREGFRRafRafmTORmTOR 贝伐单抗贝伐单抗 BMS-582664BMS-582664 西地尼布西地尼布 埃罗替尼埃罗替尼 吉非替尼吉非替尼 拉帕替尼拉帕替尼 RAD001RAD001 索拉非尼索拉非尼 舒尼替尼舒尼替尼 沙利度胺沙利度胺 TSU-68TSU-68 肝癌分子靶向治疗肝癌分子靶向治疗 酪氨酸激酶抑制剂和抗增生药物酪氨酸激酶抑制剂和抗增生药物 - -索拉非尼索拉非尼RAFRAF抑制剂抑制剂/VEGF /VEGF 抑制剂抑制剂 (TKI)(TKI)III- III- 阳性阳性 - -西奥骨化醇西奥骨化醇维生素维生素D D 样抗增生样抗增生 III- III- 阴性阴性 - -埃罗替尼埃罗替尼 / / 吉非替尼吉非替尼 EGFR EGFR 抑制剂抑制剂 (TKI)(TKI)III- III- 设计设计 - -西妥昔单抗西妥昔单抗EGFR EGFR 抑制剂抑制剂 (Ab)(Ab)II- II- 进行中进行中 - -拉帕替尼拉帕替尼 EGFR/Her2 EGFR/Her2 抑制剂抑制剂 (TKI)(TKI)II- II- 进行中进行中 抗血管生成药抗血管生成药 - - 贝伐单抗贝伐单抗VEGFVEGF抑制剂抑制剂 (Ab)(Ab)II - II - 进行中进行中 - - 沙利度胺沙利度胺抗血管生成抗血管生成III- III- 进行中进行中 其他分子靶向治疗其他分子靶向治疗 - -硼替佐米硼替佐米 蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂II-II-进行中进行中 - -诺拉曲塞诺拉曲塞胸苷酸合酶胸苷酸合酶 III- III- 阴性阴性 - T138067- T138067微管素抑制剂微管素抑制剂III- III- 阴性阴性 治疗药物 作用 研究状态 Clinical trial Clinical trial Clinical trial Unresectable or patient declines surgery 治疗推荐治疗推荐: :NCCNNCCN20082008 分子靶向治疗分子靶向治疗Sorafenib(Sorafenib(索拉非尼索拉非尼) ) HCC无转移 不可切除 或患者不愿手术 肝功能不全 病变局限 病变广泛 不适合肝移植 存在肿瘤相关症状 无肿瘤相关症状 因健康状况 或共患病无法手术 存在肿瘤相关症状 HCC发生转移 Sorafenib(Sorafenib(索拉非尼索拉非尼) ) (Child-Pugh A(Child-Pugh A级或级或BB级级) ) NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyHepatobiliary Cancers 2008 索拉非尼索拉非尼: : 进展期肝癌治疗的新标准进展期肝癌治疗的新标准 l l 20072007年年1010月月3030日欧洲药品评价局日欧洲药品评价局(EMEA)(EMEA)批准批准 索拉非尼用于治疗索拉非尼用于治疗肝细胞癌肝细胞癌 l l 20072007年年1111月月1919日美国食品药品管理局日美国食品药品管理局(FDA)(FDA)批批 准索拉非尼用于治疗准索拉非尼用于治疗不能手术切除的肝细胞癌不能手术切除的肝细胞癌 l l 20082008年年7 7月月8 8日中国食品药品监督局日中国食品药品监督局(SFDA)(SFDA)批准批准 索拉非尼用于治疗索拉非尼用于治疗无法手术切除或远处转移的无法手术切除或远处转移的 肝细胞癌肝细胞癌 索拉菲尼治疗肝癌的索拉菲尼治疗肝癌的与与期期研究结果研究结果 索拉菲尼在索拉菲尼在I I期临床试验中对晚期肝癌患者显示了期临床试验中对晚期肝癌患者显示了 良好的抗瘤活性良好的抗瘤活性 中位总体生存时间为：中位总体生存时间为：9.29.2个月个月 疾病控制率达到疾病控制率达到46.2%46.2% 中位疾病进展时间为：中位疾病进展时间为：4.24.2个月个月 在在Child-Pugh AChild-Pugh A和和B B级患者中耐受良好级患者中耐受良好 索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制 剂，既可通过抑制血管内皮生长因子受体（ ）和血小板源性生长因子受体（ ）阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断 信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖 ，从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗作 用。多项随机、双盲、平行对照的国际多中心 期临床研究表明，索拉非尼能够延缓的进 展，明显延长晚期患者生存期。版 指南已经将索拉非尼列为晚期患者的一线 治疗药物.所以,索拉非尼可作为晚期患者的 标准用药。 原发性肝癌的化疗联合原发性肝癌的化疗联合 分子靶向治疗分子靶向治疗 GEM+Oxa+BevacizumabGEM+Oxa+Bevacizumab 入组对象：中晚期肝癌入组对象：中晚期肝癌 治疗方法：治疗方法： cycle1 (q2W) cycle1 (q2W)：Bevacizumab 10 mg/kg on day 1. Bevacizumab 10 mg/kg on day 1. cycle2 and beyond (q4W) cycle2 and beyond (q4W)： Bevacizumab 10mg/kg d1,15Bevacizumab 10mg/kg d1,15 GEM 1000mg/m2 (10 mg/m2/min) GEM 1000mg/m2 (10 mg/m2/min) 2,162,16 Oxa 85mg/m2 d2,16. Oxa 85mg/m2 d2,16. Zhu AX,et al. J Clin Oncol,2006,24(12):1898-903. Phase II study of gemcitabine and oxaplatin in combination with bevacizumab in patients with advanced hepatocelllular carcinoma 结果： 30例,DCR47%(PR20%,SD27%), PFS5.3m, mOS 9.6m. 3/4度：粒细胞减少，一过性转氨酶升高 GEM+Oxa+CetuximabGEM+Oxa+Cetuximab 入组对象：中晚期初治肝癌入组对象：中晚期初治肝癌 治疗方法：爱必妥治疗方法：爱必妥 400mg/m2,d1,W1;400mg/m2,d1,W1;随后每周随后每周 250mg/m2,d1; 250mg/m2,d1; GEM 1000mg/m2,d1, GEM 1000mg/m2,d1, OXA 100mg/m2,d2,q2W.OXA 100mg/m2,d2,q2W. 治疗直至进展或毒性无法耐受治疗直至进展或毒性无法耐受. . 结果：结果： 入组入组4545例例 RRRR：CRCRPR 20PR 20,SD 40,SD 40,DCR60%.,DCR60%. TTP:4.7m; TTP:4.7m; mOS:9.5m; mOS:9.5m; 1 1年生存率年生存率:40:40 . . Gemcitabine plus oxaliplatin (GEMOX) combined with cetuximab in patients with progressive advanced stage hepatocellular carcinoma: results of a multicenter phase 2 study. Asnacios A, et al .Cancer,2008, 112(12):2733-9 Xeloda+Oxa+CetuximabXeloda+Oxa+Cetuximab 研究方法：单中心、前瞻性研究方法：单中心、前瞻性期临床研究期临床研究 入组对象：不可手术的晚期肝癌，未接受过药物治疗入组对象：不可手术的晚期肝癌，未接受过药物治疗 治疗方法：爱必妥治疗方法：爱必妥 400mg/m2,d1,400mg/m2,d1,随后每周随后每周 250mg/m2, 250mg/m2, Cap 850mg/m2,bid Cap 850mg/m2,bid，d1d114,14, L-OHP 130mg/m2,d1, q21d. L-OHP 130mg/m2,d1, q21d. 结果：结果： 入组入组2020例例 近期疗效：近期疗效：PR 20PR 20，SD 65SD 65, , TTP 4.3TTP 4.3月月 Phase II study of oxaliplatin, capecitabine, and cetuximab in advanced hepatocellular carcinoma ONeil BH, et al.ASCO 2008 ADM+ SorafenibADM+ Sorafenib 研究方法：单中心、前瞻性研究方法：单中心、前瞻性期临床研究期临床研究 入组对象：不可手术切除的原发性肝癌入组对象：不可手术切除的原发性肝癌 治疗方法：索拉非尼治疗方法：索拉非尼 400mg400mg，bidbid，第四天开始，第四天开始 ADM 60mg/m2,d1,ADM 60mg/m2,d1,每每2121天重复天重复, ,共共6 6周期周期 停用停用ADMADM后继续口服索拉非尼后继续口服索拉非尼 结果：结果： 入组入组1818例，例， DCR 69DCR 69 Richly H, et al Eur J Cancer 2009 Combination of sorafenib and doxorubicin in patients with advanced hepatocellular carcinoma: results from a phase I extension trial. UFT+ SorafenibUFT+ Sorafenib 研究方法：单中心、前瞻性研究方法：单中心、前瞻性期临床研究期临床研究 入组对象：不可手术或转移的原发性肝癌入组对象：不可手术或转移的原发性肝癌 治疗方法：索拉非尼治疗方法：索拉非尼 400mg400mg，bidbid， UFT 125mg/m2,d1,UFT 125mg/m2,d1,每每2121天重复天重复, ,共共6 6周期周期 结果：结果： 入组入组2424例例 PR 12.5PR 12.5 SD 45.8SD 45.8 TTP 3.7mTTP 3.7m Phase II study of sorafenib plus tegafur/uracil (UFT) in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) Shen Y, et al ASCO 2008 原发性肝癌的化学联合放疗原发性肝癌的化学联合放疗 原发性肝癌的化疗联合放疗原发性肝癌的化疗联合放疗 Pilot clinical trial of localized concurrent chemoradiation therapy for locally advanced hepatocellular carcinoma with portal vein thrombosis 入组对象：合并门静脉癌栓的原发性肝癌 治疗方法：放疗45Gy,共5周。 W1,5肝动脉灌注5-Fu, W9起，5Fu+DDP肝动脉灌注，Q4w. 结果： 入组40例 PR45(18/40) , 1y 生存率24.1,OS 13.1m. Han KH,et al. Cancer, 2008;113(5):995-1003. Kim JS,et al.Taehan Kan Hakhoe Chi. 2002,8(1):71-9. 原发性肝癌的辅助化疗原发性肝癌的辅助化疗 Hasegawa K,et al.Hepatology,2006 ,44(4):891-Hasegawa K,et al.Hepatology,2006 ,44(4):891- 5. 5. Uracil-tegafur as an adjuvant for hepatocellular carcinoma: a randomized trial. 入组对象：根治性切除术后的肝癌 治疗方法：随机分成: UFT组（300mg/day, 连续服用1y） 观察组 结果： 经过中位随访4.8 y 无复发生存期和OS均无显著性差异。 Adjuvant chemotherapy with tegafur/uracil administration after Adjuvant chemotherapy with tegafur/uracil administration after transcatheter arterial chemoembolization for advanced transcatheter arterial chemoembolization for advanced hepatocellular carcinoma.he