s乳腺癌诊治新进展

乳 腺 癌 一、发病率 乳腺癌发病主要发生在女性。女性 乳腺癌发病率可高达100/10万以上，全 世界每年发病大约在120万人，死亡人数 在50万，在各地区女性恶性肿瘤中排列 一般在第一位或第二位。男性发病率为 1.5/10万以内。 二、乳腺癌的病因 尚不清楚，但与以下因素有关：内分 泌因素：卵巢分泌激素功能紊乱，导致 雌激素与孕酮、睾丸酮的比例失衡，是 乳癌发病的重要因素。遗传因素：部 分有家族聚集性。病毒因素。乳腺 良性疾病和癌前病变。 三、病 理 1、分类： 非浸润癌：导管内癌和小叶原位癌及 乳头湿疹乳腺癌（伴发浸润性癌者，不 在此列）。 早期浸润癌：包括早期浸润性导管癌 、早期浸润性小叶癌。 浸润性特殊癌：包括乳头状癌、髓样 癌（伴大量淋巴细胞浸润）、小管癌（ 高分化腺癌）、腺样囊性癌、粘液腺癌 、大汗腺样癌、鳞状细胞癌等。 浸润性非特殊癌：包括浸润性小叶癌 、浸润性导管癌、硬癌、髓样癌（无大 量淋巴细胞浸润）、单纯癌、腺癌等。 其它罕见癌。 特殊形式：微癌0.5cm；微小癌0.6- 1cm；早期乳癌：组织学证实为非浸 润性癌；1cm，且无淋区结转移的浸 润性癌；多原发乳腺癌；双侧原发 乳癌：同时或导时，均找到原位癌成份 ，组织学相异或双侧异癌；隐性乳腺 癌；副乳腺癌。 四、临床表现 1、偶发的乳腺肿块，单个，质硬，边界 不清，表面不光滑，活动差，生长较快 ，晚期可与胸壁固定。 2、皮肤改变：酒窝征；桔皮征； 静脉怒张；卫星结节；皮肤受侵、 溃烂；炎症样改变：炎性乳癌。 3、乳头改变：乳头内陷、乳头渗液、湿 疹样改变：Pagets病。 4、区域淋巴结肿大，可合并上肢水肿， 有一种乳腺癌仅腋窝淋巴结肿大，而摸不 到乳腺肿块，我们称之为隐匿性乳腺癌。 5、晚期转移可有相应症状。 湿疹样乳癌炎性乳癌 五、诊 断 1、影像学诊断： 钼靶 B超 MRI 2、病理活检： 细针穿刺细胞学检查（FNAC） 粗针活检（CB） 真空辅助活检技术 射频装置辅助活检 前哨淋巴结活检 1、乳房X射线检查：钼靶和干板照片。 钼靶发现乳癌的主要征象：团块状物， 密度高于正常乳房，有毛刺，有钙化（ 微小，成丛成簇）瘤周恶性晕圈，皮肤 增厚和收缩，乳头、乳晕有改变，出现“ 间桥征”，血管增多变形等。钼靶亦可作 乳管造影及三维立体定位。 2、高频B超：鉴别肿 块囊性或实性，对可 疑病例进行动态检 查，亦可超声定位 行穿刺活检或手术 切检。 3、MRI：敏感性远高于B超和X线检查， 特别对微小病灶（直径0.5cm），多发 病灶，病灶位于中后的尤为突出，造影时 呈现“快进快出”表现。 4、乳管内视镜检查。 5、定性：细针抽吸细胞学检查：准确 率达90以上。麦默通乳腺活检系统。 溢液涂片。乳头刮片。活体组织检 查，作冰冻，作好根治手术的准备，不要 先作腋淋巴结活检，以免出现假阴性。 治疗前的评估 术前对病变范围的评估 完整的病史 乳房及腋部症状、婚育史、家族史 体格检查 （ 乳房肿块、淋巴结） 肺部检查、血常规、肝功能 骨扫描（仅适合三期病人阳性率16%）肝扫描 仅适合有症状的病人 双侧乳房X线很有必要，可发现多灶性和对侧 乳腺癌（对侧乳腺癌的发生率约为7-10%） 病理与临床的关系 （1）原位癌 亚临床肿瘤 要注意多中心发生 （2）淋巴结的转移有无及数目的多少与生存率 阴性者 5、10年生存率分别为可达90% 、 85% 阳性者 5、10年生存率分别为40-50% 淋巴结转移小于3个的生存率明显优于4 个 以上者 （3）肿瘤大小 （4）核分级 、DNA倍体、S期的长短 （5）淋巴管和血管浸润 （一）Clinic stage (cs) T 原发肿瘤 TX 原发肿瘤无法确定（例如已切除） T0 原发肿瘤未查出 Tis 原位癌 Tis(DCIS) 导管原位癌 Tis(LCIS) 小叶原位癌 Tis(Paget) 不伴肿瘤的乳头派杰氏病 注：伴有肿块的派杰氏病根据肿块大小进行分 期 六、分期 T1 肿瘤最大直径2cm T1mic 微小浸润性癌，最大直径0.1cm T1a 最大直径0.1cm，0.5cm T1b 最大直径0.5cm，1.0cm T1c 最大直径1.0cm，2.0cm T2 最大直径2.0cm，5.0cm T3 最大直径5.0cm T4 肿瘤不论大小，直接侵犯胸壁或皮肤（胸壁包括肋 骨、肋间肌、前锯肌，但不包括胸肌） T4a 侵犯胸壁 T4b 患侧乳房皮肤水肿（包括桔皮样变），溃疡或卫 星状结节 T4c T4a和T4b并存 T4d 炎性乳腺癌 N 区域淋巴结 Nx 区域淋巴结无法分析（例如已清除） N0 区域淋巴结无转移 N1 同侧腋淋巴结转移，可活动 N2 同侧腋淋巴结相互融合，或与其他组织固定；或临 床无证据显示腋淋巴结转移的情况下，存在临床明显 的内乳淋巴结转移 N2a 同侧腋淋巴结相互融合，或与其他组织固定 N2b 临床无证据显示腋淋巴结转移的情况下，存在临 床明显的内乳淋巴结转移 N3 同侧锁骨下淋巴结转移；或有临床证据显 示腋淋巴结转移的情况下，存在临床明显的内 乳淋巴结转移；或同侧锁骨上淋巴结转移，伴 或不伴腋淋巴结或内乳淋巴结转移 N3a 同侧锁骨下淋巴结转移及腋淋巴结转移 N3b 同侧内乳淋巴结及腋淋巴结转移 N3c 同侧锁骨上淋巴结转移 七 治 疗 原则：综合治疗 包括 手术 放疗 化疗 内分泌治疗 靶向治疗 化 疗 1、术后辅助化疗 2、转移性或复发性乳腺癌 乳腺癌辅助化疗进展 非蒽环类联合化疗 CMF CMFVP 蒽环类联合化疗 AC FAC CEF 紫杉类(Paclitaxel /Docetaxel) 序贯：A T C AC T 联合：TA TAC 生物反应调节剂：与化疗联合 197 0 s 198 0 s 199 0 s 200 0 s 米兰国家肿瘤研究所开展的CMF研究 _ 入组时间 研究设计 入组患者 干预措施 患者数量 _ 1973.6-1975.9 随机对照试验 淋巴结阳性、绝经前 手术比12周期的 179比207 和绝经后 CMF治疗 _ 1975.9-1978.5 随机对照试验 淋巴结阳性，绝经前 12周期CMF比6 160比164 周期CMF _ 1978.5-1980.10 观察研究 淋巴结阳性，绝经前 CMF12周期 220 _ 1980.12-1985.10 随机对照试验 淋巴结阴性和雌激素 手术比静脉用 45比45 受体阴性，绝经前和 CMF12周期 绝经后 _ CMF方案中位随访28.5年的结果。 左图：单独手术（179例）与CMF方案（207例）的无复发生存曲线。多变 量分析：风险比 0.71；95CI 0.56-0.91; P=0.005）；右图：总生存曲线 。风险比 0.79（0.63-0.98; P=0.04） 淋巴结阴性与ER阴性病人的20年随访结果。 左图：单纯手术（45例）与CMF（IV）方案（45例）的无复发生存曲线 。 风险比 0.65（95CI 0.47-0.90; P=0.009）； 右图：总生存率。风险比 0.65（0.47-0.92; P=0.01） N=3170N=3170 淋巴结淋巴结 + + 绝经前绝经前 或绝经或绝经 后后 ER+ or ER+ or PR+ PR+ 随 机 化 A A 6060C x 4 C x 4 A A 7575C x 4 C x 4 A A 90+G-CSF90+G-CSFC x 4 C x 4 P P 175/3h175/3h x 4 x 4 NoneNone CALGB 9344 CALGB 9344 辅助治疗研究辅助治疗研究 所有年龄 50 岁的患者或年龄 50岁但 ER+ 或 PR+ 的患者接受 Tamoxifen治疗 5年 NSABP B-28 研究设计 N=3060N=3060 淋巴结淋巴结+ 绝经前或绝经前或 绝经后绝经后 ER+ or ER+ or PR+PR+ 随 机 化 AC x 4 AC x 4 AC x 4AC x 4 P P 225/3h225/3h x 4 x 4 结论 1、辅助化疗在乳腺癌综合治疗中的地位 已经确定，可提高乳腺癌的治愈率，延 长患者的生存期 2、除少数早期乳癌病人外、均需要辅助 化疗 3、FAC或FEC方案优于MFC方案 4、对于高危因素的乳腺癌、ER（-）或 腋淋巴结（+）病人TAC方案优于FAC方 案 化疗方案 环磷酰胺氨甲蝶呤氟尿嘧啶（CMF ） 阿霉素环磷酰胺 紫杉醇（ACT） 环磷酰胺阿霉素氟尿嘧啶（ CAF） 阿霉素紫杉醇（ADMPaclitaxel） 多西紫杉醇阿霉素环磷酰胺（TAC ） 其他（Others ） FAC 5-FU 500 mg/m2 阿霉素 50 mg/m2 环磷酰胺500 mg/m2 每 3 周给药 x 6 周期 CEF Fluorouracil 500 mg/m d1 Epirubicin 100 mg/m d1 Cyclophosphamide 500 mg/m d1 6 cycles every 21 days TAC方案 多西紫杉醇 75 mg/m2 阿霉素 50 mg/m2 环磷酰胺500 mg/m2 TC Taxotere 75 mg/m2 Cyclophosphamide 600 mg/m2 AC Doxorubicin 60 mg/m2 Cyclophosphamide 600 mg/m2 AC T 4 x AC (60/600 mg/m2) 4 x Taxotere (100 mg/m2) 转移性或复发性乳腺癌 影响治疗选择的因素 肿瘤的特征：肿瘤负荷，肿瘤部位，进展速 度，肿瘤相关并发症，以及肿瘤特殊标志。 病人的考虑：患者的年龄，身体条件，患者 对治疗方案的主观看法。 病史：过去治疗，无病间隔， 合并疾病：心、肝、肾功能，糖尿病等。 治疗药物和方案的效果和毒性，以及费用。 蒽环类和紫杉类是主要化疗方案 蒽环类单药疗效40%左右。 紫杉类单药疗效33%-50%。 蒽环类与紫杉类联合疗效优于蒽环类为主的联合化疗 。 首选的联合治疗方案 CAF/FAC/FEC/CMF AC/EC Paclitaxel+ADR Docetaxel+Xeloda Paclitaxel+Gemcitabine 首选的单药和其他有效的药物 蒽环类 、紫杉类、希罗达、NVB和健择。 铂类VP-16(po)、VLB、5-FU (civ) 细胞毒药物仍然是主要治疗方法. Herceptin 是HER2过表达MBC一线治疗选择 。 激素受体阳性,同时又适合内分泌治疗,应给予 内分泌治疗. 根据病人的肿瘤情况和身体状况，选择和制 定合理的治疗方案，控制肿瘤同时，尽量避 免治疗的不良反应。 乳腺癌内分泌治疗 内分泌治疗的历史 1896年 Beatson用卵巢切除术治疗乳腺癌肺转移 1922年 放疗卵巢去势治疗乳腺癌。 1939年 Ulrich用雄激素治疗乳腺癌 1944年 Haddow用雌激素治疗乳腺癌 1951年 孕激素治疗乳腺癌 1953年 Huggins用肾上腺切除术治疗转移性乳腺癌 1966年 Jensen发现雌激素受体(ER) 1973年 FDA批准三苯氧胺上市 1981年 氨鲁米特(AG)用于乳腺癌治疗 1984年 甲地孕酮(MA)用于转移性乳腺癌治疗 1992年 高选择性芳香化酶抑制剂兰他隆上市 内分泌治疗的机理 内 分 泌 治 疗 减少卵巢或外周 组织生成雌激素 阻断雌激素与 肿瘤细胞的结合 雌激素 刺 激 n n n n n n n n n n nnn nn n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n nn n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n 肿瘤细胞增殖 内分泌治疗通过去除雌激素对肿瘤 细胞的刺激而发挥作用 内分泌作用的途径 阻断雌激素合成，降低雌激素水平。 绝经前可用卵巢切除，或LH-RH类似物的药物 去势。绝经后可用芳香化酶抑制剂或失活剂。 部分阻断雌激素受体活性，TAM。 全部阻断雌激素受体活性，EM-800等 其他药物与方法：孕激素，雄激素等，肾上腺 切除，垂体切除等。 三苯氧胺 (TAM) 托瑞米芬 作用机制为竞争性与雌激素受体结合。 ER阳性的效果最好，部分ER阴性PR阳性的患 者也可以使用三苯氧胺，但ER阴性辅助治疗 用TAM不能改善生存。 TAM合适的服药时间为5年，再延长用药时间 不能提高疗效 可以用于绝经前后病人的术后辅助治疗或复发 转移的解救治疗，以及减低术后对侧复发和高 危人群的乳癌发生。（ER阳性患者） 与患者的年龄关系不大。长期服用明显增加子 宫内膜癌的发生风险。 ER阳性患者化疗后加TAM，比单用化疗和单 用TAM效果都好。而且化疗后序贯TAM的效 果优于同时合用。 乳腺癌术后辅助治疗，完成化疗后接受放疗的 患者可以同时使用内分泌治疗 三苯氧胺的不良反应 常见不良反应：乏力，颜面潮红，皮疹，阴道 干燥，阴道流血。 少见不良反应：纳差，恶心，腹泻，出汗，体 重增加和静脉血栓。 长期应用可能出现少见不良反应：眼毒性和子 宫内膜癌。 芳香化酶抑制剂（弗隆） NSABP B-14 50%的乳腺癌的复发和死亡发生在完成三 苯氧胺治疗后 乳腺癌远期复发危险相当高 NSABP B-14： ER+ 原发乳腺癌、淋巴结（） 随机分为他莫昔芬组（继续5年TAM） 安慰剂组 结论:延长三苯氧胺治疗无益 MA.17 弗隆 乳腺癌后续强化辅助治疗 研究 主要终点 无病生存 局部复发 远处转移 对侧乳腺癌 次要终点 总生存率 对侧乳腺癌发生率 继发恶性肿瘤发生率 生活质量 安全性/CTC 评估耐受性 ( 骨折, 心血管事件发生率 和死亡率 ） MA.17: 疗效总结 弗隆降低总复发危险42 无论淋巴结状态如何，无论是否化疗，弗隆均能显 著降低复发的危险 与安慰剂比较，弗隆显著降低远处转移危险39 淋巴结阳性的绝经后乳腺癌妇女，弗隆显示出明显的 生存优势 对于淋巴结阳性患者，弗隆降低死亡率39 对于淋巴结阴性患者，弗隆同样降低了局部复发、 新发乳腺癌和远处复发 对于淋巴结阴性患者，30个月的总生存率没有改变 MA.17: 安全性总结 弗隆的副作用与安慰剂相同 中断治疗的病人比例两组没有统计学差异 新发生骨质疏松的病人比例弗隆组略高 发生骨折的比例两组没有统计学差异 弗隆不增加心血管不良事件的发生 晚期乳腺癌内分泌治疗 复发转移乳腺癌的治疗原则应该是控制疾病和 保证生活质量。 化疗无效或肿瘤未控的化疗间隙，或病人不能 耐受化疗时，及时给予内分泌治疗。 在疾病相对缓慢阶段可以采用序贯的内分泌治 疗 内分泌治疗起效相对缓慢，所以治疗应该连续 治疗后疾病持续稳定应视为临床获益，因为持 续稳定6个月以上的病人生存期与CR+PR相同。 乳腺癌的靶向治疗 赫塞汀（Herceptin）治