epo治疗肿瘤相关贫血进展与依普定机会2012 ppt课件

EPO治疗肿瘤相关贫血进展暨 依普定拓展肿瘤贫血的治疗学机会 2012年9月 医学部 本报告力求探索如下问题 u我国肿瘤相关贫血患病率及临床预后 u肿瘤相关贫血的治疗现状(中国 vs 欧洲) uEPO纠正肿瘤相关贫血进展 u疗效的循证依据 u安全性质疑 u最近2年临床研究证据 u依普定拓展肿瘤贫血适应症的治疗学机会 u专家共识 uEPO治疗方案：给药剂量-给药方式 截至2008年我国癌症患病人群460万，每年新诊断癌症280万， 其中胃癌-结直肠癌-肺癌-乳腺癌是我国发病和患病最高癌症 2008年中国各种癌症的发病率和死亡率比较 http:/globocan.iarc.fr/factsheet.asp 2008年全国恶性肿瘤 新发病例282万，四大肿瘤占49% 患病人群460万，四大肿瘤占39% 死亡人群196万，四大肿瘤占43.4% 来自WHO数据：中国各种癌症发病率和死亡率 http:/globocan.iarc.fr/factsheet.asp 中国各种癌症的发病率和死亡率(年龄标准化后, 单位：/10万) 肺癌 胃癌 肝癌 乳腺癌 食道癌 结直肠癌 子宫癌 宫颈癌 白血病 神经系统肿瘤 前列腺癌 卵巢癌 膀胱癌 胰腺癌 鼻咽癌 发病率 死亡率 过去30年期间，消化道肿瘤-肺癌-乳腺癌也是增长 最快的恶性肿瘤 中国前10位恶性肿瘤死亡率变化趋势 Ping Zhao, et al. Jpn J Clin Oncol 2010;40(4):281-285 癌症死亡率(/10万) 肺癌 肝癌 胃癌 食道癌 结直肠癌 女性乳腺癌 宫颈癌 什么叫肿瘤相关性贫血？ 定义 主要是指在肿瘤患者在其疾病的发展过程中以及治疗过程中发 生的贫血 病理生理 红细胞生成减少，红细胞破坏过多，失血或上述复合因素，营 养因素：饮食不良、铁摄入不足 诊断与分级* 1级(轻度)：9.1正常值(男13.0, 女12.0) 2级(中度)：6.19.0 3级(重度)：3.16.0 4级(极重度)：12.0, 女11.0 1级(轻度)：9.1正常值 2级(中度)：6.19.0 3级(重度)：3.16.0 4级(极重度)：4U：38.2% 5年生存率 中国肿瘤贫血治疗率偏低(12.4%)，主要治疗手段为 输血，EPO治疗占比仅1.6%，相比欧洲差异很大 18 1CSCO 肿瘤相关性贫血专家委员会 临床肿瘤学杂志 2010;15(10):925-936 2 Ludwig H., et al. European Journal of Cancer . 2009;45:1603-1615 治疗指征 欧洲：Hb 12.0g/dl 治疗8周内Hb 增幅1.0g/dl Hb增幅 1.0g/dl 所有肿瘤 乳腺癌 直结肠癌 肺癌 淋巴瘤/骨髓瘤 白血病 18% 34% 38% 54% 65% 促红素是欧洲临床纠正肿瘤相关贫血的主要方式 23 Ludwig H., et al. European Journal of Cancer . 2009;45:1603-1615 肿瘤相关贫血治疗模式 欧洲16国307个癌症中心完成的对2192例癌症患者的纠正肿瘤相关贫血疗效的回顾性分析，所有 受访者在8-10周内至少接受3次随访调查；方框范围代表25%75%的Hb值，圆点示中位数值； * 各种治疗模式并不相互排斥 4万IU/次, 1次/周方案是欧洲临床纠正肿瘤相关贫 血的主要给药方式 24 Ludwig H., et al. European Journal of Cancer . 2009;45:1603-1615 EPO治疗肿瘤相关贫血的给药方式 欧洲16国307个癌症中心完成的对2192例癌症患者的纠正肿瘤相关贫血疗效的回顾性分析，所有 受访者在8-10周内至少接受3次随访调查，横切面调查接受EPO纠正贫血的给药方式； - 但，促红素治疗化疗贫血的应用还存在着争议 1995198919911993200420072008 2010 Epogen上市 慢性肾病 齐多夫定治疗 AIDs贫血 肿瘤化疗相 关贫血 围手术期骨 髓动员 FDA专家听证会 l远期生存的影响 l肿瘤进展/恶化作用 l静脉血栓 FDA再次专家听证，未能圆 满回答问题 l说明书增加“黑框警告” l限制EPO处方指征 ASCO36:939-944 E: EPO组； NE: 非EPO组； HR:相对危险比； RR:相对危险性； OS:总体生存期； PFS:肿瘤无进展生存期； LR:原位癌；DFS:无复发生存期； 引起EPO治疗肿瘤相关贫血安全性质疑的8项试验 - 但这8项试验均存在试验质量问题，因而EPO是否 恶化肿瘤进展，缩短患者生存期尚无定论 27 BEST试验(乳腺癌，N=393) ENHANCE试验(头颈部癌, N=351) AMG 2000-0161试验(淋巴癌，N=344) EPO-CAN-20试验(非小细胞肺癌, N=70) DAHANCA-10试验(头颈部癌，N=522) AMG-2001-103试验(实体瘤，N=989) PREPARE试验(乳腺癌，N=674) GOG-0191试验(宫颈癌，N=109) 1）两组基线不均衡 2）EPO提高短期死亡率，强烈怀疑 治疗组死亡是由静脉血栓造成 3）EPO组患者Hb值过高 1）目标Hb远远高于指南 17.0-19.0 2）本试验仅针对放疗患者，而指南中EPO纠正贫 血仅限于化疗患者 3）两组患儿基线不均衡 4）治疗组大部门肿瘤是咽喉部恶性肿瘤，进展快 未作两组患者停药后30天死亡率的统计学差异分析 ； 只分析了两组患者11个月随访的无进展生存期分析 ，EPO组11个月无进展生存率47%，对照组45% ； 试验只入组70例，因深静脉血栓形成而终止 1）样本量过低； 2）两组基线不可比；3）目标 Hb值高于指南推荐值 4）受到BEST和ENHANCE试验结果的过度干预 ，导致过早停止试验 1）受试者只接受放疗，未接受化疗，有悖于指南 2）目标Hb值过高(14.0-15.0g/dl) 3）本试验提前终止 4）虽然EPO治疗组总体生存率偏低，但未及统计 学显著性(P=0.08) 1）受试者只接受放疗，未接受化疗，有悖于指南 2）目标Hb值过高(男13.0，女12.0g/dl) 3）本试验观察终点不是生存率，而是输血需求； 4）虽然EPO治疗组总体生存率偏低，但未及统计 学显著性(P=0.08) Oster HS., et al. Leukemia Research. 2012;36:939-944 1）缩短生存期未达及统计学显著性 2）目标Hb控制在12.5-13.0之间 1）本试验提前终止，两组样本量过小 2）两组患者肿瘤体积呈现缩小趋势 然而，近两年发表的高质量试验结果显示，EPO不增加肺 癌和乳腺癌化疗患者远期死亡风险，有效降低输血需求 Pronzato P., et al. The Oncologist . 2010;15:935-943 试验结果：EPO并不增加乳腺癌化疗患者12个月死亡率，改善乳腺癌化 疗患者的生命质量，有效纠正贫血，不增加输血需求 Vansteenkiste J., et al. Lung Cancer. 2012;76:478-485 试验结果：EPO不增加肺癌化疗患者死亡风险，不促进肿瘤恶化进展，不 增加输血需求 EPO改善乳腺癌化疗患者的生命质量，有效纠正贫血 不增加输血需求，同时不增加患者12个月死亡率 29 Pronzato P., et al. The Oncologist . 2010;15:935-943 研究目的：EPO控制Hb 12.0-13.0范围内对乳腺癌化疗患者生命质量和远 期预后的影响 研究设计：(欧洲)前瞻性多中心双盲对照试验(n=216) EPO组(n=107)：EPO 1万IU/次, 3次/周, SC, 治疗28周，随访至12个月,维持Hb 12.514.0g/dl； 对照组(n=106)：未用EPO 观察指标 CLAS评分，Hb，生存率 乳腺癌化疗患者接受EPO治疗期间血红蛋白水平维 持在12.012.5g/dl 30 Pronzato P., et al. The Oncologist . 2010;15:935-943 两组患者治疗期间血红蛋白水平 216例接受化疗的乳腺癌患者随机分成两组，EPO组(n=107)接受EPO(1万IU/次，3次/周， SC, 维持Hb12.013.0)，对照组不给予EPO，连续治疗28周，停药后随访至第12个月； 治疗期间EPO组患者的生命质量显著改善，优于对照组 31 Pronzato P., et al. The Oncologist . 2010;15:935-943 两组患者治疗12周时患者自我评分 C L A S 评 分 变 化 值 能量 日常活动能力总体生命质量 EPO治疗组 对照组 216例接受化疗的乳腺癌患者随机分成两组，EPO组(n=107)接受EPO(1万IU/次，3次/周，SC, 维持Hb12.5 14.0)，对照组不给予EPO，连续治疗28周，停药后随访至第12个月；观察两组患者生命质量， 两组患者随访12个月死亡率无显著差异，EPO并不增加 患者12个月的死亡风险 32 Pronzato P., et al. The Oncologist . 2010;15:935-943 两组患者治疗28周随访至12个月的生存曲线 216例接受化疗的乳腺癌患者随机分成两组，EPO组(n=107)接受EPO(1万IU/次，3次/周， SC, 维持Hb12.514.0)，对照组不给予EPO，连续治疗28周，停药后随访至第12个月； 入组后时间(天 ) 生 存 曲 线 (%) 存活患者数 EPO治疗组 110 103 86 76 16 3 2 0 对照组 113 101 77 63 14 1 1 0 输血率(定义为至少1次输血) EPO组：3.0% 对照组：10.1% P=0.048 RR=1.054 95%CI 0.5781.919 P=0.86 2012年基于临床对照试验和患者水平的荟萃分析： EPO纠正肺癌化疗贫血的疗效与风险评估 基于临床对照试验的荟萃分析：死亡率研究 基于2006年4月2010年12月发表的所有肺癌患者的RCTs N=2412 (对照=1185, EPO=1227) 基于患者水平的荟萃分析：不良反应，疲劳 基于4项由安进公司资助的肺癌患者RCTs N=1009(对照=497, EPO=1511) 33 Vansteenkiste J., et al. Lung Cancer. 2012;76:478-485 EPO纠正肺癌化疗相关贫血疗效与风险的荟萃分析 EPO并不增加肺癌化疗患者的远期死亡风险 (RR=0.87, 95%CI 0.631.21, P0.05) 34 Vansteenkiste J., et al. Lung Cancer. 2012;76:478-485 EPO对肺癌化疗死亡率影响的森林图(患者水平的荟萃分析) 有利于对照 临床 干预 肺癌 类型 临床 试验 95%CI 上限 下限 RR值 有利于EPO有利于对照 NSCLC随机效应模型 SCLC随机效应模型 肺癌化疗随机效应模型 EPO对肺癌患者的病情进展无加速恶化作用 (RR=0.84, 95%CI 0.651.09，P0.05) 35 Vansteenkiste J., et al. Lung Cancer. 2012;76:478-485 EPO对肺癌病情恶化作用的森林图(患者水平的荟萃分析) 有利于对照 临床 干预 临床试验 95%CI 上限 下限 RR值 有利于EPO有利于对照 所有类型肺癌化疗，随 机效应模型 EPO可使肺癌化疗患者的输血需求下降66% (RR=0.34, 95%CI 0.280.41，P11g/dl时，终止EPO治疗 1 FDA Drug Safety Communication: Erythropoiesis-Stimulating Agents(ESAs): Procrit, Epogen, and Aranesp. 26 February 2010; 2 FDA modifies dosing recommendation for Eryth