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乳腺癌的药物治疗乳腺癌的药物治疗 张华荣张华荣 流行病学 乳腺癌乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，据是女性最常见的恶性肿瘤之一，据 资料统计，发病率占全身各种恶性肿瘤的资料统计，发病率占全身各种恶性肿瘤的7 7 -10%-10%。它的发病常与遗传有关，以及。它的发病常与遗传有关，以及4040 6060岁之间、绝经期前后的妇女发病率较岁之间、绝经期前后的妇女发病率较 高。仅约高。仅约1-2%1-2%的乳腺患者是男性。通常发的乳腺患者是男性。通常发 生在乳房腺上皮组织的恶性肿瘤。是一种生在乳房腺上皮组织的恶性肿瘤。是一种 严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最 常见的恶性肿瘤之一，男性乳腺癌罕见。常见的恶性肿瘤之一，男性乳腺癌罕见。 流行特点流行特点 地区性 全球范围，北美、北欧是乳腺癌的高发地 区，亚、非及拉美地区是发病率较低的地 区。在国内，沿海大城市的发病率及死亡 率高于内陆地区。 年龄分布 30岁内少见，4550岁的发病率 较高，绝经后发病率继续上升，到70 岁达到最高峰。 目前3040岁及5060岁的发病 率有明显的增高。 乳腺癌的晚期症状乳腺癌的晚期症状 乳腺癌的晚期症状一：乳腺癌的晚期症状一：肿块肿块 乳腺癌的晚期症状二：乳腺癌的晚期症状二：疼痛疼痛 乳腺癌晚期症状三：乳腺癌晚期症状三：乳头溢液乳头溢液 乳腺癌晚期症状四：乳腺癌晚期症状四：乳房皮肤改变乳房皮肤改变 乳腺癌的晚期症状五：乳腺癌的晚期症状五：乳头改变乳头改变 乳腺癌晚期症状六：乳腺癌晚期症状六：乳房外形变化乳房外形变化 乳腺癌的病因乳腺癌的病因 1 1：月经初潮早绝经晚：月经初潮早绝经晚。月经初潮年龄小于月经初潮年龄小于1212 岁与大于岁与大于1717岁相比，乳腺癌发生的相对危险增岁相比，乳腺癌发生的相对危险增 加加2.22.2倍。闭经年龄大于倍。闭经年龄大于5555岁比小于岁比小于4545岁者发生岁者发生 乳腺癌的危险性增加乳腺癌的危险性增加1 1倍。倍。 2 2：遗传因素。：遗传因素。有研究发现，若母亲在绝经前曾有研究发现，若母亲在绝经前曾 患双侧乳癌的妇女，自身患乳腺癌的危险性为患双侧乳癌的妇女，自身患乳腺癌的危险性为 一般人的一般人的9 9倍，姐妹当中有患乳癌的女性，危险倍，姐妹当中有患乳癌的女性，危险 性为常人的性为常人的3 3倍。需要强调的是，乳腺癌病人的倍。需要强调的是，乳腺癌病人的 亲属并非一定患乳腺癌，只是比一般人患乳腺亲属并非一定患乳腺癌，只是比一般人患乳腺 癌的可能性要大癌的可能性要大。 乳腺癌的病因乳腺癌的病因 3 3：婚育。：婚育。未婚者发生乳癌的危险为婚者的未婚者发生乳癌的危险为婚者的 2 2倍。专家认为，生育对乳腺有保护作用，倍。专家认为，生育对乳腺有保护作用， 但仅指但仅指3030岁以前有足月产者。近年来的研岁以前有足月产者。近年来的研 究认为，哺乳对乳腺癌的发生有保护作用究认为，哺乳对乳腺癌的发生有保护作用 ，主要是对绝经前的妇女。，主要是对绝经前的妇女。 4 4：电离辐射。：电离辐射。乳腺是对电离辐射致癌活性乳腺是对电离辐射致癌活性 较敏感的组织。年轻时为乳腺有丝分裂活较敏感的组织。年轻时为乳腺有丝分裂活 动阶段，对电离辐射致癌效应最敏感。动阶段，对电离辐射致癌效应最敏感。 5 5：不健康的饮食习惯。：不健康的饮食习惯。乳腺癌的发病率和乳腺癌的发病率和 死亡率与人均消化脂肪量有较强的相关。死亡率与人均消化脂肪量有较强的相关。 不健康不健康“ “高热量、高脂肪高热量、高脂肪” ”饮食习惯导致乳腺饮食习惯导致乳腺 癌的发病率大大提高。癌的发病率大大提高。 乳腺癌的并发症乳腺癌的并发症 一、乳腺癌患者少数在一、乳腺癌患者少数在早期早期可有不同程度可有不同程度 的的触痛或乳头溢液触痛或乳头溢液。乳腺癌肿块生长速度。乳腺癌肿块生长速度 比较迅速。而到乳腺癌比较迅速。而到乳腺癌晚期晚期通过通过淋巴转移淋巴转移 和远处转移和远处转移可以并发其他一系列的症状。可以并发其他一系列的症状。 二、乳腺癌患者到二、乳腺癌患者到中晚期中晚期可出现可出现“ “肿瘤食欲肿瘤食欲 不振不振恶病质综合征恶病质综合征” ”。食欲不振既是恶病。食欲不振既是恶病 质的原因，又是恶病质的临床表现。质的原因，又是恶病质的临床表现。 三、乳腺癌三、乳腺癌后期后期可出现可出现淋巴转移淋巴转移，同侧腋，同侧腋 窝淋巴结肿大，而且肿大的淋巴结数目不窝淋巴结肿大，而且肿大的淋巴结数目不 断增多，互相粘连成团，少数患者可以出断增多，互相粘连成团，少数患者可以出 现对侧腋窝淋巴转移。脊椎转移可以出现现对侧腋窝淋巴转移。脊椎转移可以出现 患处剧痛甚至截瘫等，肝转移可以出现黄患处剧痛甚至截瘫等，肝转移可以出现黄 疸、肝肿大等。疸、肝肿大等。 高危因素 初潮年龄 50岁 初产年龄 35岁 有家属史 有对侧乳癌史 有长期或一次大剂量电离辐史 口服避孕药物史 乳腺癌的诊断手段 普查和自查 影像学 生物学 病理学 基因芯片技术 乳腺癌的病理分类 WHO分类 （一）非浸润性癌： (1)小叶原位癌 (2)导管内癌 （二）浸润性癌： (1) 浸润性导管癌 (2) 以导管内癌为主的浸润性导管癌 (3) 浸润性小叶癌 (4) 粘液腺癌 (5) 髓样癌 (6) 乳头状癌 (7) 管状癌 (8) 腺样囊性癌 (9) 分泌性癌 (10) 大汗腺癌 (11)伴有化生的癌 鳞状细胞癌 梭型细胞癌 软骨和 骨组织型 混合型 （三)乳头派杰氏病 乳腺癌的分期 美国癌症联合委员会（AJCC）与国际抗癌联盟联 合制定的TNM分类与分期(2002) T 原发肿瘤 Tx 原发肿瘤情况不详(已被切除)。 T0 原发肿瘤未扪及。 Tis 原位癌(导管内癌、小叶原位癌)，乳头 Paget病，而乳房内未扪及肿块。 注：Paget病乳房内扪及肿块者依照肿瘤大小分类 T1 肿瘤最大径2cm。 T2 肿瘤最大径 2cm，5cm。 T3 肿瘤最大径5cm。 T4 肿瘤任何大小，但直接侵犯胸壁或皮肤 N 区域淋巴结 Nx 区域淋巴结情况不详(已被切除)。 No 无区域淋巴结转移。 N1 同侧腋淋巴结转移可活动。 N2 同侧腋淋巴结转移，互相融合，与其它组织相 粘连 。 N3 转移到同侧锁骨上淋巴结，内乳淋巴结。 M 远处转移 Mx 有无远处转移不详。 M0 无远处转移。 M1 有远处转移(包括锁骨上淋巴结转移) 0期 Tis No Mo I期 T1 No Mo IIA期 To Nl Mo b期 T2 Nl Mo T1 Nl Mo T2 N0 Mo T3 N0 Mo a期 T0N2 Mo b期 T4 任何N M T1N2Mo 任何T N3 M0 T2N2 Mo T3 N1-2 Mo IV期 任何T 任何N M1 乳腺癌的治疗 乳腺癌是一种以局部表现为主的系统性疾病 受体内多种因素的影响 其治疗应包括全身和局部两部分 局部治疗的过分扩大并不能进一步改善治疗效果 乳腺癌治疗的选择 I期及期的乳癌可行根治术； 期病人手术后尚需辅助治疗(化疗、放 疗或激素治疗)； 期病例，通过术前放疗化疗准备，进 行根治术治疗； 期患者，由于远处转移，乳房根治术 多属无益，只能进行放疗、化疗或激素治 疗。 乳腺癌的治疗乳腺癌的治疗 1.1.手术切除手术切除 2.2.放射治疗放射治疗 3.3.综合治疗综合治疗 4.4. 化疗化疗 5.5.内分泌治疗内分泌治疗 6.6.分子靶向治疗分子靶向治疗 7.7.其他其他 手术治疗 20世纪初期出现了增加清扫内乳淋巴结的扩大根 治术 50年代由于对乳腺癌认识的改变出现了改良根治 术 70年代后放疗和化疗的长足进步使保留乳房而又 根治乳腺癌的保乳手术进入临床 90年代又引进前哨淋巴结活检概念 手术切除手术切除 手术切除仍是乳腺癌手术切除仍是乳腺癌主要主要的治疗手段。的治疗手段。 目前目前, ,治疗模式发生了改变治疗模式发生了改变, , 手术范围逐渐手术范围逐渐 缩小。因为早期乳腺癌患者保留乳房的区缩小。因为早期乳腺癌患者保留乳房的区 段切除术后段切除术后, , 现代的放疗设备及技术足以使现代的放疗设备及技术足以使 保留的乳房得到较均匀充分的照射保留的乳房得到较均匀充分的照射, ,其疗效其疗效 与全乳切除效果相当与全乳切除效果相当, ,而且患者能保持良好而且患者能保持良好 的形体。的形体。 以往乳腺癌手术以往乳腺癌手术, , 腋窝淋巴结清扫是必腋窝淋巴结清扫是必 不可少的。现在研究认为不可少的。现在研究认为, ,如果前哨淋如果前哨淋 巴结没有转移巴结没有转移, , 就可以考虑不行腋窝淋就可以考虑不行腋窝淋 巴结清扫术巴结清扫术, , 所以前哨淋巴结检测代替所以前哨淋巴结检测代替 腋窝清扫术是乳癌外科手术的又一次腋窝清扫术是乳癌外科手术的又一次 革命。革命。 放射治疗的发展放射治疗的发展 乳腺癌应用放射线治疗已有100年的历史，但 在早年，仅作为术后补充治疗或晚期、复发病例 的姑息治疗。 近年来，随着放疗设备的改进和技术的提高 以及放射生物学研究的进展，可使局部肿瘤获较 高剂量而周围正常组织损伤较少，放疗效果明显 提高。 97年与98年三项大型前瞻性研究结果证实高危 患者的术后放疗可以提高总生存率。 放射治疗放射治疗 乳腺癌的放射治疗一般分为乳腺癌的放射治疗一般分为 1.1.保留乳房术后的放射治疗保留乳房术后的放射治疗 2.2.前哨淋巴结活检后的区域淋巴结照射前哨淋巴结活检后的区域淋巴结照射 3.3.乳腺切除术后的放射治疗乳腺切除术后的放射治疗 4.4.新辅助化疗及其术后的放射治疗新辅助化疗及其术后的放射治疗 1.1.保留乳房术后的放射治疗保留乳房术后的放射治疗 目前保乳术加放疗已成为欧美国家早期乳 腺癌的标准治疗选择。全乳腺照射(WBI) 一直作为保乳术后相对固定的放疗模式。 但大部分患者无论放疗与否, 复发主要在原 发肿瘤床及其临近位置 5 , 因此多数学者 认为WBI 意义不大。 2.2.前哨淋巴结活检后的区域淋巴结照射前哨淋巴结活检后的区域淋巴结照射 临床研究发现约60%伴有1 3 个前哨淋巴转移 者行腋窝淋巴结清扫后并没有发现更多的淋巴结 转移。约40% 前哨淋巴结活检(sentinel lymphnode biopsy,)SLNB 阳性者存在非前哨 淋巴结的转移。虽然腋窝照射与腋窝清扫的局部 控制率相同, 而且放射治疗者发生上臂水肿的发生 率较低, 但是多数学者仍主张对SLNB 阳性者给予 进一步的腋窝淋巴结清扫, 由于各种原因SLNB 后 未行腋窝淋巴结清扫者建议给予放射治疗。 3.3.乳腺切除术后的放射治疗乳腺切除术后的放射治疗 术后放疗主要适用于局部和区域淋巴结复 发高危(25% 40%) 的患者。腋淋巴结 转移( LNM) 4 个的患者, 应进行同侧胸 壁区和锁上区的放疗; 对于LNM 在1 3 个 的患者, 因为已有研究显示这样的放疗能够 增加局部控制率, NCCN 指南建议给予同侧 胸壁区和锁上区的放疗。 4.4.新辅助化疗及其术后的放射治疗新辅助化疗及其术后的放射治疗 新辅助化疗能使相当一部分局部晚期乳腺 癌原发灶体积缩小, 使肿瘤分期降低, 使更 多的患者实施保乳手术。对新辅助化疗乳 腺癌手术后放疗指征仍然不清楚, 少数研究 显示, 局部复发率与诊断时和新辅助化疗后 病灶范围有关; 新辅助化疗后获得完全病理 缓解者仍然存在局部复发的相对危险。 综合治疗综合治疗 综合治疗是乳腺癌的主要治疗方式综合治疗是乳腺癌的主要治疗方式, , 目前已达成共识的乳腺癌治疗方案是手术目前已达成共识的乳腺癌治疗方案是手术 + + 局部放射治疗局部放射治疗+ +化疗化疗+ + 内分泌治疗。内分泌治疗。 乳腺癌的术后辅助化疗 化疗的基础理论： 乳腺癌是全身性疾病的局部表现，易早 期出现转移。 目的： 减低远处转移率 适应症： 1cm肿瘤 方式 ： 新辅助 术后辅助 姑息 乳腺癌化疗的进展 1970s 在蒽环类应用前 CMF、CMFVP 1980s 蒽环类 AC、FAC、FEC 序贯或交替使用 1990s 紫杉醇类 AT、TP 2000s 生物反应调解剂 单用或与化疗联合 治疗乳腺癌有效的药物 单药有效的药物分为三组： 1 有效率超过50%：紫杉醇，多西紫杉醇， 阿霉素，表阿霉素，去甲长春硷。 2 有效率在20%50%：健择 顺铂，环磷酰胺 ，异环磷酰胺，氟尿嘧啶，氨甲碟呤，丝裂霉素 ，咪托恩醌，吡柔比星，长春花硷，长春 酰胺 等。 3 有效率在20%左右：阿糖胞苷，卡铂，氮酰 醚胺等。 乳腺癌化疗分类 新辅助化疗 术前化疗 术后化疗 姑息性化疗 新辅助化疗 目的是缩小肿瘤，便于手术，增加保 乳率，消灭微小转移灶，减少远处播 撒。 新辅助内分泌治疗还在尝试中。 何塞亭与紫杉醇+铂类的联合应用越来 越多，但尚未确立为标准的治疗方案 。 新辅助化疗方案 AC方案： ADM3050 mg/m21 CTX400600mg/m21 每3周重复一次。 AC多西紫杉醇方案： ADM3050 mg/m21 CTX400600mg/m21 每3周重复一次 四周期后再用 多西紫杉醇 100mg/m21 每3周重复一次 四周期 术后辅助化疗 目的是提高生存率，降低复发率与死亡率。 对绝经前的患者受益更大 根治术后腋淋巴结阳性及高危的腋淋巴结阴性者 予以辅助化疗。 ER(+)和PR（+）或（-），无论年龄，月经状 态，肿瘤大小，淋巴结是否转移，均接受内分泌 治疗。 HER-2阳性，加用何塞亭。 乳腺癌术后辅助化疗 低危组：环磷酰胺+甲氨蝶呤+5-氟尿嘧啶(CMF)*6、 多柔比星+环磷酰胺(AC)*4-6、 表柔比星+环磷酰胺(EC)方案*4-6; 中危组：环磷酸胺+多柔比星+氟尿嘧啶(CAF)*6、 氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺(FEC)*6; 多西紫杉醇+环磷酰胺(TC)*4方案 高危组：AC序贯紫杉醇(AC*4T*4) , FEC序贯多西紫杉醇(FEC 3 T 3 ) , 多西紫杉醇+多柔比星+环磷酰胺(TAC)*6,A T C,也可以在G-CSF支持下采用每2周1次的剂量密集 化疗。 晚期乳腺癌的姑息化疗 目的是提高生活质量，减轻痛苦，延长生存期。 对于病变进展快，多发内脏转移的，ER,PR阴性 的晚期乳腺癌予以全身化疗。 对于病变进展缓慢，仅有骨软组织转移的， ER,PR阳性的晚期乳腺癌予以内分泌治疗。 HER-2过表达，可单用或与化疗合用何塞亭。 也可予以贝伐单抗及Lapatinib治疗 乳腺癌内分泌治疗 乳腺癌为激素依赖型肿瘤，雌激素 可以刺激乳腺癌细胞的生长，去除雌 激素对肿瘤细胞的刺激从而治疗乳腺 癌的方法称为乳腺癌的内分泌治疗。 乳腺癌内分泌治疗的历史 1896年Beatson开始用切除卵巢治疗晚期 乳腺癌 二十世纪中期 较多采用内分泌器官（卵 巢、肾上腺、垂体）切除治疗晚期乳腺癌 19591966年 发现激素受体，使乳腺癌 的内分泌治疗有了目的，并可预测疗效。 从此内分泌治疗有了迅速的发展。 1977年FDA批准三苯氧胺上市 乳腺癌内分泌治疗依据 乳腺组织的生长依赖于雌激素，雌激素与 其受体结合后进入细胞内，通过一系列过 程激活雌激素敏感基因，促进细胞生长并 表达出孕激素受体。 雌孕激素受体在肿瘤中的存在可以预测肿 瘤对激素治疗的反应。 内分泌治疗的分类 非药物治疗：手术 切除卵巢、肾上腺、垂体 放疗 照射双侧卵巢 药物治疗： 雌激素受体拮抗剂 添加性治疗 芳香化酶抑制剂 LH-RH类似物 内分泌治疗内分泌治疗 TAMTAM是乳腺癌内分泌治疗临床上研究最多、是乳腺癌内分泌治疗临床上研究最多、 应用最广的药物应用最广的药物, , 可以用于复发转移性乳腺可以用于复发转移性乳腺 癌的治疗癌的治疗, ,术后预防复发转移的辅助治疗术后预防复发转移的辅助治疗, ,以以 及高危健康女性预防乳腺癌。第及高危健康女性预防乳腺癌。第 3 3代芳香化代芳香化 酶抑制剂酶抑制剂( ( 来曲唑、阿那曲唑、依西美坦来曲唑、阿那曲唑、依西美坦) ) 在一线治疗中明显优于在一线治疗中明显优于TAMTAM。新一代的芳香。新一代的芳香 化酶抑制剂在乳腺癌术后辅助治疗领域也化酶抑制剂在乳腺癌术后辅助治疗领域也 取得显著的成效。绝经后辅助内分泌治疗取得显著的成效。绝经后辅助内分泌治疗 的不同阶段开始使用第的不同阶段开始使用第3 3代芳香化酶抑制剂代芳香化酶抑制剂, , 都能取得较好疗效。都能取得较好疗效。 分子靶向治疗分子靶向治疗 分子靶向治疗是当今肿瘤治疗领域的热点分子靶向治疗是当今肿瘤治疗领域的热点, , 代表了肿瘤药物治疗的最新发展方向。在代表了肿瘤药物治疗的最新发展方向。在 乳腺癌领域里乳腺癌领域里, ,目前已广泛用于临床治疗目前已广泛用于临床治疗; ;或或 已在我国进行临床试验已在我国进行临床试验, , 获得较好疗效。目获得较好疗效。目 前研究较多的分子靶向治疗共有前研究较多的分子靶向治疗共有4 4种。种。 (1) (1) 赫赛汀赫赛汀(herceptin, H) (herceptin, H) 是针对是针对HER-2 HER-2 的的 单克隆抗体单克隆抗体, , 是乳腺癌治疗领域的第一个分是乳腺癌治疗领域的第一个分 子靶向药物。赫赛汀单药治疗复发转移乳子靶向药物。赫赛汀单药治疗复发转移乳 腺癌的有效率腺癌的有效率15%30% ,15%30% ,与化疗联合可以与化疗联合可以 提高疗效。赫赛汀在早期乳腺癌术后辅助提高疗效。赫赛汀在早期乳腺癌术后辅助 治疗领域也取得很好疗效。治疗领域也取得很好疗效。 分子靶向治疗分子靶向治疗 (2) : (2) : 拉帕替尼拉帕替尼是一种口服的小分子的表皮是一种口服的小分子的表皮 生长因子酪氨酸激酶抑制剂生长因子酪氨酸激酶抑制剂, , 可以同时作用可以同时作用 于表皮生长因子受体于表皮生长因子受体(EGFR)(EGFR)与与HER-2,HER-2,在体在体 外对外对HER-2HER-2过表达乳腺癌细胞系的生长抑制过表达乳腺癌细胞系的生长抑制 作用明显。在作用明显。在 HER-2 HER-2 过表达的晚期乳腺癌过表达的晚期乳腺癌 的临床试验中的临床试验中, ,有较高的有效率有较高的有效率, ,且与赫赛汀且与赫赛汀 无交叉耐药。因为其结构为小分子无交叉耐药。因为其结构为小分子, , 与赫赛与赫赛 汀不同汀不同, ,能够透过血脑屏障能够透过血脑屏障, ,对于脑转移灶有对于脑转移灶有 一定的治疗作用。一定的治疗作用。 分子靶向治疗分子靶向治疗 (3) (3) 惠氏公司研发的惠氏公司研发的 HKI-272 HKI-272 是一种口服是一种口服 的不可逆的的不可逆的EGFREGFR酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂, ,对对 EGFR/HER-1EGFR/HER-1、ErbB-2/ HER-2ErbB-2/ HER-2和和ErbB-ErbB- 4/HER-44/HER-4的细胞内酪氨酸激酶区都有抑制作的细胞内酪氨酸激酶区都有抑制作 用。用。HKI-272HKI-272和赫赛汀的作用机制不同和赫赛汀的作用机制不同, ,因此因此 对于赫赛汀治疗失败的还可入组试用对于赫赛汀治疗失败的还可入组试用HKI-HKI- 272272。目前在研究的国际多中心。目前在研究的国际多中心201201试验部试验部 分结果显示分结果显示, ,多线治疗后单药多线治疗后单药HKI-272HKI-272有效率有效率 仍然高达仍然高达 61.5%61.5%。而。而HKI-272HKI-272联合赫赛汀对联合赫赛汀对 于赫赛汀耐药患者仍然显示出一定疗效于赫赛汀耐药患者仍然显示出一定疗效 35.0%,35.0%,主要不良反应为腹泻。主要不良反应为腹泻。 分子靶向治疗分子靶向治疗 (4)(4)贝伐单抗贝伐单抗是针对血管内皮生长因子是针对血管内皮生长因子 A A 亚亚 型的