无菌制剂风险管理

无菌制剂质量风险管理 1 关于GMP执行问题的思考 第一层次：符合性 n文件体系 n基本执行 第二层次：有效性 n质量风险的控制 （ICH Q9） n质量体系的持续改进 （ICH Q10） 第三层次：质量文化的树立 n设计质量 （ICH Q8） n质量文化（零缺陷）的建立 2 GMP有效性的提高 n风险管理 n验证状态的维护 n质量保证技术 nGMP的技术的支撑 n实验室控制 n稳定性试验 n计量管理 n质量信息统计与回顾 n质量体系的持续改进机制的建立 3 CAPA质量持续改进来源（Q10） 环境监测 维修 校验/维护 投诉/退货 稳定性数据 偏差处理 物料平衡/收率 审计 年度回顾 CAPA 纠正措施与预防措施 4 本节内容 n质量风险管理产生的背景 n风险与质量风险管理概念 n质量风险管理在无菌制剂质量管理中的应用 5 为什么要风险管理? 业务业务 ,变变化,人生风险风险 无处处不在 帮助进进行战战略决策 决策的正确性 方法的正确性 帮助计计划性 在充分认识风险 的基础上进行有效的计划 实现合理的资源分配 保证实证实 施 6 药品生命周期中的风险管理 研究 临临床前 临临床 上市 质质量 ICH Q9 安全 有效 生产产和销销售 GLP GCP GMP GDP 生命周期中止 7 为什么药品质量需要引入风险管理的概念? FDA 首开先河，2002年8月提出 “科学的基于风险评估的产品质量管理理念” 在继续保证药品质量的同时，引入两个前沿概念风险管理和质量系 统。 鼓励药品生产过程中最新科技进展。 以平等的、相互促进的方式进行呈交材料的审查与生产场地的检查。 使法规与生产标准的应用保持一致，使各项管理能够促进生产部门的创 新。 最有效地将FDA的人力、物力、财力用于处理最主要的健康风险。 8 近二十年制药业环境的变化 n日益增加的药品数量以及对公众健康的影响 nFDA的法规检查数量呈下降趋势 nFDA对规范产品质量的经验和教训的积累 n制药科学和生产技术有了快速的发展 n生物技术药物的出现和质量管理科学的发展 9 GMP的发展进程 通过过程风险分析这一工具来 “设计质量”, 避免质量问题出现. 质量控制质量保证 过程控制 设计质 量 被动动性控制建立质质量体系主动设计动设计 10 新理念的发展 11 什么是风险？ “风险”是危害发生的可能性和 严重性的组合。（ICH Q9） 12 风险 VS 收益 低风险风险 高风险风险 低收益 高收益 没劲! 没那么便宜! 没头脑! 常识! 13 几个术语： 风险：是危害发生的可能性及其危害程度的综合体。 风险管理：即系统性的应用管理方针、程序实现对目标 任务 的风险分析、评价和控制。 风险分析：即运用有用的信息和工具，对危险进行识别 、评价。 风险控制：即制定减小风险的计划和对风险减少计划的 执行，及执行后结果的评价。 14 风险管理 n有什么风险? n从哪儿来? n对什么有影响? n严重程度怎样? n我们如何应对? 严严重程度 严重 轻微 几率低 几率高 发发生的可能性 应急方案 过程控制 积极管理 忽略 根据风险管理方法和工具，制定出基于 风险因素考虑的更为有效的决策-利用有 限的资源，最大化的减小风险。 15 风险管理的特点 n很重要 n很困难 n不精确 相对对于获获得精确的 答案,全面的考量, 选选用足够够知识识和判 断力的人员员然后有 效管理主要风险风险 是 更为为重要的! 16 风险管理的原则 n风险管理的评估的最终目的是在于保护患者的利益。 n质量风险管理程序实施的力度、形式和文件的要求应 科学合理，并与风险的程度相匹配。 17 风险管理的应用程序 风险风险 回顾顾 风险评风险评 估 风险评风险评 价 不接受 风险风险 控制 风险风险分析 风险风险消减 风险风险确认认 事件的回顾顾 风险风险的接受 开始风险风险管理程序 风险风险管理的结结果 风险评风险评 估的工具 风险风险信息的交流 ICH Q9 18 风险管理过程 风险评估 对危害源的鉴定和对对接触 这些危害源造成的风险的分 析和评估 1）什么时候出错 2）出错的可能性有多大 3）结果是什么（严重性） 风险控制 制订降低和/或接受风险的 决定 1）风险是否在可接受的水平以上 ？ 2）怎么才能降低、控制或消除风 险 3）在利益、风险和资源间合适的 平衡点是什么？ 4）作为鉴定风险控制结果而被引 入的新的风险是否处于受控状态 风险通报 风险回顾 决策制订人及其他人员之间 交换或分享风险及其管理信 息。 风险管理的过程结果应结合 新的知识与经验进行回顾 19 质量风险的评估 风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑 而得出的综合结论，评估结果需被量化。 发生的可能 第1级:稀少(发生频次小于每十年一次) 第2级:不太可能发生(发生频次为每十年一次) 第3级:可能发生(发生频次为每五年一次) 第4级:很可能发生(发生频次为每一年一次) 第5级:经常发生(几乎每次都可能发生) 严重程度 第1级:可忽略 第2级:微小 第3级:中等 第4级:严重 第5级:毁灭性 风险指示值=危害严重性指数值X危害发生频次指数值 20 质量风险评估 低风险：15 中等风险：59 高风险： 1025 21 主要的风险管理工具 n基本的风险管理的简明方法 n流程图 n检查表 n过程图 n因果分析图 n失效模式与影响分析（FMEA） n失败模式，影响和关键点分析（FMECA） n过失树枝分析（FTA） n危害源分析和关键控制点（HACCP） n危害源可操作性分析（HAZOP） n初步危害源分析（PHA） n风险评级和过滤 n支持性统计学分析工具 22 风险管理应用示例 n国食药注（2005）234号 “关于颁布和执行中国 药典2005年版有关事宜的通知” 第八项 n“制剂通则中的原则性要求，不作为药品检验中的必 检项目但必须符合相应的要求，如口服制剂等剂型的微 生物限度检查，若检验时亦应符合规定” 如何确保确保微生物限度项项能符合要求？ 23 无菌制剂微生物污染风险评估 n第一步：风险评估 n影响因素：物料，器具，每个生产步骤的操作 ，环境，中间产品的存放，内包装材料 n风险分析: 各因素的风险程度如何 n风险评价: 确定主要的风险 n第二步: 风险控制 n第三不: 定期回顾 24 FMEA矩阵法 风险 因素发生几率严重程度可预知性 各种原辅料 微生物状况 3513X5X115 中等风险 中间产 品存 放时间 1511X5X15 低风险 低风险： (18), 中等风险 (836) ，高风险 (36125). 25 质量风险评估 功能或 需求 潜在 问题 结果 或危害 s分类原因 o现行 措施 DRPN改进措施责任 原材料 各种原 辅料 微生物 状况 微生物负 荷超标 5中等 物料微生物 限度不合格 3 增加 物料 微生 物限 度标 准 115 物料 存放 中间 产品 存放 微生物负 荷超标 5 中等 存放时限或 条件不能满 足产品需要 1存放 时限 验证 SOP规 定存 放时 间 15 26 风险管理的应用范围 流程 材料 设计 生产 销售 病人 设施 在各个环节都能应用风 险管理的模式 G.- Claycamp, FDA, June 2006 27 生产中的质量风险管理应用 n验证 n使用最接近极端的情况来确定核实、确认和验证工作的 范围和程度（如分析方法、过程、设备和清洁方法） n确定后续工作程度（如取样、监控和再验证） n对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分。 n生产过程中取样与检验 n评估生产过程中控制检验的频率和程度（如：受控的情 况下减少测试）。 n结合参数和实时释放来评估和过程分析技术（PAT）的 使用提供依据。 28 质量管理中的质量风险管理应用 n稳定性研究 n结合ICH其它指导原则来确定由贮藏或运输条件的差异 （如：冷链管理）带来的对产品质量的影响。 n超标结果 n在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和纠正措 施。 n再试验期/失效期 n对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行 评估。 29 注射剂的特点 n药效迅速、作用可靠 n可用于不宜口服给药的患者 n可用于不宜口服的药物 n发挥局部定位作用 n注射给药不方便且注射时疼痛 直接入血制剂，质量要求比其他剂型更严格，使用不 当更易发生危险 n制造过程复杂，生产费用较大，价格较高 30 注射剂的一般质量要求 n无菌 成品中不得含有任何活的微生物 n无热原 特别是供静脉及脊椎注射的制剂 n澄明度 不得有肉眼可见的浑浊或异物 n安全性 不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应，特别 是一些非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的 动物实验，以确保安全 31 注射剂的一般质量要求 n渗透压 与血浆的渗透压相等或接近 npH 要求与血液相等或接近（血液pH7.4） n必要的物理和化学稳定性，以确保产品在储存期内安 全有效 n降压物质 有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须 符合规定，确保安全 32 注射剂生产的风险分析 n内源性的影响因素 n系统 n设备 n工艺过程 n物料和中间体的质量 n外源性的影响因素 n人员 33 无菌药品生产的管理要点 n防止微生物污染 n防止热原或细菌内毒素的污染 n防止产品中有异物 n装量准确 34 最终灭菌产品无菌保证的主要环节 产品无菌保证 灭菌工艺 灭菌前微生物污染包装密封性 灭菌设备 生产环境 设备和生产过程 原料 生产时限 灭菌工艺验证 二次污染 无菌保证管理体系 35 原材料和内包装材料的风险评估 n潜在风险:微生物质量缺陷 n后果： n可导致产品灭菌前微生物含量失控 n产生风险的原因 n供应商质量保证不完善 n注射用水系统设计或管理不完善 36 原材料和内包装材料的风险评估 n管理措施 n采购标准控制原辅料微生物限度 n供应商均按SOP规定经过严格筛选 n每批检查微生物含量，严格管理仓储条件 n输液瓶定点采购，热塑封装，防止淋湿和昆虫污染 n注射用水80以上高速循环 n按照SOP对总回水口每日取样，对其它使用点每周循环 检验微生物和内毒素 n风险水平：年度质量回顾证明质量稳定，可以接受。 37 灭菌前各工序风险评估 n潜在风险：灭菌前微生物失控 n后果： n超出已验证的灭菌工艺的范围，导致灭菌不彻底 n原因： n设备清洁、消毒不当 n包装容器清洗不当 n生产环境和操作人员引入 n关键设备偏差 n残留微生物在适宜的条件下繁殖 38 灭菌前各工序风险评估 n管理措施（监控） n制定灭菌前微生物含量警戒、纠偏、合 格标准 nSOP保证灭菌前微生物含量样品的代表 性 n样品应反映最差情况 n年度质量回顾可反映整体状况 39 灭菌前各工序风险评估 n管理措施（设备清洁） n计算机管理设备的状态 n经验证的CIP和SIP程序 n由计算机控制关键参数：水温，清洁剂 浓度，流速，时间，阀门的开闭，蒸汽温 度，压力等 nSOP详细规定各种生产计划模式下CIP 、SIP的周期与有效期 40 n管理措施（消除生产环境和人员造成的污染 ） n符合欧盟动态标准的洁净区 n备料和配液为C级 n灌装为C级背景下的局部A级 n压盖为C级 nA级下连续微粒监测，C级区每周监测 nHVAC系统由计算机控制的恒风量送风 n每年2次DOP测试 n计算机自动配液与灌装，最大限度减少人员接 触原料的机会 41 n管理措施（工艺和关键设备偏差） n控制各步骤的时限 n选用国际著名厂商的药液过滤器，使用前后完