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文档简介
3535 年狼疮性肾炎临床与基础研究年狼疮性肾炎临床与基础研究(1)(1) 摘要 本研究在国内首次发现异常增高的循环白介素-6 可 导致狼疮性全身性病理损 害;白介素-6 异常增高在狼疮性小管间质损害过程中可能 具有重要作用;白介素- 6 及其信息传递中的 GP130,JunB 基因异常表达参与了弥漫 性增生性狼疮性肾炎 分子发病过程,并率先发现丹参通过增强 c-myc 蛋白高水 平表达而诱导细胞凋亡, 从而对人肾成纤维细胞增殖产生抑制作用。在国内外首次 证实巨噬细胞在 LN 的病人 肾脏局部增殖,且和疾病严重程度呈正相关。首次发现白 介素受体和 FLC T 增多是诊断早期活动 LN 的可靠指标。筛选并建立了一种 本病活动性的计分方法; 发现小管间质病变分级对 LN 肾小球病理、临床表现、治疗、 疗效及复发的判断均有 指导意义。在国内首先报道超大剂激素冲击疗法治疗严重 的活动性 LN,率先提出适 合我国国情的改进 CTX 冲击疗法治疗 LN。发现中药在促进 骨髓造血,对抗 CTX 等致免 疫功能过度抑制具有一定作用。首次在国内探讨了 LN 尿毒 症的可逆性,并分析发现 SLE 死亡最主要原因并非尿毒症。 狼疮性肾炎是一种临床常见的自身免疫性疾病,严重 影响着人民的健康。 由于其诊断治疗较为棘手,发病机制仍不明确,因此 LN 的 研究一直受到国内外学者 的重视19 ,我们课题组对此病作了 30 多年的临床和 实验研究,于 1963 年在国 内最早分析了当时国内最大组别的系统性红斑狼疮10 , 以后不断地进行 临床观察和研究。近年来随着细胞分子生物学技术的发展, 我们对其分子发病机理 与临床进行了综合研究,现总结如下。 1 发病机理 白细胞介素-6 白细胞介素-6 与 LN 发病机理仍然尚不十分清楚,为了 确定 LN 病人体 内是否存在内源性白介素-6 表达增高及其来源,我们应用 ELISA 法检测 58 例 LN 病人 的血清及外周血单个核细胞内白介素-6 蛋白的水平11 , 在国内首次采用 原位杂交方法结合 IBAS 图像分析系统,检测其中 20 例 LN 病人 PBMC 在未受任何刺 激时白介素-6mRNA 表达强度,并分析 3 者之间的关系。结 果表明该 3 者水平在 LN 病 人体内均异常增高,活动期尤其明显,3 者之间互呈直线正 相关。提示 LN 病人 PBMC 内源性过度表达和合成白介素-6 是其外周白介素-6 水平增 高的原因之一,异常增高 的循环白介素-6 对狼疮性全身性病理损害,尤其对肾损害 具有重要的作用,同时证 明血清白介素-6 增高可提示 LN 处于活动期,对临床指导治 疗有一定意义。另外,我 们探讨了白介素-6 在狼疮性小管间质病变中的作用12 , 通过检测 42 例活动期 L N 患者尿白介素-6 水平与其中的 15 例肾小管间质白介素- 6mRNA 水平,发现 42 例活动 期 LN 患者中有 36 例尿白介素-6 肌酐比值5ng/mg,其增 高程度与尿微球蛋白及 NAG 酶活性水平呈显著正相关;在 15 例肾组织切片中,肾小管间质均有白介 素-6mRNA 表达,小管间质病变愈严重,其表达量愈高,而 健康肾组织小管间质几 乎无白介素-6mRNA 表达。提示 LN 患者活动期尿白介素-6 水平异常增高与肾小管间 质白介素-6mRNA 异常表达有关,白介素-6 在狼疮性小管间 质损害过程中可能具有 重要作用。 有关白介素-6 信号传递系统中 GP130 和 JunB 是否参与 了弥漫性增生性 LN 的分子 病理过程目前国内外尚无报道。我们采用原位杂交技术观 察了 20 例弥漫性增生性 L N 患者肾活检组织肾小球细胞中白介素-6、GP130 和 JunBmRNA 表达,并分析其与患 者肾小球系膜区增宽和尿蛋白之间的关系13 ,结果在国 内外首次发现弥漫性增 生性 LN 患者白介素-6、GP130JunB 基因 mRNA 表达分别是 ,和 ,较对照组明显增加;白介素-6、GP130mRNA 表达与系膜 区增宽和 尿蛋白排泄量呈正相关。提示白介素-6 及其信息传递中的 GP130 和 JunB 基因异常表 达在弥漫性增生性分子发病机理中起一定作用,为 LN 的分 子病理机制提供了新的实 验依据。 细胞凋亡 近年来,细胞凋亡理论的引入为 LN 发病机制的研究开 拓了一个新的领域。LN 与 细胞凋亡之间具有密切的相关性14 。我们率先在国内成 功分离培养 LN 患者肾活 检组织的成纤维细胞,探索环磷酰胺能否通过诱导细胞凋 亡来减轻纤维化病变,观 察环磷酰胺衍生物 4-氢过氧环磷酰胺对 L N 患者肾间质成纤维细胞凋亡的影响15 ,结果发现 4-HC 可明显促进其凋亡,这 为临床应用环磷酰胺治疗 LN、减轻肾间质纤维化和延缓肾 功能恶化,提供新的实验 证据。另外检测了丹参对人肾成纤维细胞氚标记胸苷掺入 率的影响,并用流式细胞仪检测细胞的程序性死亡即凋亡 16 ,结果显示:丹参对人肾成纤维细胞增殖有抑制作用 ,且呈剂量依赖性。流式细胞仪检测程序性细胞死亡结果 表明,丹参可促使人肾成 纤维细胞发生程序性死亡,呈剂量依赖性。丹参通过使 c- myc 蛋白高水平表达而诱 导细胞凋亡,从而对人肾成纤维细胞增殖有抑制作用。 巨噬细胞 巨噬细胞的局部增殖在 LN 发病机制中的作用尚无人报 道17 。在 LN 性肾炎的 肾病理组织切片中发现许多巨噬细胞,传统观点认为肾脏 中的巨噬细胞来源于血液 的单核细胞,这些巨噬细胞在肾组织中不再增殖。我们的 研究在世界上首先发现巨 噬细胞在 LN 病人肾脏局部增殖,其增殖程度和疾病严重程 度呈正相关,例如在型 LN,增殖的巨噬细胞明显多于型 LN18,19 。提示巨噬 细胞局部增殖在 LN 的致 病中起重要的作用,同时也为寻找新的治疗手段提供了新 线索。由于巨噬细胞局部 增殖使炎症反应放大,如能抑制巨噬细胞的局部增殖,使 能有效地抑制疾病的进展 20 。 2 临床研究 临床表现与病理 临床上我们对 LN 特点进行了全面和系统的临床观察, 包括对老年 LN21 、儿 童 LN22和 SLE 临床免疫学特征23进行了研究。发 现 LN 仍以女性为主,但临 床免疫学特征也有差异。通过对 66 例男性和 463 例女性患 者临床特点的比较,发现 男女之比为
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