脑钠肽在心衰围手术期中的应用曲秀芬

脑钠肽在心衰围手术期中的应用 哈尔滨医科大学附属第一医院哈尔滨医科大学附属第一医院 曲秀芬曲秀芬 概 述 l2001年9月美国开发上市奈西立肽（重组人脑利 钠肽，rhBNP, Nesiritide，），是近年来新合成 的重要血管扩张剂。2005 年国内研发rhBNP ( 商品名:新活素)也成功上市。目前已经完成了四 期临床试验，其应用的范围也逐步扩展到心内 科、心外科。 l新活素rhBNP l通用名 基因重组人脑利钠肽 (Nesiritide) l结构及分子式 SS D R I M K R G S S S S G L G F C C G S GQV M K V L R R KP S H 脑钠肽是人体分泌的一种内源性利钠肽，它是在各种病理因素 诱导下发生心力衰竭后人体产生的一种代偿性心脏保护机制 基因重组人脑钠肽(Nesiritide)与内源性人脑利钠肽具有相同的氨 基酸排序和立体结构 概 述 rhBNP DRI M K R G SSS S G L G F C C S S G S GQV M KVLRR H KP S 整合/调节性平衡的血管扩张作用 ，利尿排钠，降低心脏做功负荷 选择性扩张冠脉血管床，改善缺 血状态下心肌的微循环血供 无正性肌力和正性心率作用，降 低心肌耗氧量，无致心律失常 明显抑制交感神经系统、肾素-血 管紧张素-醛固酮系统的恶性上调 迅速纠正血流动力学紊乱迅速纠正血流动力学紊乱 改善呼吸困难，抢救心衰改善呼吸困难，抢救心衰 维持心脏微环境稳态维持心脏微环境稳态 逆转心脏重塑进程逆转心脏重塑进程 抑制心脏组织 纤维化基因表达上调 触发心肌细胞应激性信号瀑布， 提高心肌抗缺血缺氧能力 促进心肌细胞外 基质降解 抑制心脏纤维母 细胞胶原合成 rhBNP的主要作用 概 述 l众所周知，心衰患者进行心脏手术（冠脉介入、起 搏器植入、冠脉搭桥），对心功能都有基本的要求 ，而对于病情越差，心脏功能越低下的患者，手术 越加复杂和难做，因而药物的应用对患者术前术后 的处理，维持手术过程中的生命器官血流灌注，保 证手术的顺利进行显得非常必要。 l脑钠肽具有改善心衰患者血流动力学，保护心肾的 作用，使得它能够应用于进行手术的心衰患者。 l下面结合实例谈一下脑钠肽心衰患者围手术期的应 用（常规药物抗心衰无效时） 为心梗后心衰患者 赢得PCI治疗机会 病 例 1 樊樊*，男，男,64,64岁岁, ,持续心前区闷痛持续心前区闷痛4 4小时。小时。 基 本 病 情 既往史：糖尿病史两年，否认高血压病史，吸烟30年，30支/天。 l现病史：患者4小时前与人争吵后突发心前区闷痛。无肩背 放散痛，无恶心、呕吐。咳嗽，少量白痰，未予系统治疗 ，急诊以“急性心肌梗死”收入我科。 查体：查体：P 92P 92次次/ /分，分，R 28R 28次次/ /分，分，BP 100/60 BP 100/60 mmHgmmHg，急性病容，端坐位，急性病容，端坐位, ,双肺满布湿啰双肺满布湿啰 音，音，S1S1，HR 92HR 92次次/ /分，律齐，双下肢无分，律齐，双下肢无 水肿。水肿。 n n ECGECG：V2-6,I AVLV2-6,I AVL ST-TST-T弓背抬高弓背抬高 诊 断 冠心病冠心病 急性心肌梗死（广泛前壁侧壁）急性心肌梗死（广泛前壁侧壁） 急性左心衰急性左心衰 治疗？ STEMI治疗的关键 迅速、完全、持续迅速、完全、持续 开通梗塞相关血管是开通梗塞相关血管是 心肌梗塞治疗的关键心肌梗塞治疗的关键 治疗方案选择 l64岁男患，胸痛4小时，大面积广泛前壁 心梗伴急性左心衰。 溶栓？溶栓？ PCIPCI？ STEMI的治疗策略 ST抬高急性MI 有导导管室、有经验经验 医生，1小时时内可手术术 是 否 大面积积MI小面积积无禁忌溶栓禁忌 直接PCI直接PCI或溶栓 溶栓治疗疗转转院行PCI 溶栓治疗有许多限制： l在全部AMI患者中大约仅有l3适宜并接 受溶栓治疗，而不适宜溶栓治疗的患者其 病死率大大高于适于溶栓的患者； l不论应用何种溶栓剂、采用何种给药方法 ，其用药后90分钟通畅率最多达到85%， 达到TIMI 3级血流者至多50-55； l另外，溶栓治疗后由于残余狭窄的存在， 大约15-30缺血复发； 静脉溶栓的优缺点 迅速、简便 再通率5085 残余狭窄明显 再堵塞率1525 颅内出血发生率12 临床缺少可靠再灌注 指标 介入治疗的优缺点 开通率95以上 无出血并发症 住院期心脏缺血事件 再发率低（7） 需要技术、人员、设 备 静脉溶栓与介入治疗的比较 治疗方案选择 l64岁男患，胸痛4小时，大面积广泛前壁 心梗伴急性左心衰。 溶栓？溶栓？ PCIPCI？ 端坐呼吸，不能平卧，限制PCI实施 ！ l l 吸氧，吗啡，利尿，消心痛，硝普钠持续吸氧，吗啡，利尿，消心痛，硝普钠持续 静脉泵入，一小时后胸痛减轻，静脉泵入，一小时后胸痛减轻，仍呼吸困仍呼吸困 难不能平卧。难不能平卧。 治疗经过 时间就是心肌！时间就是心肌！5 5个小时过去了个小时过去了 l与家属沟通溶栓与PCI利弊， 家属表示尽量争取介入治疗 l l 心肌酶：心肌酶：CKMB: 368 U/LCKMB: 368 U/L； 肌钙蛋白肌钙蛋白3.63.6ng/ml 溶栓？ l遂给予新活素负荷剂量 1.5ug/kg静脉推注，后 0.01ug/kg/min连续静脉泵入，两小时后,患者 胸闷、气短等症状明显减轻，肺部湿啰音减少, 尿量增多，能平卧。 治疗经过 应用新活素！应用新活素！ 立即给予急诊PCI LAD和LCX近中段100%闭塞给予PCI开通堵塞血管,分别置入支架 一枚. 冠脉造影结果 后续治疗 术后继续应用新活素术后继续应用新活素 ，持续应用，持续应用7272小时小时, , 患者胸痛，呼吸困难患者胸痛，呼吸困难 等症状缓解。等症状缓解。 视情况予速尿视情况予速尿20-40 20-40 mg/d mg/d 1414天出院天出院 总言之 对于ACS患者 时间就是心 肌! 因此，我们致 力于缩短起始 治疗时间 对于急性 心梗失代偿心 衰患者，早期应用 新活素，以赢得 PCI治疗机会 为缺血性心肌病心衰患者 赢得PCI治疗机会 病 例 2 l l 王王*，女，女,71,71岁岁, ,反复胸闷气短，夜间不能平卧三年，反复胸闷气短，夜间不能平卧三年， 加重一周。加重一周。 l l 既往史：高血压既往史：高血压, , 糖尿病糖尿病2020余年，每天抽烟余年，每天抽烟4040支支/40/40 年，先后三次在我科住院治疗。年，先后三次在我科住院治疗。 l l 第一次住院：第一次住院：20082008年年1111月月2 2日。日。 心脏彩超：左室前壁运动幅度心脏彩超：左室前壁运动幅度减低减低 左心扩大左心扩大(LVEDD:52mm) (LVEDD:52mm) EFEF：4646 心电图：心电图：ECGECG：IIII、 IIIIII、 aVFaVF 波倒置波倒置 V3-4 STV3-4 ST压低压低0.10.10.3mv0.3mv 建议患者行冠脉造影，患者拒绝。常规治疗后出院。建议患者行冠脉造影，患者拒绝。常规治疗后出院。 基 本 病 情 l第二次入院，2009年9月7日 l心脏进行性扩大，心功能下降 心脏彩超：左室前壁运动幅度心脏彩超：左室前壁运动幅度减低减低 左心扩大左心扩大(LVEDD:58mm) (LVEDD:58mm) EFEF：3838 l常规抗心衰治疗，病情好转出院，仍不同意 冠脉造影。 本次入院情况 l第三次入院2010年1月2日 l一周前感冒再次出现胸闷气短，咳嗽伴黄痰 ，呼吸困难不能平卧。于社区医院静点抗生 素（头孢菌素）五天，症状无缓解，再次入 我院。 l查体： T 39.2, P 120, R 28, BP 151/74, T 39.2, P 120, R 28, BP 151/74, 端坐位。口唇发绀，颈静脉怒张，心律不整端坐位。口唇发绀，颈静脉怒张，心律不整, , 早搏早搏5 5次次/ /分分, S1, S1低钝低钝, P2, , P2, 呼吸音粗呼吸音粗, , 双双 肺底湿啰音，双下肢浮肿。肺底湿啰音，双下肢浮肿。 辅助检查 生化：生化：K 3.6K 3.6，BUN 10BUN 10，Cr 101 Cr 101 ， GluGlu 13.5 13.5, Na 132, HCO3 , Na 132, HCO3 2020， 血常规：血常规：WBC:1.3* G%:83%WBC:1.3* G%:83% 血气分析：血气分析：PH:7.40 PCO2：33 PO2：61 SO2:96.2% 心肌酶：心肌酶：CKMB12 U/LCKMB12 U/L； 肌钙蛋白肌钙蛋白0.120.12ng/ml l l ECGECG：V3-5 ST-TV3-5 ST-T压低压低0.2mv0.2mv II II、 IIIIII、 aVFaVF ST ST压低压低0.10.10.3mv0.3mv l l 胸片：胸片：双肺炎症双肺炎症。 左室前壁运动幅度明显左室前壁运动幅度明显减低减低 左心扩大左心扩大(LVEDD:64mm) (LVEDD:64mm) EFEF：3636 病情演变 多年高血压病，糖尿病 冠心病 缺血性心肌病 （未解决病因心脏进行扩大） 顽固心衰（反复心衰入院） 诊断？诊断？ 诊 断 1 1 缺血性心肌病缺血性心肌病 心功能不全心功能不全(NYHA(NYHA) ) 2 2 2 2型糖尿病型糖尿病 3 3高血压病高血压病3 3级级( (极高危极高危) ) 4 4 肺感染肺感染 5 5 低氧血症低氧血症 下一步治疗？下一步治疗？ 治疗方案 l控制感染 l改善心衰症状、预后 lPCI（患者认可） 合理的方案 实际情况呢？实际情况呢？ 强心强心, , 利尿利尿: :用硝普钠用硝普钠, , 西地兰，速尿等西地兰，速尿等. . 抗感染抗感染: : 先后先后( (青霉素，泰能青霉素，泰能, ,大扶康等大扶康等) ) 一周后一周后，炎症得到有效控制，但患者仍端坐位，反复，炎症得到有效控制，但患者仍端坐位，反复 胸闷气短，胸闷气短，只能短暂平卧只能短暂平卧。 不能平卧不能平卧不具备不具备PCIPCI条件！条件！ 怎么办？怎么办？ 继续治疗？ 换药？ 硝普钠已持续一周 病情转折点 l l 与家属沟通后遂决定给予加用新活素与家属沟通后遂决定给予加用新活素。 l原基础治疗不变，给予新活素负荷剂量 1.5- 2ug/kg静脉推注，后持续48小0.01ug/kg/min泵 入（1.5g）。 用药后尿量增多( 3000ml/天, 出入量差近 1000ml); 胸闷气短明显好转，能平卧近半小时 。 看到曙光！ 冠脉造影结果 CAGCAG：LADLAD近段近段90%90%；LCXLCX管腔弥漫钙化斑块；管腔弥漫钙化斑块； RCARCA近段狭窄近段狭窄85%;85%;，远段狭窄，远段狭窄90%90%； 新活素再持续48小时0.01ug/kg/min泵入。 患者可平卧，生命体征平稳，给予患者可平卧，生命体征平稳，给予PCIPCI。 支架植入后冠脉造影 RCA植入支架两枚，LAD植入支架一枚 l出院情况 l患者胸闷气短逐步缓解，能平卧，16天后出院。 l随访半年，生活自理，日常活动不受限，未再因心 衰入院治疗。 VMAC试验 (Vasodilatation in the Management of Acute Congestive Heart Failure) 急性充血性心力衰竭的扩血管治疗 Young JB, et al JAMA 2002;287:1531-1540 * * * * 脑利钠肽给药3小时PCWP变化(n=127) *与对照组比较，P 0.5 5、动态心电图： 窦性心律 室内传到阻滞 间歇性成对室早 及短阵室性心动过速 术 前QRS 0.16s 入院辅助检查： 6、超声心动图：LA45mm LV68mm RA52mm RV25mm IVSD10mm LVPWD8.9mm EF23% 1）、室间隔及左室后壁厚度正常，搏动幅度普遍 减低，未见区域性室壁运动异常，房室间隔连续完 整。 2）、二尖瓣、三尖瓣少量反流 主、肺动脉瓣内经正常，肺动脉压32mmHg 3）、心室同步化： 左右心室间收缩不同步IVD60ms;左室内收缩不 同步。 入院诊断： 1、扩张型心肌病 心功能级 2、高血压1级（极高危） 为CRT植入I类适应症 最佳药物治疗基础上NYHA心功能III级或IV级的心 力衰竭患者,符合 LVEF35% QRS时限120ms 窦性心律者。（ LOE ：A） 治疗方案 给予强心给予强心, , 利尿利尿: :用硝普钠用硝普钠, , 西地兰，速尿等西地兰，速尿等 三天后三天后，患者仍端坐位，反复胸闷气短，患者仍端坐位，反复胸闷气短，只只 能短暂平卧能短暂平卧。 2008CRT2008CRT指南：指南： 不能平卧不能平卧不具备不具备CRTCRT条件！条件！ 病情转折点 l l 与家属沟通后遂决定给予加用新活素与家属沟通后遂决定给予加用新活素。 l原基础治疗不变，给予新活素负荷剂量 1.5- 2ug/kg静脉推注，后持续48小0.01ug/kg/min泵 入。 胸闷气短明显好转，能平卧近半小时。 新活素再持续72小时0.01ug/kg/min泵入。 患者可平卧，生命体征平稳，给患者可平卧，生命体征平稳，给 予植入予植入CRT-DCRT-D。 冠状静脉造影“左前斜” 确定侧、后外侧静脉或后静脉等 后静 脉 侧静脉 后外侧静 脉 心中静 脉 左前斜45 显示侧静脉 左前斜45 右前斜45 术后心电 术后QRS 0.14s 术 前QRS 0.16s 后续治疗 术后继续应用新活素术后继续应用新活素2424小时小时, ,患者胸闷气短等症状缓患者胸闷气短等症状缓 解，可平卧。解，可平卧。 一周后出院。一周后出院。 外源性人脑利钠肽对心衰患者 冠脉血流动力学和心肌耗氧量的影响 (Effects of Intravenous Nesiritide on Human Coronary Vasomotor Regulation and Myocardial Oxygen Uptake) Andrew D. Michaels, MD; Andrew Klein, MD; et al 美国加利福尼亚大学San Francisco医疗中心心脏病学分部 Circulation 2003 ;107 :2697 临床药理研究 l研究目的：脑利钠肽对心衰患者冠脉血管的作用 l研究设计 l10 例心衰患者 (7 男, 3 女) 放置心导管 l平均年龄: 58 12 y l平均左室射血分数(LVEF): 48% ( 20%) l静脉滴注脑利钠肽30分钟 l负荷剂量2 g/kg l静脉滴注: 0.01 g/kg/min l观察指标：多普勒导线测定平均峰值速率、 冠状动脉 内径、冠脉血流量、冠脉循环阻力 Michaels AD et al. J Card Fail. 2002;8(4 suppl 1):059 外源性人脑利钠肽对心衰患者 冠脉血流动力学和心肌耗氧量的影响 脑利钠肽对冠脉循环的作用 基线值脑利钠肽给药后5分钟 冠脉内多普勒血流图(n=10) 资料来源： Michaels AD et al. J Card Fail. 2002;8(4 suppl 1):059 脑利钠肽对冠脉血流动力学作用(n=10) 15% P=0.007 35% P=0.007 -23% P=0.036 -8% P=0.043 冠脉直径冠脉血流量 冠脉循环阻力 耗氧量 -30 -20 -10 0 10 20 30 40 Michaels AD et al. J Card Fail. 2002;8(4 suppl 1):059 变化百分比 (%) 体循环冠脉循环肺循环 0 5 10 15 20 25 循环阻力降低比例（） 25.0 23.0 6.0 资料来源： Michaels AD et al. J Card Fail. 2002;8(4 suppl 1):059. (n=10) 对生命器官的选择性血管扩张 试验结论 重组人脑利钠肽作为血管扩张剂，选择性扩 张冠脉血管，降低冠脉循环阻力血管的阻抗和 外周体循环阻力 脑钠肽给药期间观察到左室灌注压降低、冠 脉血流量增加、心肌耗氧量下降 l改善血流动力学指标 l扩张冠状动脉，增加冠脉血流量 l降低心肌耗氧 l保护心脏，预防心脏并发症 临床优势心导管手术 Michaels AD et al. J Card Fail. 2002;8(4 suppl 1):059 傅向华、魏庆民 、 范卫泽等。中国全科医学。2007.4：615-617 改善ACS后心衰患者症状CABG 病例4 李李*，男，男,70,70岁岁, ,反复心前区闷痛伴心前区烧灼感一周反复心前区闷痛伴心前区烧灼感一周 。 PEPE：P P 9292次次/ /分，分，R R 2828次次/ /分，分，BP BP 120/64 120/64 mmHgmmHg，神志，神志 清，坐位，双下肺可闻及湿啰音，清，坐位，双下肺可闻及湿啰音，S1S1，HR HR 9292次次/ /分分 ，律齐，双下肢无水肿。，律齐，双下肢无水肿。 ECGECG：IIII、 IIIIII、 aVFaVF 病理病理q q波波 V3-6 STV3-6 ST压低压低0.10.10.3mv0.3mv 心肌酶：肌钙蛋白阴性心肌酶：肌钙蛋白阴性 心脏彩超：心脏彩超：EF:52%EF:52% 下壁节段运动欠协调下壁节段运动欠协调 基 本 病 情 诊 断 冠心病冠心病 急性冠脉综合症急性冠脉综合症 不稳定心绞痛不稳定心绞痛 心功能不全心功能不全 2 2级级 尚未完成右冠造影，患者出现急性左心衰，应用硝普钠，速尿心 衰缓解不明显，手术被迫终止 治疗经过 患者于入院第三 日行冠脉造影， 左冠造影示回旋 支近段中段99% 狭窄并广泛斑块 形成，前降支近 段90%狭窄并广 泛斑块形成 l右冠根部完全闭塞，反复尝试半小时仍无法找到右冠开口 治疗经过 n返回病房后，决定 给予应用新活素，24 小时后心衰明显缓解 ，患者心绞痛症状较 前明显减轻，发作频 率减少，室内活动可 耐受，再次给予冠脉 造影。 治疗经过 l遂返回病房，拟给予冠脉搭桥。 l再持续应用新活素72小时，室内活动可耐受， 遂转入心外科行冠脉搭桥术，患者耐受良好， 成功完成搭桥手术，患者现已康复出院。 Nesiritide Administered Peri-Anesthesia in Patients Undergoing Cardiac Surgery (NAPA试验 ) J Am Coll Cardiol. 2007 Feb 13;49(6):716-26. 心脏外科手术围手术期应用 rhBNP的研究 左心衰患者行冠状动脉搭桥术时，于麻醉诱导 后24-96h在常规治疗的基础上加用Nesiritide: 保护心脏手术对肾功能损伤; 增加心脏手术患者尿排量; 缩短心脏患者住院时间; 降低心脏患者180日死亡率. 结 论 l控制肺动脉高压，利于手术进行 l维持手术过程中的生命器官血流灌注，保证 手术的顺利进行 l心脏移植手术后立即给予静脉滴注脑钠肽， 可改善术后患者出现的失代偿性心衰征兆 l冠状动脉搭桥术后给予脑钠肽能保护患者的 心脏和肾脏功能； 临床优势心胸外科手术 J Heart Lung Transplant. 200322:1S:S257 Ann Thorac Surg. 200375:1974-6 J Am Coll Cardiol. 2007 Feb 13;49(6):716-26. l l 我们为什么选用脑钠我们为什么选用脑钠 肽肽 ？ 代表药药物 改善症 状 降低病 死率 预预防充血 性心衰 神经经激素 控制 利尿剂速尿、布美他尼是？否 地高辛洋地黄制剂是？很小是 正性肌力药 多巴酚丁胺、氨 力农、米力农 是 病死率 ？否 血管扩张剂 硝酸甘油、硝普 纳、肼苯哒嗪 是？否 ACEI普利类是是是是 阻滞剂是是是是 基因重组脑钠肽组脑钠肽BNP是是是是 胡大一 “心力