结直肠癌治疗进展2008年asco年会最新进展要点

结直肠癌治疗进展 2008年ASCO年会最新进展要点 北京大学肿瘤医院 消化肿瘤内科 沈 琳 n分子标志物与靶向药物临床疗效的相关性 n结直肠癌肝转移： 术后辅助化疗 老年结直肠癌肝转移手术治疗问题 重点内容 2008年ASCO年会结直肠癌治疗研究最新进展 Anti-EGFR antibodies in mCRC 3rd lineBOND:cetuximab irinotecan NCIC C0.17: cetuximab vs BSC Panitumumab vs BSC (KRAS wild-type) 2nd lineBOND:cetuximab irinotecan EPIC:irinotecan cetuximab 1st line(Randomized) Phase II studies (chemo + cetuximab) CRYSTAL: FOLFIRI cetuximab OPUS: FOLFOX cetuximab CAIRO2: capecitabine/oxaliplation/bevacizumab cetuximab PACCE: chemo/bevacizumab panitumumab 2008年ASCO年会结直肠癌治疗研究最新进展 EGFR单抗治疗结直肠癌的发展历程 单药?! 二线! 三线! 一线! 辅助! ? 新辅助! ? Anti-EGFR antibodies in mCRC 方案NRRDCRTTP/PFSOS BOND1CPT-1111110.8%32.4%1.5m8.6m CPT-11 +Cetuximab 21822.9%55.5%4.1m6.9m EPICCPT-116504.2%45.8%2.6m CPT-11 +Cetuximab 64816.4%61.4%4.0m NCIC CTG CO.17 BSC285 好的生活质质量状态维态维 持时时 间间延长长 1.8m4.6m BSC +Cetuximab 2871.9m6.1m CrystalFOLFIRI59938.7%8.0m FOLFIRI +Cetuximab 59946.9%8.9m OPUSFolfox16935.7%7.2m Folfox +Cetuximab 16845.6%7.2m EGFR 表达与疗效相关性BOND试验 12.77/5524.722/89weak/moderate 0.00/722.26/2720 - 10 - 35% EGFR-染色强度 4.81/2120.811/53faint 11.84/3422.717/75strong 7.14/5622.925/109 grade 2 8.112.99.125.8any Acneiform rash 5.37.45.816.7none 9.417.410.830.9 grade 2 2.50.03.06.3none Skin reaction MonotherapyCombination Cunningham D et al, Proc ASCO 2003 Van Cutsem E et al, Eur J Cancer 2003 CRYSTAL 研究亚组分析 : 西妥昔单抗组根据皮肤反应分级的PFS 皮肤反应 grade 0 or 1, n=244 * 未观察到4级皮肤反应 0.02.55.07.510.012.515.017.520.0 Progression-free survival time (months) 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 PFS estimate 皮肤反应 grade 2, n=243 皮肤反应 grade 3*, n=112 11.3 mo5.4 mo9.4 mo 2007.ASCO annual meeting .Abstract No.4000 EGFR单抗治疗mCRC结论和问题 n对CPT-11、OXA已经产生耐药的患者，仍可以选用C-225与其联合 n对不能耐受化疗或化疗失败者单药C-225，仍有生存和生活质量益处 nC-225安全，安全、疗效确切，有效率高，生存期延长，生活质量提 高，提高手术切除率，主要不良反应是皮疹，但又恰与疗效相关 n一线、二线、三线，单药或联合 nEGFR表达水平与疗效无明显相关性。 靶向药物治疗的疗效预测指标？ 如何体现靶向性和个体化？ P13K FKHR Akt mTOR PTEN MEK 1/2 MAPK BAD GSK-3 SOS Grb-2 Shc Grb-2 SOS Ras Raf Jun FOS Myc p27 Cyclin D-1 配体配体 Signal Adapters and Enzymes 级联信号 EGFr二聚化 MAPK= 促有丝分裂原活化蛋白激酶; P13k = 磷脂酰肌醇激酶 转录因子 EGFR激活和信号传导通路 2008年ASCO年会结直肠癌治疗研究最新进展 回顾性研究表明：对化疗耐药的结直肠癌患者接EGFR 单抗治疗者其KRAS基因有无突变与疗效相关 Retrospective studies supporting the correlation between KRAS mutations and lack of response to EGFR inhibitors in chemorefractor mCRC 2008年ASCO年会结直肠癌治疗研究最新进展 First-line cetuximab + FOLFIRI: Correlation of KRAS status with efficacy First-line treatment: cetuximab (6 weeks monotherapy), followed by cetuximab + FOLFIRI (n=52) Tabermero J et al,ASCO GI 2008 Outcome CetuximabCetuximab+FOLFIRI Wild-typeMutantWild-typeMutant RR(CR+PR),%27.6055.231.6 P=0.015P=0.144 Median PFS, months - -9.45.6 HR2.12 P=0.0475 2008年ASCO年会结直肠癌治疗研究最新进展 分子标志物与靶向药物临床疗效的相关性 CRYSTAL and OPUS 2008年ASCO年会结直肠癌治疗研究最新进展 CRYSTAL Abstr 2 OPUS Abstr 4000 CRYSTAL trial Secondary endpoint: Response rate (independent assessment ITT) *Cochran-mantel-Haenszel (CMH) test FOLFIR I (n=599) % Cetuxi mab+ FOLFIR (n=599) % CR0.30.5 PR38.446.4 SD46.737.4 PD9.08.8 RR(CR +PR) 38.746.9 95%CI34.8- 42.8 42.9- 51.0 Van Cutsem E et al,ASCO 2007 8% KRAS analysis: Objective A retrospective analysis investigated the impact on PFS and RR of the KARS mutation status of tumors in the first-line Treatment of metastatic CRC treated with FOLFIRI cetuximab 2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展 PFS and RR KRAS wildtype vs KRAS mutant KRAS 评估人群 1198 subjects(ITT) 587subject analyzed for KRAS mutation status 540(45%)subjects:KRAS mutation status 348(64.4)KRAS wild-type 192(35.6%)KRAS muntant C+F:172(43.4%) F:176(50.6%) C+F:105(54.7%) F:87(45.3%) 171 subjects with events(49.1%) 101 sujects with events(52.6%) C+F:Cetuximab+FOLFIRI F:FOLFIRI 2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展 KRAS status评估人群可以代表ITT人群 基线状态以及临床结果一致 2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展 Relating KRAS status to PFS Folfiri vs Folfiri+Erbitux -KRAS wild-type- KRAS mutant Relating KRAS status to Response KRAS wild-type *Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test 2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展 +16% Relating KRAS status to Most common grade 3/4 AE 疗效提高而不良反应没有明显区别 Summary of efficacy data *Cochran-Mantel-Haenszel(CMH) test ITTKRAS wild-typeKRAS mutant FOLFIRICetuximab +FOLFIR FOLFIRICetuximab +FOLFIR FOLFIRICetuximab +FOLFIR n=599n=599n=176n=176n=87n=105 RR%394743594036 p=0.0038ap=0.0025ap=0.46a mPFS (months) 8.08.98.79.98.17.6 HR0.850.681.07 p=0.048p=0.017p=0.75 2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展 599X65%X59%-599X47%-52，即约有52个患者避免选择不必要的用药 同样的OPUS试验： KRAS evaluable population 337 subjects (ITT) 233 subjects: KRAS evaluable population 134(58%)KRAS wild-type 99(42%)KRAS mutant C+F:61(46%) F:73(54%) C+F:52(53%) F:47(47%) C+F:Cetuximab+FOLFOX F:FOLFOX 2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展 Relating KRAS status to Response Odds ratio=2.544(95% CI: 1.238-5.227) 2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展 +24% -16% KRAS wild-type KRAS mutant Relating KRAS status to efficacy: 2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展 PFS KRAS wild-type PFS KRAS mutant Relating KRAS status to efficacy Progression-free survival 2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展 Cetuximab + CT in KRAS wild-type: Data consistency Bokemeyer C et al. ASCO 2008 2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展 Relating KRAS status to efficacy: response -KRAS mutant 49 The effect of KRAS mutant status on treatment efficacy- in EVEREST pats screening 皮肤毒性2/3级 继续原方案 对照组 西妥昔单抗 IV 400 mg/m2 d1, then 250 mg/m2 weekly + 伊立替康 (180 mg/m2) q2w 西妥昔单抗 IV 400 mg/m2 d1, then 250 mg/m2 weekly + 伊立替康 (180 mg/m2) q2w Day 22 剂量递增组 西妥昔单抗 IV 50 mg/m2 q2w 直至最大剂量500mg/m2/w + 伊立替康 (180 mg/m2) q2w 皮肤毒性0/1随机分组 Vancutsen E et al: Ann Oncol 2007. S Tejpar Proc ASCO 2007 EVEREST : Efficacy results Patients(%) RR DCR Median duration of response p Control (n=45) 16% 58% 5.8months p Dose escalation (n=44) 30% 71% 6.9months p Non-randomized (n=68) 25% 62% 7.0months 2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展 KRAS evaluable population 148 patients analyzed Contrat 45patients Dose escalation: 44 patients non-randomizent 62 pats 23(51%) 20(44%) 31(70%) 12(27%) 36(55%) 26(40%) KRAS wild-type KRAS mutant KRAS wild-type KRAS mutant KRAS wild-type KRAS mutant 2(5%) non-evaluable 1(3%) non-evaluable 0(0%) non-evaluable 2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展 Relating KRAS status to Response KRAS wild-type patients Contr ol (n=23) Dose escala tion (n=31) CR0%0% PR30.4%41.9% SD39.1%41.9% PD21.7%16.1% NE8.7%0% RR30.4%41.9% Response rate (%) +11.5% Per treatment group：PFS and KRAS status Control - KRAS mutant - KRAS wild-type Dose escalation - KRAS mutant - KRAS wild-type Non-randomized - KRAS mutant - KRAS wild-type 2008年ASCO年会结直肠治疗研究最新进展 Control (n=20)Dose esclation (n=12) CR+PR0%0% SD45.0%33.3% PD35.0%58.3% NE20.0%8.3% p=0.0