toll样受体与急性白血病合并感染(1)

TollToll 样受体与急性白血病合并感染样受体与急性白血病合并感染(1)(1) 【摘要】 感染与抗生素多重耐药已成为急性白血 病临床所关注的焦点问题，使抗感染治疗面临新的挑战。 To11 样受体是新近发现的天然免疫受体，在免疫应答中的 重要性受到广泛关注，对 TLR 研究的进一步深入，必将使 感染、抗感染免疫的理论研究取得新的突破，并对急性白 血病合并感染等的临床治疗起指导性作用。本文对 TLR 及 其在急性白血病合并感染中表达的意义和研究现状作一综 述。 【关键词】Toll 样受体急性白血病感染抗生素多重耐 药 TolllikeReceptorandAcuteLeukemiaComplicatedwithIn fection AbstractInfectionandantibioticmultidrugresistanceha vebecomethefocalissueinclinicaltreatmentofacuteleuk emiaandwillmakeantiinfectiontherapyfacingtonewcha llenge.Tolllikereceptorhasbeenfoundanewlyinnateim munoreceptor.Itissignificantinimmuneresponse.Alongw ithfurtherinvestigationofTLR,infectionandantiinfe ctionimmunitytheorywouldgainanewbreakthroughandplay aguidingroleinclinicaltreatmentofacuteleukemiacompl icatedwithinfection.Inthisreview,theprogressinthere searchofTLRanditsexpressioninacuteleukemiacomplicat edwithinfectionweresummarized. Keywordstolllikereceptor;acuteleukemia;infection; antibiotic;multidrugresistance 急性白血病（acuteleukemia，AL）是恶性克隆性疾病， 绝大多数白血病病变局限于髓系，或局限于淋巴系，多数 白血病细胞仅仅限于某一个细胞系，甚至只限于某一个系 的某个分化阶段1 。成份输血、营养学、新型化疗药物 和抗生素等的研制开发、生物免疫治疗的运用给大剂量化 疗、骨髓移植提供了广阔的应用前景。由于疗效佳、安全 性好，使得根治白血病已成为可能。然而，急性白血病由 于强烈化疗以及白血病本身引起的白细胞减少或粒细胞缺 乏极为常见，感染已成为急性白血病粒细胞缺乏期患者最 常见的合并症和主要的死亡原因之一，约 60%-75%的急性白 血病患者直接或间接死于感染2 。尽管广谱抗生素广泛 应用于临床，但是感染的发生率和病死率仍居高不下，多 重耐药性的革兰阴性菌已成为院内感染的主要病原菌，抗 生素耐药的全球化已成为事实。TOLL 样受体是新近发现的 先天性免疫系统中的细胞跨膜受体及病原模式识别受体之 一，在急性炎症反应细胞吞噬作用的调节和细胞信号转导 及细胞凋亡中起重要作用，随着对 TLR 的研究，其在感染 性疾病中的作用备受关注。本综述介绍了 TLR 的结构、功 能和在急性白血病合并感染中表达的意义及研究现状。 TLR 的结构、功能及信号转导途径天然免疫是机体抵御 病原微生物感染的第一道防线，天然免疫识别的主要是病 原微生物共同的、高度保守的结构，这种结构称为病原相 关的分子模式。PAMPS 受体称为模式识别受体，PRR 不仅识 别 PAMPS，有些 PRR 还具有向胞内传导信号而引起细胞免疫 应答的作用，如 TLR 家族。TLR 是最早在果蝇体内发现的一 种信号转导蛋白质，在胚胎发育过程中与腹背侧体轴的形 成有关,而在成年果蝇,则可通过诱导产生抗细菌、真菌的 肽类而参与果蝇的天然性免疫。 TLR 分子为 I 型跨膜蛋白，由胞外区、跨膜段和胞内区 三部分组成。胞外区有富含亮氨酸重复序列结构域，而胞 内区存在一段序列保守区，该序列与 IL1 受体的胞内区 的保守序列有高度同源性，被称为 TollIL1R 区域。在 TLR 中，胞外 LRR 的长度是不同的，而正是这种区别导致了 不同微生物配体的特异性，胞内 TIR 区是 TLR 活化时向下 游传导信号的主要区域。 到目前为止，人类已经发现了至少 13 种 TLR 蛋白，分 别命名为 TLR1，TLR2,TLR3,TLR4,TLR5,TLR6,TLR7,TLR8,TLR9,TLR10,T LR11,TLR12,TLR13。TLR 是病原微生物跨膜信号转导的重要 受体，主要参与机体抗感染的天然免疫反应，其中 TLR2 和 TLR4 的作用尤为突出。TLR2 可识别多种病原微生物的产物， 如脂蛋白、肽聚糖、真菌的酵母聚糖、分枝杆菌、螺旋体 和支原体3 ，TLR4 可识别细菌的脂多糖。另外，TLR3 识 别双链 RNA4 ，TLR5 识别病原菌鞭毛蛋白5 ，鼠 TLR7 和人 TLR8 可介导种属特异性的富 GUssRNA 的识别，提示 单链 RNA 可能是 TLR7 和 TLR8 的生理性配体6，7 ，TLR9 识别细菌 CpGDNA，且可以被疱疹病毒8，9和曲霉菌 10激活。真菌表面的多聚糖也可经 TLR4 和 CD14 识别 来激活 NFB 的转录，热休克蛋白 60 也可作为 TLR4 的 内源性配体11 。TLR 可对 PAMP 进行识别，引发的信号转 导能导致炎症介质的释放，在天然免疫防御中起重要作用， 并最终激活获得性免疫系统。因此，TLR 还控制着由天然免 疫向获得性免疫的转变。 体内外的研究表明，TLR 主要经以下 2 条途径进行信号 传导：TLR髓系分化蛋白/白介素1 受体相关激酶核 因子B 诱导激酶/NFB 途径;TLRMyD88/IRKA 丝裂原活化激酶途径。目前对前一途径的研究较为深入， 并且其组成与 IL1 受体途径基本相同，主要包括：接头 蛋白 MyD88、IRAK、TNF 受体激活因子6、NIK 和核抑制因 子 B 激酶等。 另外，现代分子生物学和遗传学理论与技术的发展， 加深了对 PRRPAMP、炎症信号转导途径的认识，发现了从 细胞表面到细胞核的信号转导途径：TLR、各种蛋白激酶家 族、JAK 激酶信号转导子和 NFB 等信号转导通路。其 中 PAMPTLR 跨膜信号转导在急性白血病合并感染发病机 制中占据核心地位。 急性白血病合并感染的高危因素及特点急性白血病患 者由于疾病本身和长期联合化疗，导致机体免疫功能缺陷， 增加了对病菌的易感性。据统计，持续粒细胞减少是急性 白血病患者并发感染的主要促发因素，至少 50%以上的粒细