重型肝炎的诊断和治疗（论坛稿ppt课件

重型肝炎的诊断和治疗重型肝炎的诊断和治疗 上海瑞金医院感染科 周霞秋 定定 义义 国内对病情严重预后不良 的病毒性肝炎均称为重型肝炎 分分 型型 u 急性重型肝炎 u 亚急性重型肝炎 u 慢性重型肝炎 病病 因因 l多种肝炎病毒 如:甲、乙、丙、丁、戊 l巨细胞病毒 EB病毒 疱疹病毒、腺 病毒、登革热病毒等 l因国家、地区、年龄 发病季节、性别 等因素而异 全国重型肝炎“七五”攻关组 七五七五” ”National tackle key National tackle key problem group for hepatitis problem group for hepatitis gravegrave 发病机理发病机理 l发病机理与免疫关系 l体液免疫 l细胞免疫 l其它(网状内皮细胞、细胞因子) 细胞凋亡在重型肝炎发病机理中的作用细胞凋亡在重型肝炎发病机理中的作用 l肝细胞坏死是导致肝功能衰竭的主要原因 l凋亡是肝细胞坏死最重要的先决条件 l肝细胞凋亡与肝细胞死亡密切相关 引起肝细胞坏死凋亡的主要机制引起肝细胞坏死凋亡的主要机制 l细胞因子网络平衡失调 l氧自由基的产生，使肝细胞膜脂质过 氧化 l肝细胞膜内外离子浓度及平衡失调（ 钙离子失衡导致内质网氧化应激） l线粒体功能障碍 重型肝炎临床诊断重型肝炎临床诊断 l极度乏力、严重消化道症状、腹胀或腹水extr l黄疸进行性加深(SB)171mol/L或每天上升17 mol/L l明显显出血倾倾向PTa40% l肝性脑脑病 急性重型肝炎的诊断标准急性重型肝炎的诊断标准 急性起病2周内出现伴有肝 性脑病的肝衰竭。 亚急性重型肝炎亚急性重型肝炎 有或无肝病史，起病在 224周出现现肝衰竭症状 慢性重型肝炎的诊断标准慢性重型肝炎的诊断标准 在慢性肝病、肝硬化基础上，肝 功能进行性减退。 亚急性、慢性重型肝炎的分类亚急性、慢性重型肝炎的分类 l根据病情可分为早、中、晚三期 p早期：符合肝衰竭的基本条件(SB、 出血倾向、症状), 未出现肝 性脑病和腹水 亚急性、慢性重型肝炎的分类亚急性、慢性重型肝炎的分类 p中期：符合肝衰竭的基本条件, 有轻度 。肝性脑病、 有腹水,有出血倾向 20%PTa30% 亚急性、慢性重型肝炎的分类亚急性、慢性重型肝炎的分类 p晚期：符合肝衰竭的基本条件, 有 以上肝性脑病， 脑水肿,有多脏 器功能紊乱或多脏器衰竭。 如：肝肾综合征，严重自 发性出血、严重感染，难 以纠正的电解质紊乱 重型肝炎的治疗模式重型肝炎的治疗模式 内科综合治疗 人工肝支持系统 肝移植 2525例重型肝炎患者肝活检结果例重型肝炎患者肝活检结果 25例存活的重型肝炎患者(1例急 性重型肝炎24例亚急性重型肝炎 )在出院前接受第二次肝活检， 结果表明绝大部分患者的治疗效 果是好的，重型肝炎的治疗有效 。 国内报道病死率国内报道病死率 l1974年为80% l1975年为65% l1980年为55% l全国重型肝炎攻关组七五期间收治 的453例存活257例，死亡196例，病 死率43.27% l早期诊断、早期治疗 l常规应用预防性措施，包括对肝细胞进 一步坏死，促进肝细胞再生的治疗 治疗原则治疗原则 l强调在专门监护病房中密切观察，发现 问题及时处理 l一般疗法及护理 l未昏迷者在重型肝炎时以低蛋白、低脂 、碳水化合物及多种维生素为主。 l有腹水、脑水肿及浮肿者，以低盐(1g/天 ) l静脉输注葡萄糖，维持水电解质平衡。 基础治疗基础治疗 l抗病毒治疗 l特异性抗病毒治疗、共识 内科治疗内科治疗 l干扰素 l磷甲酸钠(foscarnet) l拉米夫啶 通过抑制逆转录酶和多聚酶 干扰DNA合成，抑制乙型肝 炎病毒(HBV)和人免疫缺陷 病毒(HIV)疗效。 抗病毒治疗抗病毒治疗 l单纯疱疹病毒引起 p可用阿昔洛韦(8-10mg/kg )。每天3次静 脉滴注。 抗病毒治疗抗病毒治疗 l免疫调控的合理应用 l免疫抑制剂：激素 内科治疗内科治疗 n胸腺素(上海瑞金医院感染科) u共27例，其中亚急性重型肝炎9例(早期2例，中期3例 、晚期4例)； 慢性重型肝炎18例(早期4例，中期7例、 晚期7例) u胸腺素 1.6mg QD 皮下注射共12天 u3例未完成疗程即死亡。 u4例治疗结束后3个月死亡，病死率25.9%。 u4年随访，目前存活15例，肝功能正常，8例HBeAg消 失，抗HBe出现，9例HBV-DNA转阴。 胸腺肽胸腺肽 肝细胞再生（刺激）因子肝细胞再生（刺激）因子 l临床应用结果表明 u攻关组：274例重型肝炎，HGF120mg +10%GS250ml, QD1个月，治疗组病死 率38.37%；对照组病死率51.96% (P0.05) 肝性脑病、脑水肿的处理肝性脑病、脑水肿的处理 肝性脑病的处理肝性脑病的处理 谷氨酸钾钠的认识 q已有40多年的历史 q暂时性降低血氨 q不能改善脑组织内的氨浓度 q可引起代谢性碱中毒 雅波司雅波司(L-(L-鸟氨酸鸟氨酸-L-L-门冬氨酸门冬氨酸) ) 鸟氨酸直接促进尿素循环，促进氨甲酰 磷酸合成酶的合成及谷氨酰胺合成，改 善支/芳比值，降低血氨，降低脑水肿。 q 乳梨醇 （lactitol）（-半乳糖 -山梨醇苷）： 0.5-0.75g/kg/日 分次口服 酸化肠道、轻泻的作用、降低血氨、 减少内毒素血症 乳果糖（乳果糖（ loctuloseloctulose）的应用的应用 脱水剂 -25%山梨醇（Sorbitol） -20%甘露醇（Mannitol） -每次250ml快速加压静滴于20-30min滴 完，每4-6小时1次 脑水肿防治脑水肿防治 提高对全身炎症反应综合征（提高对全身炎症反应综合征（SIRSSIRS）的治疗认识的治疗认识 v减少肠道内毒素的吸收 l乳果糖、乳梨醇 -降低肠道PH、降低血氨 -抑制革兰阴性菌生长，减少内毒素产生 -轻泻可排出肠道内腐败物质 提高对全身炎症反应综合征（提高对全身炎症反应综合征（SIRSSIRS）的治疗认识的治疗认识 v减少肠道内毒素的吸收 l微生态制剂 -纠正菌群失调 -减少内毒素产生 l肠道内营养 -保护肠粘膜正常结构和屏障功能 提高对全身炎症反应综合征（提高对全身炎症反应综合征（SIRSSIRS）的治疗认识的治疗认识 v提高机体的免疫功能 l胸腺素1 l增强巨噬细胞、中性白细胞活性 l抑制内毒素引起的细胞因子级链反应 l降低内毒素血症 l降低TNF、IL-6 菌毒并治菌毒并治 v抗生素应用 l抗感染 l导致内毒素释放 v抗生素释放内毒素的能力分为高中低三群 l内酰胺类 l喹诺酮类 l氨基糖甙类 多粘菌素多粘菌素B B l抗内毒素作用 l对肾脏有毒性 l未能直接用于人体抗内毒素的治疗 应用药物胶链技术应用药物胶链技术 l多粘菌素与Dextran70 连接 l可减轻毒性，而保留其内毒素中和能力 l须进一步验证 内毒素抗体内毒素抗体 内毒素抗体的临床应用和疗效、 安全性有待进一步探讨 细胞因子拮抗剂细胞因子拮抗剂 可溶性CD14和LPS结合位点的单 克隆抗体，目前正在研究中。 血液净化技术血液净化技术 v血浆置换（PE） l白蛋白与LPS亲合性高，可部分清除患者血浆 的游离内毒素 v连续血液净化 l可去除血循环中的细胞因子 lPE+CHDF(连续性血液滤过透析)治疗ALF肝 性脑病的存活率可达55%。 出血的防治出血的防治 qq凝血因子的补充凝血因子的补充： vv新鲜血浆：新鲜血浆： 增强患者免疫调控能力增强患者免疫调控能力 补充多种凝血因子（特别是补充多种凝血因子（特别是因子）因子） 补充血容量，减轻血液粘稠度，改善微补充血容量，减轻血液粘稠度，改善微 循环循环 补充白蛋白，提高血浆渗透压，减少脑补充白蛋白，提高血浆渗透压，减少脑 水肿、消除腹水及水肿水肿、消除腹水及水肿 增加机体抗感染能力增加机体抗感染能力 肝肾综合征的分型肝肾综合征的分型 I 型 II型 心脏指数 正常或降低 升高 血压 正常或降低 降低（下降4kpa） 周围血管阻力 正常或升高 降低 下降容量 降低 正常 尿钠含量 10mmol/L 10mmol/L 动静脉氧差 正常 减少 发病数 少见 多见 其他表现 有难治性腹水，肝静 肝性脑病 脉锲嵌压升高，下腔 肝脏损害的进一步 静脉与右房如 压力递度 诱因出血、手术等, 增加 表2 9例肝肾综合征患者特利加压素（terlioressin）或安慰剂组对血液动力学、肾功能 和激素的作用 对照组 安慰剂组 特别加压素 基础动脉压(mmHg) 804 833 765 安慰剂或特利加压素治疗 后60分钟的动脉压(mmHg) 795 885* 基础心率(心率/分) 803 852 823 安慰剂或特别加压素治疗 后60分钟的心率 852 783 肌酐清除率（ml/分) 152 163 274* 尿钠排泄（mmol/24h） 0.60.1 0.60.1 9.37.2 尿量（ml/24h） 62867 57256 81176* 血浆浓度（pg/ml） 肾素 23166 20270 11238* 醛固酮 135233 1227378 1098413* 心钠素 0.30.3 1.20.6* 动脉压和心率测定值是每天晚上8时 *:与基线和安慰剂比较，P0.05； *:与对照组和安慰剂比较，P0.05； *：与对照组比较，P0.05 感染的防治感染的防治 l细菌感染 v选用无肝肾毒性的抗生素 v氧哌嗪青霉素 vfortum l厌氧菌感染 v灭滴灵 v甲硝达唑500mg bid 静滴 前列腺素E1（prostagland E1 PGE1） 200 g加入GS250500ml缓慢滴注， 1015日为一疗程 N-N-乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（NACNAC） qq是谷胱甘肽（是谷胱甘肽（GlutathioneGlutathione，GSHGSH）前体前体 GSHGSH是机体保持细胞完整性，维持细胞是机体保持细胞完整性，维持细胞 生理功能所必需。生理功能所必需。 qq改善心肺功能改善心肺功能 vv剂量：剂量：140140mg/kgmg/kg，2 2天后该为天后该为7070mg/kg mg/kg ，疗程疗程2 2周周 静脉应用静脉应用NACNAC对对1515例急性肝衰竭全身血液动力学作用例急性肝衰竭全身血液动力学作用 平均值（范围）平均值（范围） （1313例非甲非乙，例非甲非乙，2 2例甲型肝炎）例甲型肝炎） *:P0.05,*:P0.01,*:P0.001 基础值治疗后 Blood kinetics changes after using of Blood kinetics changes after using of NAC in 15 acute hepatic failureNAC in 15 acute hepatic failure before after arterial pressure 80( 48113) 89( 40-118) Heart rate 96( 53- 170) 98( 57-170)* Cardiac index 4.8( 2.4-14.0) 5.4(2.9-15.0)* Running volum index 50( 28-150) 55(37-153) Left ventrical work index 48(19-139) 55(17-160)* Body blood vessel drag index 1318(434-2611) 1090( 453-2507)* Brain blood vessel drag index 130(6-361) 138(11-529) Right artery pressure 10(2-18) 10(0-19) PCWP 13(8-22) 13(6-23) P0.5* p0.01* p0.001* 全国攻关组结果全国攻关组结果 分组治疗情况，共分分组治疗情况，共分7 7组组 1 1、综合疗法、综合疗法组（胸腺肽、肝病用复方氨基酸、血制品）组（胸腺肽、肝病用复方氨基酸、血制品） 2 2、综合疗法、综合疗法组（胰高血糖素胰岛素、肝病用复方氨基酸、血制品组（胰高血糖素胰岛素、肝病用复方氨基酸、血制品 ） 3 3、人胎肝细胞（、人胎肝细胞（ FLC FLC ）组组 4 4、肝细胞生长素（、肝细胞生长素（HGFHGF）组组 5 5、前列腺素、前列腺素E1E1（PGE1PGE1）组组 6 6、中西医结合组、中西医结合组 7 7、血浆置换疗法组、血浆置换疗法组 453453例重型肝炎分组治疗效果对比例重型肝炎分组治疗效果对比 当前治疗须要达到的共识当前治疗须要达到的共识 q抗病毒治疗 拉米呋啶和乙肝免疫球蛋白，对预防肝移植 后乙肝复发的作用。 对60例，乙肝移植。（平均随访15个月） v未治疗的，乙肝复发13.4%(8例) v应用治疗的，无1例复发。 当前治疗须要达到的共识当前治疗须要达到的共识 q失代偿期肝硬化，终末期乙肝患者，有病 毒明显复制 拉米啶的治疗（合理应用） 抗病毒药 不能逆转肝脏结构。 可提高近期生存率，不能改变结局。 如出现YMDD变异，使病情可能恶化。 出现疾病进展的对比出现疾病进展的对比 双盲治疗以及双盲治疗以及中止中止治疗后随访治疗后随访 出现疾病进展 的比例 疾病进展的时间 (月) 安慰剂 (n=215)ITT 人群 拉米夫定 (n=436)p=0.001 拉米夫定 安慰剂 P=0.001 18%18% 8%8% The New Engl.Jour. of Med.2004;351:15 Child-Pugh Child-Pugh 评分升高的对比评分升高的对比 双盲治疗以及中止治疗后随访双盲治疗以及中止治疗后随访 拉米夫定 P=0.023 出现疾病进展 的比例 疾病进展的时间 (月) 安慰剂 安慰剂