丙肝的诊治进展（lxz）课件

丙型肝炎的诊治进展 四川大学华西医院四川大学华西医院 感染性疾病中心感染性疾病中心 雷雷 学学 忠忠 中国HCV 感染现状 全国流调HCV感染率部分地区可高达3.2% 约3千8百万慢性丙肝病毒携带者 北高南低的分布趋势 40-60%的人进展为肝硬化或肝细胞癌 每年死亡人数：30-50万 背景和目的 背景: 中国丙肝感染率较高,但检出率低,危害严重 医务工作者和公众对丙肝认识相对不足 丙肝没有疫苗预防 丙肝治疗进展迅速使丙肝成为可以治愈的疾病 目的: 规范丙肝诊疗,提高防治水平, 使其成为可防可 治的疾病 持久性应答 方法 筛选 确诊 疗程 疗效的评估 的预测 ALT/ASTX 抗HCVX (EIA) 重组免疫印迹测定 X (RIBA*) HCV RNA 定性检测XX HCV RNA 定量检测XX HCV 基因分型X CDC. MMWR. 1998;47(RR-19):1-39. 丙肝诊断 HCV实验室检查 *不再广泛使用 1 1 6 6 3 3 4 4 5 5 2 2 HCV基因型 (P. Simmonds, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2001;356:1013-26) 对 HCV 感染患者 行肝组织活检的 意义 临床诊断的确认 评价纤维化与炎症坏死严 重程度1,2 评价可能伴随的疾病过 程（例：酒精性肝病， NASH）1,2 疗效的评估1 1. NIH Consensus Statement Online. Management of hepatitis C. 2. British Liver Trust Information Service. A guide to liver function tests. 丙肝诊诊断 HCV肝组织组织 学检查检查 丙肝的诊断 小结 丙肝抗体检测用于筛查, 但确诊需要定性检测 丙肝的定性诊断敏感度高于定量, 适合筛查确诊 丙肝定量检测有助于评估疗效和预测治疗预后 丙肝基因型检测统一按照simmonds方法,HCV基因型 将决定丙肝个体化治疗方案 丙肝病人的肝活检有助于评价组织学进展和确诊 丙肝标准治疗 治疗适应证和禁忌证 只有确诊为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者才需要 抗病毒治疗 大量研究显示，对于ALT正常或轻度升高患者，只要 HCV RNA阳性也应治疗 治疗禁忌症同既往普通干扰素病毒唑方案 长效干扰素联合病毒唑治疗丙肝成为全球 统一的标准方案 1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002. SVR (%) 6 13 41 39 61 0 10 20 30 40 50 60 70 干扰素 24 周 1998 年1 干扰素 48 周 1998 年1 干扰素 + RBV 1998 年1,2 派罗欣 2000 年3,4 派罗欣 + RBV 2002 年5,6 *ITT 分析 75 派罗欣 + RBV 2002年 取得EVR并 坚持全量 的病人 86% (n = 390) 67% (n = 261) SVR 全部 14% (n = 63) 3% (n = 2) PEG干扰素联合RBV： 治疗4周、12周时病毒学应答可以预测疗效 所有患者 (n = 453) 阴性预测值 = 97% *HCV RNA 阴性或下降 2 log10 PCR法 快速病毒学应答、早期病毒学应答* Hoffmann-La Roche. Data on file. Updated from Fried MW. DDW Annual Meeting. 2001. 是 否 首选选PEG IFN 2a 180ug （或PEG IFN2b 80ug ）+ 利巴韦韦林 800mg/d 24周 普通IFN3-5 MU每周3次利巴韦韦林 800-1000mg/d 24- 48周 不能耐受利巴韦韦林者：单单用PEG-IFN或普通IFN 慢性丙肝治疗疗方案 基因型非1型或HCV RNA2106拷贝贝/ml 首选选PEG IFN利巴韦韦林联联合治疗疗 PEG IFN 2a 180ug（ 或2b 80ug） + 利巴韦韦林1000mg/d 48周 4周快速病毒学应应答（RVR），12周早期病毒学应应答（EVR） 下降=2log HCV RNA下降1百万 75 HCV RNA载量基因型 PEG-IFN +利巴韦林；* p85kg、HCV RNA水平800,000IU/ml 对难治型患者同时加大派罗欣 和利巴韦林剂量可以提高疗效 患者比例 (%) SVR = HCV RNA 90%的SVR率 29/107患者获得RVR，其中97%达到SVR 46/107患者获得在12周时HCV RNA转阴，其中93%达到SVR 0 100 SVR (%) 60 80 40 20 97 RVR 28/29 93 12周时HCV RNA转阴； EVR 43/46 26 下降2 log10 11/43 n= Kaiser S, et al. Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 1140A Kaiser研究总结 既往复发患者采用派罗欣再次治疗72周可以 达到50%的SVR率 获得RVR或12周时HCV RNA转阴的患者极有 可能最终达到SVR 在复发患者中采用派罗欣再次治疗72周，具有 很好的耐受性 基于上述数据，对于复发患者将疗程延长至 72周再次治疗值得考虑 Kaiser S, et al. Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 1140A 难治性患者 无应答患者的临床治疗 REPEAT研究 PEG-IFN alfa-2b (12KD)无应答基因1型患者 治疗时间（周） 04824123660728496 随访 360 g +利巴韦林 1000/1200 mg 派罗欣 180 g 随访360 g +利巴韦林 1000/1200 mg 180 g 随访 +利巴韦林 1000/1200 mg 随访 +利巴韦林 1000/1200 mg A B D 派罗欣 派罗欣 180 g 派罗欣 180 g C Jensen D, et al. 58th AASLD 2007; Abstract LB4 随机分组 筛查患者 (n=950, 2:1:1:2) 105个研究中心，n=950，随机分组比例为2:1:1:2，所有患者均为 PEG-INF-2b +利巴韦林治疗无应答的病例 p=0.006，比值比= 2.0 (95% CI 1.213.31) 7% 14% 9% 16% 0% 20% SVR 360g诱导 12周/总疗程 72周 360g诱导 12周/总疗程 48周 180 g 总疗程72周 180 g 总疗程48周 52/31711/15622/15627/313 10% 采用Cochran-Mantel-Haenszel方法检测，根据区域、HCV基因型和组织学分级进行分层 Jensen D, et al. 58th AASLD 2007; Abstract LB4 REPEAT研究延长派罗欣治疗至72周 可以显著提高PEG-INF-2b无应答患者的SVR率 REPEAT研究总结 派罗欣+利巴韦林再次治疗72周可以获得相对 较好的SVR率1 若获得cEVR，则最终有较高的可能达到 SVR1 获得cEVR的既往无应答患者有57% 可以达到SVR1 采用派罗欣再次治疗72周显示了良好的获益/ 风险比2 1. Jensen D, et al. 58th AASLD 2007; Abstract LB4 2. Marcellin P, et al. Hepatology 2008; 48 (4, Suppl); 1147A 新型小分子药物的研究进展 研究重点 多聚酶和蛋白酶抑制剂 未来5年潜在的抗病毒靶点和治疗途径 干扰扰素免疫调节剂调节剂治疗疗性疫苗宿主靶点 抗病毒靶点 细细胞酶进入抑制剂 多聚酶多聚酶蛋白酶蛋白酶 解旋酶 受体进入 PROVE 1Telaprevir+派罗欣/利巴韦林 治疗基因1型初治患者（美国） 41% 23% 67% 6% 61% 2% 35% 33% 0% 20% 40% 60% 80% 100% SVR复发 病毒学应答率（%） A: SOCB: Telaprevir+36周 C: Telaprevir+12周D: Telaprevir McHutchison J, et al. EASL 2008. Abstract 4. 14% 20% 68% 48% 62% 29% 36% 48% 0% 20% 40% 60% 80% 100% SVR复发 病毒学应答率（%） A: SOCB: Telaprevir+12周 C: TelaprevirD: Telaprevir-RBV PROVE 2Telaprevir+派罗欣/利巴韦林 治疗基因1型初治患者（欧洲） Zeuzem S, et al. AASLD 2008. Abstract 243. PROVE1 / PROVE2的研究结论 治疗方案加入Telaprevir可以在疗程中获得更高 的病毒学应答率 基因1型患者Telaprevir治疗24周可以获得更高 的SVR率 最终的结果分析需要等所有患者疗程结束后完成 24周随访 皮肤反应、贫血较为常见，在Telaprevir+派罗欣 +RBV组中皮疹较为严重 McHutchison et al, EASL 2008; Dusheiko et al, EASL 2008. 新药与PEG-IFN联合应用的研究 未来可能最快上市的Telaprevir (VX-950) 化合物分类类派罗罗欣佩乐乐能 R7128多聚酶抑制剂剂10 R7227(ITMN-191) 蛋白酶抑制剂剂 10 Telaprevir(VX-950)61 Boceprevir 02 merimepodibIMPDH抑制剂剂10 celgosivir-葡糖苷酶抑制剂剂11 DEBIO-025Cyclophilin抑制剂剂10 nitaxozanide抗寄生虫抗生素21 研究进进展情况 研究数量145 患者数量2270780 II/III期临床试验见, 2007/12 干扰素治疗期间 常见不良反应及对策 主要内容 一般不良反应的处理 流感样症状 消化系统反应 皮肤反应 神经系统异常 血液学不良反应的处理 甲状腺不良反应的处理 流感样症状的表现及特征 lFN最常见的不良反应。首次用IFN 治疗时，患者可产 生 发热 寒颤 心率加快 不适 肌痛 头痛 疲乏等症状 其中以发热最为常见，体温多在3840C，多发生于用 药后48小时内，持续412小时 干扰素治疗导致的皮肤反应皮肤病变的处理 躯干和四肢可出现暂时性斑丘疹、弥漫性红斑、荨麻 疹，还可以诱发或加重银屑病 。皮肤病变与自身免疫 有关，但应与病毒性肝炎引起的皮肤病变加以区别 对此，应经常改变干扰素注射位置；避免长时间洗澡 ，以保持皮肤湿度；使用润肤液 必要时请皮肤科专家会诊 干扰素治疗导致的皮肤反应脱发的处理 脱发为用药晚期的主要副作用。发生时间与剂量 有关，如剂量小发生在药后3个月左右。剂量大 发生在1.5个月左右，通常经过13个月可恢复 ，即使在继续应用过程中也伴有毛发再生 -IFN剂型引起的脱发多于-IFN 剂型。脱发属 一过性，不需积极处理 干扰素治疗导致的神经系统异常 抑郁 躁狂 焦虑 非特异症状 干扰素仅在一些易感人群中表现出促抑郁的特性 Lotrich FE, et al. Journal of Psychosomatic Research. 2007; 63: 131135. 治疗期间发生抑郁的患者 治疗期间未发生抑郁的患者 派罗欣治疗慢性乙肝患者发生抑郁的危险 远远低于慢性丙肝患者 Marcellin P, et al. Liver International. 2008; 28(4): 477-85. 预防和处理抑郁发生的建议 应详细询问病史，对有精神病及相关家族史患者不 宜用干扰素 应对患者尤其是女性患者作全程心理疏导预测其 心理承受能力，调整心理状态，及早发现隐患 密切观察精神神经症状，对失眠、烦躁逐渐加重或 持续2周以上无缓解者，可减少给药频度。一旦出现 严重焦虑、抑郁或自杀倾向，立即停止治疗，转入 专科对症治疗 陆重琳, 等. 南京铁道医学院学报. 2000; 19(3): 201-202 主 要 内 容 一般不良反应的处理 血液学不良反应的处理 甲状腺不良反应的处理 周 IFN -2a 3 MIU Pegasys 90 mcg Pegasys 180 mcg 干扰素治疗期间中性粒细胞下降停药后将恢复 ANC 剂量 1000/ L时, 从90 mcg开始 派罗欣派罗欣 剂量调整原则剂量调整原则 中性粒细胞下降中性粒细胞下降 *说明:上述原则为派罗欣临床实验的标准,临床实践中应根据实际情况 由主治医生决定剂量调整方案 干扰素治疗期间血小板下降停药后恢复 IFN -2a 3 MIU Pegasys 90 mcg Pegasys 180 mcg Week PLT Pegasys 剂量 75,000/ul 时, 从90 mcg开始 派罗欣派罗欣 剂量调整原则剂量调整原则 血小板下降血小板下降 *说明:上述原则为派罗欣临床实验的标准,临床实践中应根据实际情况 由主治医生决定剂量调整方案 HB 利巴韦林剂量 8.5g/ dl600 mg 8.5 g/dl停药 利巴韦林剂量调整原则 w w 贫血且没有明显的心血管病的病人贫血且没有明显的心血管病的病人: : *说明:上述原则为派罗欣临床实验的标准,临床实践中应根据实际情况 由主治医生决定剂量调整方案 干扰素导致外周白细胞减少的特性 nIFN对血液系统的不良反应绝大多数是一过性 的骨髓抑制，具有可逆性 n在IFN治疗期间，成人与儿童HCV患者发生 白细胞下降的比例没有显著差别 27% 2% 9% 63% 0 10 20 30 40 50 60 70 80 至少1次 1500/mm3 患者比例 (%) 干扰素治疗期间中性粒细胞减少的患者比例 至少1次 1000/mm3 至少1次 750/mm3 至少1次 500/mm3 中性粒细细胞计计数 SOZA et al. Hepatology, 2002; 36(5): 1273-9. 血液学不良反应的预后 n虽然中性粒细胞显著减少(中性粒细胞绝对计数 ANC 500细胞/mm3)有可能会导致机会性感染增 加，但是研究发现接受干扰素治疗的患者很少会因为 中性粒细胞计数减少而出现严重细菌感染，或者增加 细菌感染率。 n血小板减少症有可能会增加自发性出血的频率，但 因干扰素治疗出现严重的血小板减少症仍属极个别。 Doglas T. Dieterich, Jerry L. Spivak.CID 2003:37-533 对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞 集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集 落刺激因子 (GM-CSF) 治疗。 对干扰素血液学不良反应处理的专家建议 血液学不良反应处理小结 国内外的研究证实：治疗中中性粒细胞的减少仅是一过 性的，疗程结束后大多可恢复到正常水平。 循证医学资料显示：IFN治疗过程中中性粒细胞的减少 ，并未导致治疗期间发感染发生率增加1,2 在中性粒细胞减少的患者中，绝大多数经对症处理后能 坚持全程足量治疗1,2 出现不良反应后，应在严密监测下调整治疗方案，但应 尽量避免停药而中断治疗 1. Jorge R et al. J Clin Oncol, 1986, 4(2): 234-43. 2. Cooper et al. Clinical Infectious Diseases, 2006; 42:1674-8. 3. SOZA et al. Hepatology, 2002; 36(5): 1273-9. 主 要 内 容 一般不良反应的处理 血液学不良反应的处理 甲状腺不良反应的处理 干扰素仍可用于治疗伴有甲状腺疾病患者 之前存在甲状腺疾病，并不是干扰素治疗的禁忌症； 可在将甲状腺功能控制到正常范围后开始干扰素治疗 研究表明，干扰素不会加重之前存在的甲状腺疾病， 患者继续原来的相关治疗仍能获得良好的控制 C. CARELLA, et al. Interferon-Related Thyroid Diseas