医学课件糖皮质激素

Review 1、抗消化性溃疡药有哪些类别？每类各举12 个药名。 2、使用乳酶生时需注意哪些问题? 3、如何正确使用硫酸镁? 第27章 糖皮质激素 Glucocorticoids The department of pharmacology：辛志伟 目的和要求 To be master：糖皮质激素的作用（药理作 用与生理作用）、临床应用和不良反应。 To be familiar with：糖皮质激素的作用机制 。 To be known：糖皮质激素的分类、体内过 程、用法。 Professional terms：glucocorticoids； cortisone； hydrocortisone；prednisone； dexamethasone Glucocorticoids 1 【来源与结构】 来源：动物肾上腺，药用者多为半合成品。 化学结构：甾体激素 【体内过程与分类】 吸收：口服易吸收，注射则与制剂的水溶性有 关（醋酸盐吸收慢）。 分布：天然品约90%与血浆蛋白结合，其中 80%与皮质激素转运蛋白（CBG）结合，10% 与白蛋白结合。 Fig. Fig. Glucocorticoids 2 合成品与CBG结合较少（70），故游离 型较多，作用较强。 激活：可的松、泼尼松（C11=O）需在肝加氢还 原成氢化可的松、泼尼松龙才有活性。 消除：主经肝代谢，仅少量原形经肾排泄。 分类： 【生理作用】 生理剂量 1、对代谢的影响 （1）糖代谢：促糖原异生与糖原合成，并抑制 机体对葡萄糖的利用增加肌、肝糖原含量，升 高血糖。 Tab. Glucocorticoids 3 （2）蛋白代谢：促分解，抑合成负氮平衡。 （3）脂肪代谢：激活四肢皮下脂肪酶脂肪分 解增加升高血中胆固醇及游离脂肪酸，并促使 脂肪异常分布（向心性分布）。 （4）水盐代谢：保钠排钾保水；排钙 保Na、排K、保水水钠潴留、低血钾 促Ca2+排泄：骨质脱Ca2+、尿Ca2+ 拮抗抗利尿激素作用利尿（弱） Glucocorticoids 4 2、充许作用：提高机体对其他神经递质、激素 等的敏感性为其它内源性物质发挥作用创造 有利条件。 此作用与糖皮质激素参与应激反应（增强 机体对内、外环境改变的适应能力）有关。 【药理作用】 超生理剂量 1、抗炎作用（Anti-inflammatory effect） 特点： （1）作用强大：对急、慢性及炎症各期均有显 著抑制作用；对局部炎症，局部应用也有效。 Glucocorticoids 5 （2）无特异性：对各种原因（生物、物理、化 学）引起的炎症均有效。 （3）有双重性：在抗炎同时也降低机体抵抗力 和组织修复力。 作用环节： （1）抑制炎性介质的合成：促进脂皮素-1的合 成抑制PLA2减少LTs、PGs、PAF的形成。 （2）抑制细胞因子的合成与释放： 抑制靶细胞 基因转录抑制多种细胞因子（ILs；TNF-； GM-CSF等）和粘附分子的表达。 Glucocorticoids 6 （3）诱导ACE：而促进缓激肽的降解。 （4）抑制诱导型一氧化氮合酶及COX-2的表达 ：减少内源性NO和PGs的合成。 （5）诱导炎细胞凋亡。 （6）抑制成纤维细胞DNA的合成，毛细血管增 生和胶原蛋白、粘多糖的合成：从而抑制肉芽 组织的形成，抑制瘢痕与粘连的产生。 2、抗免疫与抗过敏作用 GCs具有抑制免疫作用，可减轻免疫造成 的机体损伤。 特点： （1）作用强大：对免疫过程的多个环节均有抑 制作用；治疗量主要抑细胞免疫，大量也抑体 液免疫。 （2）无选择性：对正常、异常免疫均抑制（降 低机体抵抗力）；只抑制免疫反应，不改变个 体免疫体质（治疗自身免疫性疾病时，停药易 复发）。 Glucocorticoids 7 Glucocorticoids 9 作用环节： （1）抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理。 （2）干扰淋巴细胞对抗原的识别，并抑制免疫 母细胞的增殖。 （3）抑制淋巴组织，促进致敏淋巴细胞解体， 或促淋巴细胞移行至血管外，从而减少血中淋 巴细胞数量。 （4）抑制浆细胞生成抗体，从而抑制体液免疫 。 （5）抗炎：抑制免疫效应引起的炎症反应。 Fig. 3、抗毒与解热作用 GCs能提高机体对内毒素的耐受力并抑制 机体的发热反应。 特点： （1）不灭活内毒素，也不对抗外毒素及其它毒 物的毒性作用。 （2）只降低发热者的体温，而不降低正常体温 。 作用环节： （1）稳定溶酶体膜，减少内热原的释放。 Glucocorticoids 10 Glucocorticoids 11 （2）抑制体温调节中枢对致热原的反应。可能 与其抑制PGs合成有关。 4、抗休克作用：大量GCs有抗休克作用。 作用环节： 除与抗炎、抗免疫、抗毒作用有关 外，尚有： （1）兴奋心肌：增强心肌收缩。 （2）稳定溶酶体膜：减少心肌抑制因子（MDF 可抑制心肌并收缩内脏血管）生成。 （3）扩张痉挛性血管：改善微循环。 （4）提高机体耐缺氧能力：减轻休克时，因缺 氧造成的细胞损害。 5、对血液造血系统的影响 （1）刺激骨髓造血机能：使血中RBC、中粒细 胞、血小板数量增加，但同时降低中性粒细胞 的功能。 （2）降低血中淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱 性粒细胞、单核细胞数量。 （3）增加血中Hb、纤维蛋白原浓度，使凝血时 间缩短。 Glucocorticoids 12 6、对中枢神经系统的影响： 兴奋CNS欣快 、激动、失眠、惊厥等，并可诱发癫痫及精神 失常。 7、对消化系统的影响：可促胃酸、胃蛋白酶的 分泌，增进食欲，但大量时则可诱发和加重消 化性溃疡。 8、对骨骼的影响： 可抑制成骨细胞；减少 骨胶原的合成，并促骨胶原和骨基质的分 解 ，从而抑制骨的生长并易引起骨质疏松、 骨 变形、骨折等。 Glucocorticoids 13 Glucocorticoids 14 【作用机制】 1、基因机制（Genomic mechanism） GCs可与靶细胞胞浆中的GR结合，形成 GCs-GR，并进入胞核，调节靶细胞的基因转录 ，从而发挥各种作用。此作用有潜伏期。 2、非基因机制(Non-genomic mechanism)：不祥 （1）与胞膜受体结合，经信号转导通路引发效 应 （2）溶解于生物膜内，影响生物膜生化功能， 引发效应。 Fig. Glucocorticoids 15 （3）与胞内受体结合时，其脱落的HSP90等经 某种信号转导通路引发效应。 【临床应用】 1、肾上腺皮质功能不全症（替代治疗）：除肾 上腺皮质危象需用大量外，一般用小剂量替代 疗法。多用氢化可的松，重者加盐皮质激素。 2、休克：可用于多种休克，早期使用有利病人 渡过危险期。但现对其治疗感染性休克的价值 巳基本否定。 Glucocorticoids 16 3、严重感染：原则上用于伴有毒血症者，以缓 解毒血症状，防止心脑等重要器官损害。 4、防治炎症及后遗症：重要器官炎症，也可局 部应用 5、自身免疫性疾病及变态反应性疾病：前者在 非甾体抗炎药治疗无效时可使用；后者在抗组 胺药、拟肾上腺素药治疗无效时加用。 6、器官移植的排斥反应：是防治器官移植排斥 反应免疫抑制方案中的基础药物。 7、某些血液病：急淋、粒细胞、血小板、再 障、溶血性贫血、过敏性紫癜等。 Glucocorticoids 17 【不良反应】 （一）长期大剂量用药的不良反应 1、医源性肾上腺皮质功能亢进症 2、延迟伤口愈合：外伤、术后慎用。 3、诱发、加重感染：与抗炎、抗免疫有关。 4、诱发、加重溃疡：与促进胃酸、胃蛋白酶分 泌；抑制胃粘液分泌；抑制内源性PGs合成；抑 制组织修复等有关。 5、心血管并发症：可致高血压，动脉粥样硬化 。 Fig. Glucocorticoids 18 6、其它：诱发糖尿病、青光眼（使滤帘胶原肿 胀）、白内障、精神失常；抑制儿童生长发育 （线性增长）等。 （二）停药后不良反应 1、医源性肾上腺皮质功能不全症 2、反跳及停药症状（发热、肌肉痛、关节痛、 不适等）：一旦出现应恢复停药前剂量，至症 状缓解后再缓慢减量至停药。 Glucocorticoids 19 【禁忌症】 皮质醇增多症、活动性溃疡、严重高血压 、动脉硬化、水肿、糖尿病、妊娠早期、病毒 或霉菌感染，骨折或创伤愈合恢复期等。 【用法与疗程】 1、大剂量突击疗法：抢救危重病例，一般疗程 25天，可骤停。 2、一般剂量长程疗法：适用于慢性、顽固性（ 反复发作）疾病。疗程数月数年。 对慢性病多用隔日或每日顿服疗法。Fig. 3、小剂量替代疗法；适用于各种肾上腺皮质功 能不全症。疗程：终身用药（应激时加量）。 Glucocorticoids 20 Summary 糖皮质激素的基本作用为“四抗、五影响 、一允许”，即：抗炎、抗免疫、抗毒解热、 抗休克：影响血液造血系统、骨骼系统、消化 系统、代谢、CNS；允许作用（增强机体应激能 力）。 用药原则：既有适应症，又有禁忌症，应 视病情而定；危及生命时用，能不用尽量不用 ；可局部应用时，不全身应用。 Questions 1、使用糖皮质激素时间超过多久时，停药需 缓慢进行？ 2、为什么替代治疗肾上腺皮质功能低下常选 氢化可的松？ To prepare LessonsTo prepare Lessons for Next Classfor Next Class Chapter 28Chapter 28 TH and anti-thyroid agentsTH and anti-thyroid agents Chapter 29Chapter 29 Anti-diabeticsAnti-diabetics The source of glucocorticoids Zona glomerulosa 15%: mineralocorticoids：aldosterone Zona fasciculata 78%: g1ucocorticoids: hydrocortisone; cortisone Zona reticularis 7%: sex hormones medulla: adrenalin Back 常用糖皮质激素类药物比较 类类 别别 药药物活性口服等效量 (mg)抗炎局部应应用 水盐盐代谢谢 短 效 氢氢化可的松 可的松 泼泼尼松 泼泼尼松龙龙 甲泼泼尼松龙龙 甲基泼泼尼松 1 0.8 4 5 5 5 1 0 0 4 5 1 0.8 0.3 0.3 0 0 20 25 5 5 4 4 中 效 曲安西龙龙 对对氟米松 氟泼泼尼松龙龙 5 10 15 5 7 0 0 0 4 2 1.5 长长 效 倍他米松 地塞米松 2540 30 10 10 0 0 0.6 0.75 Back 糖皮质激素分泌的昼夜节律 中午 4 8 半夜 4 8 中午 4 24 20 15 10 5 0 睡眠 24小时 Back 下丘脑垂体前叶肾上腺皮质调节系统示意图 下丘脑 垂体前叶 肾上腺 CRF ACTH + 外源性 ACTH + 短负反馈 糖皮质激素 外源性糖皮质激素 外周作用 （代谢抗炎免疫抑制） + + 盐皮质激素 外周作用 （水、盐代谢） 外源性盐皮质激素 + + + 肾素血管 紧张素系统 + + Mechanism of action of glucocorticoids Go 糖皮质激素作用机理 GCS+GR GCS-GR Hsp90 GCS-GR-nGRE nGRE 细胞因子合成减少 粘附分子合成减少 诱导型NO合酶、 COX-2表达减少 GCS-GR-GRE GRE 脂皮素-1合成增加 PLA2活性下降 LTs、PGs、PAF合成减少 非基因机制 Back 肾 上 腺 皮 质 功 能 亢 进 Back