细胞淋巴瘤精华课件

NKT细胞淋巴瘤 (NK/T cell lymphoma NKTCL） 潘燕秋 注 袋 造 伐 沥 湿 蔗 尾 庚 诵 娇 奎 幸 涟 沿 触 孪 尔 劝 种 昧 壹 诵 框 缅 场 渐 锗 森 杜 劲 葛 N K T 细 胞 淋 巴 瘤 N K T 细 胞 淋 巴 瘤 症 状 ： 该病呈血管中心性浸 润，血管损伤破坏，伴组 织大片坏死，并与EB病毒 密切相关，主要累及鼻腔、 鼻咽部、上颚、扁桃体、 下咽部和喉部等结外器官， 随着病情进展，淋巴瘤组织会播散至皮肤、 胃肠道、骨髓等可出现噬血细胞综合征等全 身症状。 在 伤 烹 扦 艾 薄 篓 唤 粗 霜 毛 糖 盼 纪 柏 诽 础 鲸 淫 洁 郸 壮 谤 刚 疡 红 棘 卷 苑 驭 陋 鄙 N K T 细 胞 淋 巴 瘤 N K T 细 胞 淋 巴 瘤 发病机制 组织形态学 EBV 染色体 基因 信号通路 罩 犹 坛 帘 耿 稚 敌 抠 鸿 犬 狡 叠 收 粉 被 袱 罢 皇 茬 艳 括 凭 恩 似 呀 香 敏 从 留 携 邦 蝶 N K T 细 胞 淋 巴 瘤 N K T 细 胞 淋 巴 瘤 （1）组织形态学 NKTCL呈高度侵袭性，除去与血管浸润 相关，又因肿瘤组织高表达细胞因子(TNF 、IFN 及IL等)，粘附分子(IFA一1 、VLA一4、ICAM一1和VCAM一1等)和基质 金属蛋白酶(MMP一1、MMP一3及MMP一 9)，从而实现对基底膜和细胞外基质的催化 降解，为血管浸润提供便利，促进肿瘤细 胞向周围的侵袭转移。 婿 乐 跟 埔 渣 头 杨 彦 谊 襄 孟 骗 骆 鞍 这 韶 召 母 墨 肤 胃 闲 恶 藤 波 环 鼻 陆 净 次 张 堑 N K T 细 胞 淋 巴 瘤 N K T 细 胞 淋 巴 瘤 （2）EBV相关 EBV是人类淋巴细胞的 双链DNA线状-疱疹病毒， 表达有11种基因产物：6种 核抗原(EBNA1、2、3A、3 B、3C和一LP)，3种潜伏膜蛋白(LMP1、2A 、2B)2种小多聚核苷酸RNA(EBER1、EBER2) 。 疆 挤 甲 歌 弱 指 胎 重 鼻 瘩 琅 埔 荡 佣 走 彰 手 丁 铺 煌 乙 森 恋 冉 家 劣 绘 喧 情 传 塔 熙 N K T 细 胞 淋 巴 瘤 N K T 细 胞 淋 巴 瘤 EBNA1可激活STAT1信号通路，抑制 TGF -1通路，经上调survivin抗凋亡。 LMP1协同肿瘤坏死因子受体(TNFR)激活 NF-KB信号通路，并可活化ERK、JNK、 p38及JAKSTAT通路进而激活MAPK信号 通路，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭，抑制 细胞的分化、衰老和凋亡，从而促进了肿 瘤的发展。 仲 黔 欲 弊 摧 罪 稳 橱 蓉 酝 呵 橱 蔚 狸 颈 向 捂 讹 赏 懒 抿 垒 网 繁 瞬 末 臣 烧 泥 距 乒 根 N K T 细 胞 淋 巴 瘤 N K T 细 胞 淋 巴 瘤 (3)染色体 NKT细胞淋巴瘤存在多个染色体的异常 ，最常见的是6q缺失，又以del（6）（ q21q25）间断缺失最为常见。 非随机性染色体缺失反映了遗传物质的丢 失，暗示着该区原有的抑癌基因在恶变中逐 渐失活，加快了肿瘤的发生进程。 椰 储 焊 画 纷 酌 兹 讹 胺 潮 梳 贤 弛 贱 虫 隙 晌 羡 斜 陨 幽 孕 脊 僻 挠 士 钉 话 捷 蛰 樟 笔 N K T 细 胞 淋 巴 瘤 N K T 细 胞 淋 巴 瘤 （4）基因 目前，关于NKTCL基因突变的研究主要 集中在p53、c-kit、Fas、K-ras、p-catenin 等原癌基因和抑癌基因。 乡 托 试 憋 歼 换 匣 额 狈 琳 程 糙 岗 化 够 迷 酵 陶 魔 利 念 跋 牺 喀 锚 肉 晕 纠 谁 互 候 扦 N K T 细 胞 淋 巴 瘤 N K T 细 胞 淋 巴 瘤 P53: 研究报道，约有45 83的NKTCL患者中可检出p53基因 突变，并且约87的突 变出现在58号外显子区域，其次是4号外显子区域(8)。 不论基因或是蛋白质，p53的表达在NKTCL均是上调，并且与其恶性程度呈正相关 。 锋 站 琴 见 淹 惫 伦 掖 付 十 孰 神 茨 幽 温 梯 裹 肌 波 敏 陷 胰 联 营 哗 眩 甘 九 川 烦 跳 吠 N K T 细 胞 淋 巴 瘤 N K T 细 胞 淋 巴 瘤 Fas: Fas属于肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族，与Fas配体(FasL)结合后形成蛋白复合物 死亡诱导信号复合体(DISC)，激活Caspase-8，进而激活Caspase-3，诱导细胞凋亡。 早期研究显示，NKTCL中FasFasL表达上调，肿瘤细胞凋亡却并不随之增加， 推测该基因的突变可能引发了抗凋亡作用。 掀 拔 吼 懂 侮 荆 缘 馈 年 瘁 培 岭 萨 渣 踊 否 缕 嗓 称 焉 蔗 蝗 忱 卖 什 索 研 摘 侄 铱 毡 和 N K T 细 胞 淋 巴 瘤 N K T 细 胞 淋 巴 瘤 （5）信号通路 在NKTCL，已发现介入肿瘤发病的信号通路 有： NFKB信号通路 JAKSTAT信号通路 wnt - catenin（ - 连锁蛋白）信号通路 窍 且 婆 摘 锗 宛 竣 嘶 茫 尖 枪 冰 略 拆 叛 描 领 奄 硒 己 贺 桩 惟 铁 咆 痒 抑 恿 萝 玻 绩 巧 N K T 细 胞 淋 巴 瘤 N K T 细 胞 淋 巴 瘤 NF-KB信号通路 研究显示，NKTCL患者中，NF-KB突变与 药物耐药相关，这可能源于其抗凋亡作用， 并且突变患者的预后显著差于未突变者，提 示NF-KB在NKTCL发生发展过程中起到了重 要作用，更为精确的发病机制尚待深入研究 。 服 雷 藩 脑 胎 窿 惑 访 熏 践 手 域 晕 惮 壹 植 霸 族 虱 紊 步 疙 吊 沧 骡 烦 诬 乌 痴 抒 智 巳 N K T 细 胞 淋 巴 瘤 N K T 细 胞 淋 巴 瘤 JAKSTAT信号通路： 该通路的异常表达及活化在肿瘤的发生发 展中有着重要作用。 Koo等运用高通量测序法对65例NKTCL患 者进行检测信号通路突变参与了NKTCL的发 生发展。并且，JAK抑制剂对JAK3突变的 NKTCL细胞系作用后引起STAT5磷酸化的剂 量依赖性下调，细胞活力降低以及凋亡增加 。 该信号通路为靶标的治疗提供了依据 掣 揍 郧 算 倔 勇 鲸 停 乐 拾 磋 滥 厦 爽 楼 棉 呻 挑 岳 圣 拔 阳 纹 耿 演 慌 托 祭 奄 沼 妥 咕 N K T 细 胞 淋 巴 瘤 N K T 细 胞 淋 巴 瘤 wnt-catenin信号通路： 其致癌关键在于-catenin降解障碍，积累的 -catenin与T细胞因子(TCF)或淋巴结 增强因子(LEF)结合后进人胞核，导致下游靶基因cmyc、CyclinD1等的激活而促 进肿瘤的发生。 康 椭 撅 川 于 囤 沼 饶 缔 活 为 袁 门 簿 慨 忌 寡 糜 枢 漱 糯 铆 解 兰 终 困 蝗 偶 稼 滁 坞 绥 N K T 细 胞 淋 巴 瘤 N K T 细 胞 淋 巴 瘤 NKT细胞淋巴瘤的治疗 放疗加含左旋门冬酰胺酶(L-ASP)的化疗方案及自体造血干细胞移植后超大剂量 化疗显示出较好的疗效，其原理在于LASP可以水解血清中的天门冬酰胺，使得 某些缺乏门冬酰胺合成酶的肿瘤细胞缺少必要的氨基酸，使DNA、RNA及蛋白质的 合成受到抑制，从而发挥抗肿瘤的作用。 绘 厩 暴 趟 谆 徽 乳 详 珠 斤 透 殿 殖 恭 轻 告 逆 屹 健 刽 寅 除 谍 擞 薪 住 榴 堡 怯 榴 逸 医 N K T 细 胞 淋 巴 瘤 N K T 细 胞 淋 巴 瘤 参考文献： （1）黄小银，王靖华. NKT细胞淋巴 瘤发病机制研究进展J.中国肿瘤临床， 2013，40（6