恶性嗜铬细胞瘤与副神经节瘤的治疗进展 恢复课件

恶性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的诊治进展 刘玮 2015-09-15 定义 世界卫生组织将起源于肾上腺髓质产生儿茶酚胺的嗜铬组织肿瘤定义 为肾上腺嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma/PCC)，肾上腺外沿交感及副 交感神经节分布的嗜铬组织肿瘤则定义为副神经节瘤 (paraganglioma/PGL),二者统称为嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma and paraganglioma /PPGL)。 2004 年WHO定义恶性嗜铬细胞瘤（Malignant pheochromocytomas and paragangliomas/MPPs)是指在非嗜铬组织部位出现了转移病灶， 包括肝脏、淋巴结、肺及骨转移。 发病情况 每年全球大约新增55000例 PPGL病例，MPP约占10%- 26% 。按照目前的诊断标准, MPP确诊时已发生远隔转移,错过 早期干预治疗的时机,因此早期诊断非常重要。 临床表现 PPGLs的临床表现主要取决于儿茶酚胺的分泌类型、释放模式以及个体对儿茶 酚胺的敏感性。 MPPs临床表现涉及两方面： 分泌激素相关症状； 肿瘤发生转移所致相关器官受累症状。 基本特点 临床资料已证实MPPs在年龄、性别、种族的发病率并无显著性差异； 与原发瘤部位有关，其中肾上腺约发病率约1015，肾上腺外约在3040。 原发肿瘤的大小是目前临床上预测MPPs最可靠的指标之一,肿瘤直径5 cm 被认为与恶 性存在显著相关。 生化诊断 指南推荐对疑诊PPGLs患者应使用液相色谱质谱分析或电化学法检测血浆或尿中3-甲氧 基肾上腺素类(metanephrines, MNS)水平。 MNs诊断PPGLs的敏感性很高，但是有一定得假阳性率（ 1921% ）情况存在。 进一步要鉴别的办法有： 如二者都高，那么假阳性率相对低而且高度提示PPGLs ， 如果升高明显（大于等于三倍上限）也基本不考虑假阳性，要积极进行定位诊 断。 而对位于正常和异常边缘的人群进一步的检查方法包括： 可乐定抑制试验， 嗜铬粒蛋白A测定， 如果肿瘤可能性比较小的情况下可以6月后复查随诊。 生化诊断 在过去的十年中，寻找MPPs生化标志物一直都是研究人员的工作焦点，但到目前仍然 未获得让人信服的结论。 曾认为血尿去甲肾上腺素及代谢产物在MPPs中分泌高于良性嗜铬细胞瘤。然而，目前 有证据表明 MPPs可能表现出酶系的缺陷，抑制儿茶酚胺代谢，导致儿茶酚胺分泌更 少。 曾有临床研究发现嗜铬细胞瘤18种血尿儿茶酚胺激素中,甲氧酪胺对恶性嗜铬细胞瘤诊 断价值最高，但也有另外的研究显示恶性与良性嗜铬细胞瘤多巴胺的分泌并没有显著 性的差异。 嗜铬粒蛋白A(CGA)是由439个氨基酸组成的酸性、亲水蛋白质，位于神经内分泌细胞的 嗜铬性颗粒内。曾认为其浓度显著上升提示肿瘤恶性可能性。但在临床研究中也未得 到良好的重复。 因此目前尚缺乏有力的MPPs生化标志物。 影像学检查 当临床表现及生化检测均高度提示PPGLs时，应进一步行定位诊断。 相关的影像学检查方法包括： CT MRI MIBG PET-CT 影像学检查 因为大部分PPGLs定位在腹腔，CT对于胸腹盆腔有良好的分辨能力， 所以增强CT是肿瘤定位的一线影像学检查。 但对于肾上腺外嗜铬细胞瘤以及复发、转移瘤则CT的敏感性仅有57% ，不如MRI。所以当考虑MPPs，头颈部副神经节瘤，CT 伪影，CT造影 剂过敏及需避免及限制辐射量的妊娠妇女、儿童建议选用MRI。 影像学检查 MIBG包括用123I和131I标记，定位显像时使用123I-MIBG，优势在于易于开展，但也 有不足之处，其敏感性在转移性 PPGLs 为56-83%，复发性 PPGLs为 75%，恶性 PPGLs为79% ，SDHx基因突变相关PPGLs，特别是 SDHB-相关 PPGLs,总体敏感性低 于 50%，劣于PET-CT。但是对于计划131I-MIBG靶向放疗的转移性 PPGLs 患者， 123IMIBG SPECT肿瘤功能显像为下一步靶向放疗进行准备。 应用放射性核素标记的生长抑素类似物奥曲肽等与肿瘤表面的SSTR 特异性结合而 使肿瘤显像可作为MIBG 显像阴性的补充,定位肾上腺外的恶性病灶和头颈副神经 节瘤,敏感性可达90%。 18F-DOPA PET/CT 的敏感性和特异性对于非转移性的PPGLs很高，而对于恶性的和 SDBH 突变相关的肿瘤较低；运用18F-FDG PET/CT 扫描显像则可以弥补这一缺 陷。指南推荐对于考虑转移性 PPGLs患者，首选18F-FDG PET/CT 。 影像学检查 病理诊断 目前认为PASS(pheochromocytoma of the adrenal gland scaled score)评分体系、免疫组化、增殖指数等病理检查对于MPPs预后没 有的价值。 分子诊断 至少有1/3的PPGLs患者有致病基因突变，因此早期检测和诊断对处于高危风 险中的家庭成员十分有益。 发生率最高的胚系突变包括： SDHB (10.3%), SDHD (8.9%), VHL (7.3%), RET (6.3%), NF1 (3.3%） 发生率小于2% 的包括 SDHC, SDHA,MAX和TMEM127。 分子诊断 分子诊断 分子诊断 治疗 1.控制激素分泌或者肿瘤远处转移引起相关症状 心血管疾患 胃肠道功能紊乱 骨相关事件（ Skeletal-related events / SRES ） 大约70%的MPP患者出现骨转移，大部分表现为溶骨性，但高钙血症少 见。一旦发现骨转移应尽早使用抗骨吸收药物。 治疗 2.控制肿瘤生长 首选手术：术式推荐对大多数PCC行微创腹腔镜手术切除肾上腺肿瘤，对较 大（6 cm）和有侵袭性的PPGL需行开放性切除手术；手术前用受体阻滞剂药物 准备至少两周，并扩容，使血压、心率正常范围。 放疗：对于没有手术条件的患者，可以减轻患者的症状。131 I-MIBG，生长 抑素类似物介导的放射性核素治疗。 化疗：目前主要的化疗方案是CVD( 环磷酰胺、长春新碱、达卡巴嗪) 方案 ，对于症状的缓解、肿瘤体积的减小都有一定作用，可增加体积较大的肿瘤的手 术机会。要注意治疗期间因肿瘤破坏，儿茶酚胺释放可导致高血压危象。 靶向治疗：舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂， 通过抑制血管内皮 生长因子受体（VEGFR）和血小板源性生长因子受体（PDGFR）起到缓解/治疗MPPs 目的。 预后 MPP患者5年总生存率40 - 77%。 其中约30%患者死于儿茶酚胺分泌过多。 罕见死亡原因包括死于遗传综合征中出现的其他癌症。 肿瘤进展是死亡最主要的原因。 前景 目前无论是MPPs发生机制或是临床治疗，包括表观遗传学方面的研究 ，生化标志物的测定，新的靶向治疗药物的临床应用，都存在着很多 的未知与挑战。 总结 目前,尚无单一的指标可以早期诊断MPPs,需要联合临床特征、生化、影像、 病理以及分子标志物等综合判断。 目前认为直径大于5cm的嗜铬细胞瘤，任何大小的副神经节瘤， SDHB基因突 变的患者都要考虑恶性可能，需要影像学对胸、腹、盆腔以及骨和原发肿瘤 病灶处进行监测、随访。 MPPs无法治愈，目前的治疗只能达到缓解的效果，治疗主要涉及两方面：1. 控制激素分泌或者肿瘤远处转移引起相关症状，2.控制肿瘤生长