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血清阴性脊柱关节病 (Seronegative spondyloarthropathies) 一、概念 血清阴性脊柱关节病是一组相互 关联的以侵犯脊柱和骶髂关节为特点的 多系统炎性疾病。 Diseases Belonging to the Spondyloarthropathies Ankylosing spondylitis Reiters syndrome/reactive arthritis Arthropathy of inflammatory bowel disease (Crohns disease, ulcerative colitis) Psoriatic arthritis Undifferentiated spondyloarthropathies Juvenile chronic arthritis: juvenile onset ankylosing spondylitis Diseases Belonging to the Spondyloarthropathies Behcet disease？ Whipple病？ 共同特征 类风湿因子阴性 不同程度有骶髂关节炎,可影响脊柱 附着点病（enthesopathy) 家族聚集发病倾向 与HLA-B27有密切相关 强直性脊柱炎 (Ankylosing spondylitis) 概念 是一种病因未明,以累及中轴关节(脊柱) 为主的慢性进行性炎症性疾病 可侵犯四肢关节和其它脏器。 特点 几乎均有骶髂关节病变，常发生椎间盘 纤维环及其附近韧带钙化和骨性强直 有家族聚集发病倾向 HLA-B27阳性率高 临床特征：好发于20至40岁之成年男性 。主要症状为腰痛、脊柱僵硬及运动范 围受限、影像学显示有两侧骶髂关节炎 (sacroilitis) 强直性脊柱炎历史（1） 几千年前从古埃及人的骨骼就发现有强 直性脊柱炎的证据。古埃及人骨骼标本 中曾发现从第颈椎至尾椎的所有椎体 全部融合连接成一块骨骼 2000年前，希腊名医希波克拉底描述了 一种疾病，患病者有脊椎和颈椎部疼痛 ，并可波及至骶骨 强直性脊柱炎历史（2） 1893年首次由俄国人Btchterev对此病做 了比较详细的描述 1897年和1898年Strumpell及Marie又分别 详细报道了此病，故曾以别捷列夫病和 马施二氏病命名 20世纪年代有了详细的放射学检查 的记录 强直性脊柱炎历史（3） 年代初，rewerton等发现本病具有 强力的-抗原 1963年国际抗风湿联盟将此病定名为强 直性脊柱炎 强直性脊柱炎历史（4） 我国自50年代曾称此病为类风湿脊柱炎 或中枢型类风湿关节炎 1982年我国第一次风湿病专题学术会议 决定采用强直性脊柱炎这一国际统一的 命名。类风湿脊柱炎和中枢型类风湿关 节炎等诊断名称均已停止使用。 Epidemiology 一、病因 1、遗传因素 AS家系分析表明：AS是寡基因致病模 式（在多基因致病基因基础上，易感基 因间存在优势复合作用） HLA-B27是迄今为止发现的和AS关联 性最强的基因 HLA-B27在AS易感性中的作用约占16% HLA-B27与AS AS患者HLA-B27阳性检出率为90以上。而正 常人HLA-B27阳性检出率仅为57 HLA-B27阳性的人群是AS的易感人群。所有 HLA-B27(+)的人，只有2-10%终将发展成强直 性脊柱炎 看来本身并不重要，主要是它与其他基 因间的不平衡联系，改变了免疫反应，使机体 易于发病 HLA-B27与AS 基因可以影响疾病严重程度 目前已经分析出HLA-B27的结构及氨基 酸序列，根据DNA分型法，HLA-B27分 为至少15亚型 B2704、2705、2702呈正相关，B2709、 2706呈负相关 其他可能致病基因有： LMP2基因 TAP等位基因 TNF、 补体、 B因子 HLA-B35、 HLA-B39、 HLA-B40、HLA-B60 、 HLA-DR8、 2、环境因素 一般认为和感染有关。强直性脊柱炎发 病与否，与细菌造成的胃肠道或泌尿道 感染关系密切 肠道阴性杆菌 发病机制（1） 分子模拟学说（Molecular mimicry theory） 有些细菌（如Klebsiella, Yersinia, Shigella spp. ）的片段结构与B27结构上的凹槽有相似 之处，或许因而让免疫细胞误认！-误认 自己身上的正常细胞的B27（正常细胞都有B27 ）为入侵的细菌，因而引发自体免疫疾病 发病机制（2） 受体学说(Arthritogenic peptide theory) 某些外来的细菌侵入人体后，会在关节 等处产生一些抗原(可能是细菌的片段或 代谢产物)。这些抗原可以与B27结 合，并使得此结合后的复合体(“B27+抗 原“)变成被免疫细胞攻击的目标，因而引 发一连串的免疫反应 发病机制（3） .动物实验模型 利用转基因技术，研究者可以将人类的HLA- B27植入老鼠体内的基因，这种转基因鼠 (Transgenic mice)经过暴露于某些环境因素( 如细菌感染)之后，也像人类一样会产生类似脊 柱炎的症状，因此提供了一个很好的动物研究 模型，有助于了解强直性脊柱炎的致病机制 这一类的研究目前正进行中 病理 关节病理 附着点炎：关节囊、肌腱、韧带的骨附着点炎症是 其主要病理的特点。炎症可引起相应的软骨和骨出现 病变，有骨破坏和新骨形成，最终附着端出现纤维化 和骨化 滑膜炎：滑膜细胞肥大和滑膜增生 关节外病理 虹膜炎、主动脉根炎、心传导系统异常、上肺 纤维化和空洞形成、马尾综合征以及前列腺炎 等，为纤维结缔组织结构炎症 基本病变 附着端炎 附着端炎的好发部位：骶髂关节、椎间盘、椎 体周围韧带、跟腱、跖筋膜、胁肋连接等处 初期表现为淋巴细胞、浆细胞及少数多核白细 胞浸润。炎症过程引起附着点侵蚀、附近骨髓 炎症、水肿乃至造血细胞消失。进而肉芽组织 形成，最后受累部位钙化、新骨形成。在此基 础上又发生新的附着点炎症、修复，如此多次 反复。而出现骶髂关节不同程度病变、椎体方 形变、韧带钙化、脊柱“竹节样”变、胸廓活动 受限等临床表现。 临床表现（1） 青年男性多见，发病年龄高峰为2030岁 40岁以后发病少见 起病隐匿 临床表现（2） 腰痛或不适 最常见症状，发生率90%左右 发生隐匿，常为隐痛 难以定位，臀深部、骶髂关节，放射至髂嵴或大腿内 侧 休息不能缓解，活动后改善 晨僵 临床表现（3） 外周关节症状 髋关节、膝关节、踝关节受累多见 少见持续性和破坏性 发病年龄越小，髋关节破坏越严重， 预后越差 附着点炎症 胸痛 颈僵痛 足跟痛 临床表现（4） 典型表现 腰背痛、僵痛、腰椎各方向活动度受限及胸廓 活动度降低 脊柱僵直自下而上发生 腰椎前凸曲线消失 胸椎后凸呈驼背畸形 A dvanced ankylosing spondylitis. Eventually, the trunk may become fixed in a fully bent position, so that the patient cannot see directly ahead 临床表现（5） 关节外表现 急性前葡萄膜炎或虹膜炎：占20-25%。急性发作性， 多见一侧，首次发作约4-8周，一般无后遗症，但常复 发，需用皮质激素治疗。症状为眼睛红肿充血、疼痛 、流泪、畏光、视力模糊、角膜周围充血、虹膜水肿 ，需做裂隙灯检查可见前房渗出与角膜沉积。严重时 可能失明 心血管表现：上行性主动脉炎、主动脉瓣膜下纤维化 、主动脉瓣关闭不全等 肺部表现 本病后期表现，上肺进展性纤维化和大疱 样变 神经肌肉、肾、前列腺受累 临床表现（6） 体症 4字试验 Schober试验 胸廓活动度 Schober试验 HLAB27阴性的强直性脊柱炎 HLAB27阴性者发病年龄一般较大，病情一般 较轻 家族聚集性少 急性虹膜炎不如HLAB27阳性者多见 两者临床表现的差异，可能与遗传素质有关 ， 银屑病、溃疡性结肠炎和局限性回肠炎较多 女性强直性脊柱炎 女性发病率低 女性较男性发病晚 女性病情较轻，进展较慢，整个脊柱受累较少 。由于症状不够严重，诊断往往迟延。 骶髂关节炎亦不明显，颈椎的侵犯较多，但预 后较好 女性强直性脊柱炎外周关节尤以膝关节受累率 高于男性。女性耻骨联合受累比男性多见 儿童强直性脊柱炎（1） 16岁以前发病的强直性脊柱炎称儿童强直性脊柱炎， 儿童强直性脊柱炎实际上并不少见，约占强直性脊柱 炎的1012，是儿童慢性关节炎的1520 目前儿童强直性脊柱炎多是基于回顾性研究的临床诊 断 一般强直性脊柱炎的诊断标准要求有典型的中轴关节 受累症状和放射学表现，而儿童强直性脊柱炎典型的X 线骰骼关节炎需在发病数年以后，大多认为12岁以上 才发生，而脊柱病变迟至25岁以上，因此很难通过影 象学检查达到早期诊断。 血清阴性附着点炎病变和关节炎综合征； HLAB27阳性的儿童慢性关节炎 儿童强直性脊柱炎（2） 与成人强直性脊柱炎的区别： 遗传学差异：儿童强直性脊柱炎常有SC42单倍型和Gl0 1乙二醛酶表型，而成年发病者多为SC31单倍型和 Gl02乙二醛酶表型。 儿童强直性脊柱炎以足跟在内的外周关节受累较多， 持续或反复发作的髋、膝、踝和趾间关节炎较成人多 见，需行髋关节置换术者也较多。成年发病者以颈、 胸椎在内的椎体方形变、骨桥、骨赘形成等中轴关节 受累多见。 发热、贫血、白细胞升高等也是儿童多见。 辅助检查 (1) 实验室检查 血常规、血沉、CRP、RF IgIgA 血清硷性磷酸酶值轻度或中度增高 HLA-B27 HLA-B27在AS诊断中的意义 目前一般认为，有临床症状但达不到诊断标准 者HLA-B27（）有利于使我们更多地考虑AS 的诊断。 因为普通人群HLA-B27阳性率达4%8%，而AS 的患病率仅0.3%左右，即4080名HLA-B27（ ）的个体中，只有3名左右可能是AS。 AS病人中有10%左右HLA-B27（） 因此单凭HLA-B27（）不能诊断AS，而HLA- B27（）也不能除外AS 辅助检查 (2) 放射学检查 X线检查(骨盆及腰椎正侧位) CT检查 MRI检查 骶髂关节 辅助检查 (2) X线骶髂关节炎分级 0级正常 1级可疑 2级轻度,有局限性侵蚀、硬化，但关节 间隙无变化 3级明显异常 4级严重异常，完全性关节强直 诊断 临床标准 1、腰痛、晨僵3月以上，活动改善，休息无改 善 2、腰椎额状面和矢装面活动受限 3、胸廓活动度低于相应年龄、性别的正常人 放射学标准：骶髂关节炎（双侧2级/单侧3级以上 ） 肯定诊断：放射学 + 1项以上临床标准 可能诊断：符合3项临床标准或仅符合放射学 标准 国内标准（仅供参考） 炎症性腰痛 1.40岁以前发病 2.隐匿发生 3.持续3月以上 4.伴晨僵 5.症状活动后改善 45 AS早期诊断 治疗 （1） 治疗目标 控制炎症，缓解症状 防止关节畸形或保持最佳功能位 治疗（2） 治疗原则 迅速控制症状 合理使用激素 及早使用缓作用药 联合用药：以若干年计，不宜太短 定期放射学随访 治疗 （3） 病人教育 体育锻炼 1、维持胸廓活动度 2、保持脊柱灵活性 3、肢体活动 治疗 （4） 非甾体抗炎药 对非甾体抗炎药反应良好是本病特点 作用机制：通过抑制COX酶减少花生四烯酸代谢为前 列腺素，控制关节肿痛。起效快，可缓解关节疼痛和 晨僵症状，但不能控制病情进展。 疗效评价 足量用足两周 使用原则 单种药物使用，两种NSAIDS药物合用疗效 无协同，副作用增加 副作用：胃肠道不适 恶心、呕吐、溃疡、出血甚至形 成穿孔 肾间质损害 常用药物有：消炎痛、双氯芬酸钠、布洛芬等。剂型 有口服、外用、肌肉注射、缓释剂等 治疗 （5） 糖皮质激素 使用指征 非甾体抗炎药过敏或疗效欠佳 合并关节外症状者或局部用药 儿童强直性脊柱炎 滥用 不用 STOP 治疗 （6） 最大优势是促进 睡眠的完整性， 减轻了疲乏感 并无抗炎作用， 却是小剂量 NSAISs的最好辅 助治疗方式 阿米替林 治疗 （7） 慢作用药 柳氮磺胺吡啶 甲氨蝶呤 雷公藤制剂 治疗 （8） 慢作用药 起效时间长，一般在服用1-3月才完全起效 MTX 通过抑制细胞内二氢叶酸还原酶发挥作用。 5-20MG/周 13周起效 副作用有肝损害、胃肠道不适、骨髓抑制。 服用叶酸可缓解MTX的毒性。 SASP 0.25-1g 一日三次。12月起效，6月无效换药 副作用有恶心、呕吐、白细胞减少、血小板减 少、 皮疹等。对磺胺药过敏者禁用。 治疗 （9） 抗TNF-a单克隆抗体 可溶性TNF-a受体融合蛋白 Thalidomide（反应停） 1、特殊的免疫调节作用 2、国内301总院治疗26例难治性 AS疗效较好，有效率？ HCP Healthy (健康） Competent (竞争 ） Pretty (美丽 ） 瑞特综合征和反应性关节炎 临床特点 发病前4周存在胃肠道或泌尿生殖系感染 多为非对称性寡关节炎 与HLA-B27相关 可有眼、皮肤、黏膜损害及附着点炎 银屑病关节炎 临床特点(多有皮肤表现) 寡关节炎 远端指间关节炎 非对称或对称性多关节炎 中轴或脊柱关节炎 与HLA-B27 有关 炎性肠病关节炎 临床特点 和溃疡性结肠炎、节段性回肠炎等相关 非对称性外周寡关节炎 中轴关节炎 附着点病 未分化脊柱关节病 某种脊柱关节病的早期表现 某种明确的脊柱关节病的流产型或挫顿 型 属于某种重叠综合征,但不能分化为某种 明确的脊柱关节病 某种病因不明,现在尚不清楚,但将来可明 确分类的脊柱关节病 四、诊断标准 ESSG标准 炎性脊柱病 或 滑膜炎（不对称性 或主要位于下肢） 加 下列一项或多项： 阳性家族史 银屑病 炎性肠病 交替性臀区痛 附着点病变 骶髂关节炎 Amor(1991)脊柱关节病诊断标准* （一）临床症状或过去病史 1. 夜间腰背痛或背痛或腰背晨僵 2. 不对称性少关节炎 3. 臀区痛:左右交替,或一侧,或双侧 4. 足趾或手指腊肠样肿 5. 足跟痛或其他明确的附着点痛 6. 虹膜炎 7. 非淋菌性尿道炎并存,或关节炎起病前一月内发生 8. 急性腹泻如上 9. 银屑病或龟头炎或肠病(溃疡性结肠炎;克隆病)的病史阳性 (二)放射学检查 10.骶髂关节炎(双侧2级,单侧3级) (三)遗传背景 11. HLA-B27阳性或一级家属中有阳性强直性脊柱炎、赖特综合征、 葡萄膜炎、银屑病或慢性结肠病 (四)对治疗反应 12. 用非甾体抗炎药后风湿性主诉明显进步，停药后痛又复发 如12项标准积分达6分，可诊断有脊柱关节病 Mau脊柱关节病早期诊断标准 项目 标准 计分 遗传 HLA-B27(+) 1.5 临床 炎性脊柱痛 1 腰痛放射至臀、大腿后侧， 1 自发或骶髂关节加压后引出 胸痛，自发或胸加压后，或 1 胸廓2.5cm 周围关节痛或足跟痛 1 前虹膜炎 1 颈椎或腰椎活动几方面活动受 1 实验室检查 血沉增快 1 50岁以下，男女15mm/h 50岁以上，男20,女30mm/h 放射检查 骨赘、椎体方形、桶状胸、椎 1 体骨土关节或肋椎骨横突关节受累 天鹅颈样畸形 爪形手 硬皮病手 痛 风 石 雷诺现象 Discoid Lesions: a thick, disk-like rash that scars, usually on sun- exposed areas Malar Rash (Butterfly Rash) Oral Ulcers 以下为附加内容 不需要的朋友下载后 可以编辑删除，谢谢 以 下 为 附 加 内 容 让更多的农民成为新型职业农民 中央农业广播电视学校 刘天金 20130507 陕西 农业部部长韩长赋： 这是一项基础性工程、创新性工作 ，要大抓特抓、坚持不懈。 让更多的农民成为新型职业农民（目标） 生产更多更好更安全的农产品供给社会（方向） 一、为什么要大力培育新型职业农民 二、什么是新型职业农民 三、如何加快培育新型职业农民 一、为什么要大力培育新型职业农民 （一）深刻背景 农村劳动力持续转移,“人走村空”问题愈演愈 烈 2012年我国农民工数量达到2.6亿，每年新增 900-1000万。 四川抽样调查： 26% 举家外出农户 20% 留守农户 转移比例平均60%，高的70-80% 一、为什么要大力培育新型职业农民 （一）深刻背景 农村青壮年劳动力大量外出，“老人农业”“ 妇女农业”“小学农业”问题日益凸显 陕西抽样调查： 72% “80后”“90后”青壮年劳动力（农民工） 55岁 务农农民平均年龄 63% 妇女 83% 初中及以下文化程度 四川抽样调查： 务农农民50岁以上54%，60岁以上 30%，70岁以上13%； 妇女60%； 初中及以下90%。 一、为什么要大力培育新型职业农民 （一）深刻背景 农村新生劳动力离农意愿强烈，农业后 继乏人问题步步紧逼 新生代农民工 76% 不愿再回乡务农 85% 从未种过地 （国家统计局2010年10省调查：90%的新生代农 民工没有从事过一天的农业生产活动） 一、为什么要大力培育新型职业农民 （二）紧迫课题 “谁来种地”“地如何种”？ 党的十八大：坚持和完善农村基本经营制度，构建集约化 、专业化、组织化、社会化相结合的新型农业经营体系 。 国务院常务会议：要采取有效措施，使一部分年轻人愿意 在农村留下来搞农业，培养和稳定现代农业生产队伍。 中央经济工作会议、中央农村工作会议：要稳定完善强农 惠农富农政策，充分保护和调动农民生产经营积极性， 使务农种粮有效益、不吃亏、得实惠。 2013年中央一号文件：农村劳动力大量流动，农户兼业化 、村庄空心化、人口老龄化趋势明显，农民利益诉求多 元，加强和创新农村社会管理势在必行。 十二届全国人大一次会议（政府工作报告）：要采取 有效措施，稳定农业生产经营队伍，积极培育新型农民 。 聚焦“谁来种地”“地如何种” 一、为什么要大力培育新型职业农民 （二）紧迫课题 “谁来种地”“地如何种”是一个问题的 两个方面 农村劳动力结构性不足：“不是 没人种地，而是这地由什么人来种” 创新农业生产经营方式：“不是 种不过来，而是怎么种得更好” 一、为什么要大力培育新型职业农民 （三）历史使命 回答好“谁来种地”“地如何种”的问 题，历史性地落在了培育新型职业农民 上。 2012年中央一号文件聚焦农业科 技，着力解决农业生产力发展问题，明确 提出大力培育新型职业农民；2013年中央 一号文件突出农业经营体制机制创新，着 力完善与现代农业发展相适应的农业生产 关系，进一步强调加强农业职业教育和职 业培训。 创新农业生产经营方式 （现代）家庭经营+合作组织+社会化服务 =新型农业经营体系 新型职业农民 新型生产经营主体 新型农业经营体系 现代农业 新型职业农民是伴随农村生产力发 展和生产关系完善产生的新型生产经营 主体，是构建新型农业经营体系的基本 细胞，是发展现代农业的基本支撑，是 推动城乡发展一体化的基本力量。 一、为什么要大力培育新型职业农民 （四）重大意义 不失时机地大力培育新型职业农民： 一是有利于促进农民从身份向职业 的转变，在推动城乡发展一体化中加快 剥离“农民”的身份属性，使培育起来 的新型职业农民逐步走上具有相应社会 保障和社会地位的职业化路子，解决有 人愿意在农村留下来搞农业的问题； 一、为什么要大力培育新型职业农民 （四）重大意义 不失时机地大力培育新型职业农民： 二是有利于促进农民从传统农业生 产向现代农业生产经营的转变，在加大 强农惠农富农政策力度中加快发展现代 农业，使培育起来的新型职业农民逐步 走上专业化、规模化、集约化、标准化 生产经营的现代化路子，解决务农种粮 有效益、不吃亏、得实惠的问题； 一、为什么要大力培育新型职业农民 （四）重大意义 不失时机地大力培育新型职业农民： 三是有利于促进农民从传统小农生 产向社会化大生产的转变，在坚持和完 善农村基本经营制度中