张爱华难治性肾病发病机制及治疗进展课件

张 爱 华 南京医科大学附属南京儿童医院肾科 Mobil:Email: 难治性肾病发病机制 及治疗进展 概述 u人类疾病谱正在发生变化，慢性肾脏病（CKD）已呈现流行 特征 uCKD具有患病率高、医疗费用巨大、易合并心血管疾病而导 致病死率和致残率高等特点，目前已成为影响我国国民健康 的主要疾病 USRDS, 2004 u肾脏损伤（肾脏结构或功能异常） 3个月，伴或不伴有肾小球滤过率 （GFR）下降，肾脏病理学检查异 常或肾脏损伤（血、尿成分或影像 学检查异常） uGFR300 mg/Kg） u治疗日给予10%葡萄糖25-50 ml/Kg水化 uCTX冲击过程中辅以泼尼松0.5-1.0 mg/Kg隔日顿服，并渐减 量。 u注意事项：如中断CTX治疗而复发者，只要CTX累积量不超 过前述总量，还可继续用药，治疗仍会有效。剂量饱和后仍 复发，1年内禁止再次使用。 u副作用：近期出现脱发、胃肠道反应、外周血白细胞下降、 感染及血尿等，远期对性腺有影响。 免疫抑制剂：环磷酰胺（CTX） 难治性肾病治疗 免疫抑制剂：环孢霉素（CsA） uCsA是第三代选择性细胞免疫抑制剂，通过抑制T细胞 的活化，阻止其释放细胞因子，使病变的肾小球基底膜 电荷屏障得以恢复，尿蛋白排泄减少。 u有检查条件的单位在使用CsA前查CD4与CD8，如CD4 增高选择CsA将会获得更理想的治疗效果。 u国外学者将其广泛用于SD、FR或不能用激素治疗的 RNS，其总有效率达到70-90%。 uCsA疗效受肾脏病理类型的影响，MCNS、MsPGN疗 效好，适用于激素中毒、影响儿童正常生长发育、对 CTX或其他细胞毒药物疗效不好者。 循 证 医 学 证 据 难治性肾病治疗 免疫抑制剂：环孢霉素（CsA） 初始剂量5 mg/kg.d或150 mg/ (m2 d)， 每12小时1次，建议诱导期6个月 u于服药后12周末查CsA药物浓度，如CsA浓度低可考虑首先加用钙通 道阻滞剂；或增加环孢素的剂量，调整至有效血浓度为100200g/L ，200g/ L时减少CsA 的剂量0.51 mg/ ( kg d) u因进食、脂肪食物影响该药的吸收，空腹服药平均血浓度几乎是进食时 的两倍。因此，要求在进食前1或进食后23服药 u血脂过高时同样影响药物与受体结合发挥作用，如高脂血症患者治疗 个月以上临床症状与体征未改善时，可考虑加用3-羟基-3-甲基戊二 酰辅酶A(HMA-CoA)还原酶抑制剂如他汀类药物降低血脂水平。 诱导缓解阶段： 难治性肾病治疗 免疫抑制剂：环孢霉素（CsA） 巩固治疗阶段： u此阶段的血浓度30g/ L时可维持其缓解 u严格监测毒副作用，即服用环孢素期间在诱导缓解阶段每1个月查1 次肝肾功能与血常规，巩固维持阶段每3个月查1次肝肾功能与血常 规 u每3个月查肾小管功能如NAG酶、C3、2巨球蛋白，尿蛋白电泳等 ，如血肌酐上升超过原来水平的30%或伴有肾小管功能异常时，则 应将剂量减少25%50%或停药 u减量或停药过程中肾病复发, 可再次增加剂量或恢复到原剂量。如 连续使用CsA 3个月无效即认为CsA耐药, 则应停用 。 进入维持巩固治疗阶段，每3月减25， 减至1mg/kg.d时维持612月 难治性肾病治疗 免疫抑制剂：他克莫司（FK506） u是一种高效免疫抑制剂，此药用于移植病例，近年来有试用 于RNS者 u初始剂量0.1 mg/kg.d，每12小时1次，有效血浓度维持在5- 10 ng/ml，诱导期建议6个月，而后逐渐减量维持，每3个月 减总量的25%，总疗程624个月 u服药注意事项、监测与调节药物浓度要求及减量的方法同 CsA u减量或停药过程中肾病复发, 可再次增加剂量或应用原剂量 ；如连续使用他克莫斯6个月无效即认为他克莫斯耐药 难治性肾病治疗 免疫抑制剂：霉酚酸酯（MMF） u本药活性成分为霉酚酸，是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（ IMPDH）的抑制剂，可选择性抑制T、B淋巴细胞DNA合成 而发挥免疫抑制作用。 u1998年Briggs首次将其用于成人肾小球疾病的治疗，取得了 良好的疗效，现广泛应用于RNS的治疗 u用法：初始剂量为20-40 mg/kg.d 或1000-1200 mg/m2， MMF的血药谷浓度在2.54 mg/L之间其效应才能表现出来 ，建议诱导期6个月；而后每36个月减少10 mg/(kgd)维 持治疗，总疗程624月 u如连续使用MMF 6个月无效即认为MMF耐药 难治性肾病治疗 免疫抑制剂：雷公藤多甙 u双倍剂量：雷公藤多甙2mg/kg.d，分三次口服，持续服用4 周（不宜超过1个月），减半量(1mg/kg.d)维持2个月，再减 为隔日晨起顿服3月，剂量为减量前两日量的一半 (1mg/kg.qod)，除非病情确有需要，再维持36月，无复发 即可停药。但应避免青春期用药，推荐使用双倍剂量雷公藤 多甙。 u单倍剂量:雷公藤多甙1mg/kg.d，分三次口服，连续服用3个 月，减半量(1mg/kg.qod)隔日晨起顿服维持3月，除非病情 确有需要，再维持36月，无复发即可停药。 难治性肾病治疗 免疫抑制剂：利妥昔单抗（Rituximab） u利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，特异性地与跨膜 抗原CD20结合 uCD20抗原位于前B和成熟B淋巴细胞的表面，而造血干细胞 、正常浆细胞或其它正常组织不表达CD20。 u抗原抗体结合后，启动介导B细胞溶解的免疫反应，B细胞溶 解的可能机制包括：补体依赖的细胞毒作用（CDC），抗体 依赖细胞的细胞毒作用（ADCC） u利妥昔单抗对SRNS FSGS有效（375 mg/m2，单次静脉滴 注，复发可静注第2次或每周1次，连续使用4次） 难治性肾病治疗 u国内外学者仍将环磷酰胺（CTX）作为SRNS的首选药物 ，尤其对于SRNS-MCNS患儿更有效，静脉CTX 冲击的完 全缓解率可达82. 4 %；口服CTX 812 周的治疗， SRNS - MCNS 患儿缓解率70 %，静脉CTX冲击治疗较口服效果更 优 u环孢素（CsA）在SRNS-MCNS 的应用, 其完全缓解率约 50 %。SRNS MCNS对常规剂量的皮质激素不敏感，但甲 基泼尼松龙冲击治疗可能有效 免疫抑制剂的选择：MCNS 循证医学证据 儿童原发性肾病综合征诊断和治疗指南，2008，西安 uFSGS 不是一种单一的疾病，而是一个由各种病因引起的临床病理诊断 ，是导致儿童慢性肾功能衰竭的最主要的病理类型，约25 %30 %的 FSGS 儿童在起病5 年后发展到慢性肾衰，而最初是否对免疫抑制剂有效 对其预后影响很大。因而，理想的免疫抑制剂选择甚为重要。 u主要的治疗方案为他克莫司（TAC）、CsA、大剂量CTX冲击疗法、大 剂量激素冲击疗法加用烷化剂、长春新碱。 免疫抑制剂的选择：FSGS TAC对激素耐药性肾病完全缓解率为84 % CsA对SRNS-FSGS 57%的患儿有改善, 其中36%完全缓解 用CTX 冲击治疗27-42.9 %有效，6次后延长其使用时间可使缓解率到 25-60 %，但口服CTX的较大样本的研究却为阴性。 循证医学证据 儿童原发性肾病综合征诊断和治疗指南，2008，西安 免疫抑制剂的选择：FSGS 甲基泼尼松龙冲击继用泼尼松和烷化剂, 治疗1 年后, 至少60 %有 明显改善, 43 %获完全缓解 长春新碱（VCR）冲击治疗对SRNS-FSGS可能有效（2/8完全缓 解，1/8部分缓解，2/8无效，3/8肾移植 利妥昔单抗（Rituximab）对SRNS-FSGS有效 MMF对SRNS- FSGS无效，但有学者研究报道可能有效，尚待远期疗效观察；口 服CTX在SRNS-FSGS也是无效的。 在此病理类型免疫免疫抑制剂治疗的基础上加用血管紧张素转移酶 抑制剂（ACEI）或血管紧张素拮抗剂（ARB）有降低蛋白尿与 保护肾功能的作用 循证医学证据 儿童原发性肾病综合征诊断和治疗指南，2008，西安 免疫抑制剂的选择：MsPGN 治疗首选静脉CTX冲击或CsA或TAC 循证医学证据 儿童原发性肾病综合征诊断和治疗指南，2008，西安 免疫抑制剂的选择：MPGN u是一种逐渐进展，约80 %100 %病人对激素耐药，最终发 展为终末期的肾小球疾病(611年中有50%的病人进入终末期 肾衰，20年中90%病人进入终末期肾衰) u首选甲基强的松龙（MP）联合CTX冲击，CsA或TAC或MMF 可能有效。 循证医学证据 儿童原发性肾病综合征诊断和治疗指南，2008，西安 免疫抑制剂的选择：MN u一般20 %30 %的患者可部分或完全自发缓解，20 %30 %的患者随访10年后发展至肾功能衰竭 u治疗上可选药物CsA或TAC或咪唑拉宾 循证医学证据 儿童原发性肾病综合征诊断和治疗指南，2008，西安 抗凝剂 uRNS患者常伴有高凝和血栓形成，而激素及利尿剂的应用， 常加重此种并发症 u现常用低分子肝素（LMWH）抗凝，LMWH可以缓解肾小球 内高凝状态，阻止肾损害的进展，其本身含有大量负电荷， 可以补充肾小球基底膜丢失的负电荷，起到修复作用，减轻 蛋白漏出 难治性肾病治疗 ACEI和ARB uRAS参与进行性肾损伤过程 u此类药有助于缓解肾小球内高血压、高滤过、高灌注，不仅降低血压， 且可减轻蛋白尿，延级肾脏病进展 u所有临床表现为SRNS的患者均需使用ACEI，使血压严格控制在130/80 mmHg以下，将有助于延缓ESRD 的进展 u建议长期使用，疗程至少不小于6月 u常用药物有：卡托普利 0.5-1.0 mg/(kgd) 、依那普利0.2 mg/(kgd)、福 辛普利 0.3 mg/(kgd)等 难治性肾病治疗 免疫调节剂 u适用于常伴有感染的RNS者，常用于辅助治疗 u左旋咪唑，2.5 mg/(kgd)，隔日服用，疗程1224月 u副作用有流感样症状、胃肠不适、皮疹、中性粒细胞下降等 ，停约即可恢复 难治性肾病治疗 治疗中须注意的问题 u临床同为SRNS，但病理形态表现不同，对各种免疫抑制剂 的治疗反应也不同，在预后及自然病程上有很大差别，对激 素治疗效果不佳肾病综合征的患者行肾组织活检确立病理类 型是非常必要的，因而一旦明确 SRNS建议尽早进行肾活检 u在选择免疫抑制剂时，对患儿的年龄，尤其是青春期应予高 度重视，青春期患儿可考虑以CsA或TAC为首选 u在SRNS中重视其他辅助治疗，如ACEI或ARB可以降低蛋白 尿和高血压，特别在难以控制的蛋白尿中有一定作用，所有 临床表现为SRNS 的患者，血压均应严格控制在