医学课件哮喘疾病及治疗选择（53p）

哮喘疾病及治疗选择 GSK 代表：张 静 是一种慢性的气道炎症 许多细胞及组分在哮喘疾病中起 作用 慢性炎症导致气道高反应的增加 ，伴随反复的喘息，咳嗽及呼吸 困难 分布广泛的，易变的，经常是可 逆的气流受限 支气管哮喘 Kardos ERS 2003 气道炎症 气道高反应 气道重塑 哮喘症状 Chetta et al. Chest. 1997; 111:852-857. 严重、中度、轻度哮喘病人和健康者上皮下层的个体和平 均厚度 30 25 20 15 10 5 0 严重 (n=6) 中度 (n=14) 轻度 (n=14) 健康者 (n=8) p1000g BDP或等剂量) 或吸入激素(500-1000g BDP或等剂量)加上白三烯 调节剂 哮喘长期控制治疗方案(成人) GINA 2002年 严重度严重度 Step4 重度持续 每日控制用药每日控制用药 吸入激素(1000g BDP或等剂量)加上长效 吸入型2受体激动剂 根据病情需要，加用以 下一种或几种药物： 缓释茶碱 白三烯调节剂 长效口服2受体激动剂 口服激素 其他选择方案其他选择方案 哮喘长期控制治疗方案(成人) GINA 2002年 产品定位 对哮喘控制不佳的患者， 舒利迭 是达到和维持哮喘完全控制 最有效、最简单的药物 氟替卡松与沙美特罗具有 分子水平及受体水平的协同作用 吸入糖皮质激素：增加人体肺部 2-受体的转录，增加2-受体蛋白 的合成，减少和降低2 -受体的脱敏和耐受。 长效2受体激动剂如沙美特罗已被证实：可通过磷酸化作用机制来活 化无活性的糖皮质激素受体，增加其对糖皮质激素的敏感性，从而减 少激素的使用量。 丙酸氟替卡松 沙美特罗 无活性激素受体 预激活 2受体蛋白合成 抗炎作用 无活性激素受体 与转录因子作用 活性 Johnson. Curr Allergy Clin Immunol 2002 激素与激素与 2 2 受体激动剂之间的相互作用受体激动剂之间的相互作用 2-受体 激素对2-受体的作用 激素受体 激素 抗炎作用 2-激动剂对激素受体的作用 2-受体激动剂 支气管扩张作用 Barnes Nice 2001 激素增加呼吸道粘膜2-受体数量 Baraniuk et al 1997 0 0.10 0.20 0.30 0.40 基线BDP 100g 3天 2-受体密度 *p A + B ? C BA 多中心、随机、双盲研究 352名12岁的轻中度哮喘患者(46%吸入激素) 以沙美特罗50 g bid (n=176)或安慰剂治疗(n=176)1 年 用药后12小时AUCBL来评价支气管扩张作用 Kemp et al. J Allergy Clin Immunol 1999 沙美特罗:未丧失支气管扩张剂的特性 AUCBL, 基线水平上系列FEV1曲线的时间曲线下面积; FEV1 =用力呼气一秒量 0 1 2 3 4 5 6 Day 1Week 48 治疗期平均12小时的FEV1 AUCBL (Lhours) 安慰剂 沙美特罗 50 g bid 沙美特罗:未丧失支气管扩张剂的特性 Kemp et al. J Allergy Clin Immunol 1999 AUCBL, 扣除在FEV1曲线下面积的基线下面积 FEV1, 用力呼气一秒量 17% 15% 0 10 20 30 40 急性加重率 (% 患者) 安慰剂 (n=271) 沙美特罗 (n=266) 沙美特罗并未掩盖急性加重的发现 NS Anderson et al. Am J Respir Crit Care Med 1998 长期应用沙美特罗治疗，不会出现临床意义支气管保护 作用的耐受 不关是否应用吸入激素和 2 受体的基因型，沙美特罗 不会导致机体对沙丁胺醇的耐受 停止应用沙美特罗后不会增加支气管高反应性 长期应用沙美特罗治疗期间未发现心血管耐受性问题 总结: 沙美特罗对于哮喘的长期治疗具 有较好的安全性 应用ICS者加用沙美特罗(与增加ICS剂量比较)都不会 导致任何严重度的急性加重次数增加 沙美特罗可减少ICS量而不增加急性加重的危险及口 服激素的应用 总结: 沙美特罗对于哮喘的长期治疗具 有较好的安全性 沙美特罗的剂量： 轻、中度哮喘 50g BID 重度哮喘 100 g BID 2001 临床药理学（第二版） 人民卫生出版社 主编：李家泰 第1123页 2003 药理学前沿（哮喘和COPD的新概念及新药） 科学出版社 主编：谢强敏 主审：卞如濂 第103页 2003 实用临床治疗药典 辽宁科学技术出版社 主审：裘法祖 钟南山 伍汉文 第330 2002 现代临床药物学 人民卫生出版社 主编：李大魁 汤光 第588页 舒利迭临床安全性 丙酸氟替卡松已累积应用超过1600万病人年 (统计截至2002年2月28日) 沙美特罗已累积应用超过1840万病人年 (统计截至2002年4月) 截止目前，30个国家已上市舒利迭准纳器，已累积应用超过880万病人年 ，未出现新的不良事件或安全性问题 大量临床应用表明两种药物均具良好耐受性 临床实验亦证明同时应用两药不会增加不良反应 心血管方面的安全性 心电图监测：与沙美特罗或安慰剂相比，舒利迭并不增加患者心血管 方面的危险 念珠菌病 舒利迭所致的口腔念珠菌感染发生率低(2%)，且与剂量无关 Data on file. GSK (China) 展望 吸入激吸入激 素素 LABALABA 吸入激素与吸入长效2受体激动剂联合 治疗是今后15年哮喘的最佳治疗方案 Peter Barnes 哮喘的治疗选择-2002GINA 推荐吸入激素+长效2激动剂治疗哮喘 吸入激素联合长效2激动剂(ICS+LABA)针对哮喘 两大病因进行治疗，可以发挥协同作用，疗效更好 ，而且减少激素用量，降低长效2激动剂的耐受。 把沙美特罗和丙酸氟替卡松放在一个吸入装置可方 便病人使用，提高用药依从性。 由于以同一装置同时吸入，药物可等比均匀的沉积 在气道，更能发挥两者的协同效果，从而提高其药 物疗效。 联合治疗药物在未来哮喘治疗方案中的地位 复方制剂(舒利迭) 复方制剂(舒利迭) GINA2002 2004年儿童哮喘防治常规 重度持续 中度持续 轻度持续 轻度间歇 按需使用速效2激动剂 K Rabe Nice 2001 吸入激素 吸入激素 *基于AIRE（欧洲哮喘调查与现状） 目前欧洲达到哮喘完全控制* 10 20 30 40 50 0 % 患者 5% Rabe et al Eur Respir J 2000; 2. Boushey et al, Presented at WAM, Bangkok, February 2004 现状与目标有多远？ (n=2,803) GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL) 获得哮喘的最佳控制 一个里程碑的试验 GOAL: 在中国，亚太地区和世界的影响 获得哮喘的最佳控制(GOAL) 研究 由GINA设立进行 来自6大洲，44个国家，共3,421名哮喘(轻度，中度和重度）未得到 控制的患者入组了此项具有里程碑意义的研究 7.8% 的入组患者来自中国，是入组患者最多的国家 研究包括了各严重的哮喘患者：从未使用过激素的，使用低剂量吸 入激素的，使用中等剂量吸入激素的 研究为期一年，采用多中心，分层,随机，双盲，平行对照的试验设 计 Boushey et al, Presented at WAM, Bangkok, February 2004 Data on file GSK 2004 GOAL研究设计-病人分层与用药 第1层 (S1) : 没有用过激素的 第2层 (S2) : 每天吸入500g BDP 或等效剂量其它激素的 第3层 (S3) : 每天吸入500 - 1000g BDP 或等效剂量其它激素的 BDP = 丙酸倍氯米松 GOAL Study Seretide 50/100 bid or FP 100 bid Seretide 50/100 bid or FP 100 bid Seretide 50/250 bid or FP 250 bid 起始用量 GOAL试验中对哮喘全面控制的定 义 无 无 80% 预计值，每天 无 无 无 无因不良反应而被迫改变治疗方案 所有参数: 全面控制 所有参数: Patients assessed for asthma control during the last 8 weeks of a 12 week treatment period. Patients considered “Well/Totally controlled” if their asthma achieved these criteria on at least 7 of the last 8 weeks. 日间症状 急救 2-激动剂使用 清晨PEF 夜间憋醒 哮喘加重 急诊就医 与治疗相关的不良反应 每周* GOAL Study 2 天 分数 1 2 天 & 4 次 80% 预计值，每天 无 无 无 良好控制 2个以上参数: 无论哮喘严重度如何，舒利迭达到哮喘完全控制的患 者数要显著多于单用吸入激素 使用舒利迭，可以使多达50%的患者达到哮喘完全控制 舒利迭 第2阶段 舒利迭 第1阶段 FP 第2阶段 FP 第1阶段 未使用过激素低剂量 吸入激素 中等剂量 吸入激素 40% 50%* 28% 44%* 16% 29%* 0 20 40 60 %患者 达到哮喘完全控制 *p0.001 舒利迭 vs FP Boushey et al, Presented at WAM, Bangkok, February 2004 达到哮喘完全控制需要多久？ 使用舒利迭更早达到完全控制 04 0.2 0.8 1.0 0 0.6 0.4 83640444852 在 1 52周内，首次达到哮喘全面控制的时间 舒利迭 氟替卡松 41周20周 121620242832 GOAL Study 低剂量吸入激素 (S2) 达到控制的可能性 0 GOAL Study 20 80 40 60 达到同样比例的哮喘良好控制， 舒利迭使用激素的量更低 舒利迭 500 舒利迭 250 氟替卡松 500 氟替卡松 250 舒利迭 100氟替卡松 100 % 第一阶段达到哮 喘良好控制病人 未用激素 (S1)低剂量吸入激素 (S2) 中等剂量吸入激素 (S3) 达到哮喘的完全控制 20 80 100 0 60 40 % 每周得到控制的患者 周 舒利迭 氟替卡松 GOAL Study -40440444812162428323652820 在持续的治疗下达到哮喘完全控制的患者继续增加 所有病人 GOAL小结 达到哮喘完全控制的最好选择是使用舒利迭，而非单用吸 入激素（氟替卡松） 使用舒利迭比单用吸入激素（氟替卡松）、达到持续哮喘 控制的病人更多 - 更低的吸入激素的剂量 - 更早 在持续的治疗下达到哮喘完全控制的患者继续增加 准纳器内部结构图 精确的计数窗，病人易掌握 坚韧的药囊及密封带防止药囊破裂及受潮 当推动滑动杆时密封带与药囊自动分开 准纳器使用简单、方便 1 打开 用一手握住外壳，另一 手的大拇指放在拇指柄 上。 向外推动拇指直 至完全 打开。 2 推开 握住准纳器使得吸嘴 对 着自己。向外推 滑动杆 -直至发出 咔哒声。表 明准纳 器已做好吸药的 准 备 3 吸入 将吸嘴放入口中。由准纳器 ，深深地平稳地吸入药物。 切勿从鼻吸入。将准纳器从 口