医学课件肝功能不全

肝功能不全肝功能不全 1 概 述 2 Kupffer cell 3 4 物质代谢：包括糖、脂、蛋白、维生素 等。 分泌和排泄：胆汁(包括胆盐和胆红素) 。 参与凝血和抗凝血的调节 免疫：产生Ig和补体；处理抗原、抗体； 枯否细胞。 生物转化: 药物、毒物、激素等。 肝脏的功能 “人体化工厂” 5 二、肝功能不全 各种致病因素使肝实质细胞和Kupffer细胞发生严重 损害，引起明显代谢、分泌、合成、生物转化和免疫 功能障碍，机体发生水肿，黄疸，出血，感染，肾功 能障碍及肝性脑病等临床综合征，称肝功能不全 肝功能衰竭 肝性脑病 肝性肾功能衰竭 6 病因 n1. 生物性: hepatitis virus (HBV), bacteria, parasites, etc 7 Chronic viral hepatitis type B frequently leads to cirrhosis 8 晚期血吸虫病 9 2. 化学性因素: 药物（抗生素等）、工业毒物（CCl4，P，苯、 氯仿）、酒精 Toxins such as alcohol, drugs, or poisons can cause hepatitis directly (by damaging liver tissue) or indirectly (by reducing defenses or stimulating an autoimmune response), 10 Alcoholic Fatty Liver Normal liver 11 12 3. 遗传因素. Wilsons disease: a rare inherited condition. inability to excrete copper into bile. resulting in the toxic accumulation of copper in the liver and nervous system. 13 4. 免疫性因素 慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化等与肝细胞自分泌和旁分 泌炎症细胞因子有关 5. 营养性因素. 饥饿、黄曲霉素、亚硝酸盐、毒蕈 14 二.肝功能不全时机体功能代谢的改 变 凝血障碍 物质代谢障碍 胆汁分泌和排泄障碍 生物转化功能障碍 免疫功能障碍 15 (一)代谢障碍：物质代谢中心 1.糖代谢： 低糖血症：受损肝细胞G-6-P酶活性分解糖原能 力 糖原肝细胞大量坏死 肝细胞灭活胰岛素 胰岛素 2.蛋白质代谢： 低蛋白血症：白蛋白、凝血因子、运输蛋白、多种酶 、AP 16 门脉高压 淋巴循环障碍 肝动脉-门静脉吻合支大量开放 3.电解质： 肝性腹水 17 血浆胶体渗透压下降 肝肾综合症 醛固酮、抗利尿激素过多 18 19 低K+： K摄入 醛固酮灭活腹水RA醛固酮分泌K排出 低Na：有效循环血量 ADH，灭活 稀 释性低Na血症 细胞水肿 20 (二)胆汁分泌障碍：黄疸 1. 高胆红素血症：Hb胆红素运输肝细胞 摄取酯化排泄 2. 肝细胞内胆汁淤积症：黄疸+其他成分引起的 表现 21 (三)凝血障碍 肝对凝血-抗凝血平 衡中起重要作用 1.合成凝血因子、纤 溶酶原、抗纤溶酶； 2.清除循环中的活化 凝血因子和纤溶酶激 活物 多种肝病易发生出血 倾向或出血 22 (四)免疫功能 枯否氏细胞：非特异性吞噬功能，也是免疫球蛋白和补体的产地， 处理抗原抗体的重要场所。 1. 细菌感染与菌血症：感染致死达20%30% 2. 肠源性内毒素血症(intestinal endotoxemia) ： (1)通过肝窦的血流：肝小叶结构破坏、侧枝循环建立 (2)枯否氏细胞的功能受抑制：伴有淤积性黄疸者，胆汁酸和胆红素抑 制其功能 (3)LPS吸收增加，进入腹腔 后果 (1)使肝组织损伤，引起肝内胆汁淤积，加剧肝功不全； (2)进一步损伤肾功能 (3)使血脑屏障通透性增加，肝性脑病 23 (五)生物转化功能障碍 1. 药物代谢障碍 (1)药物半衰期延长：增加药物的毒副作用，易发生药物中毒 (2)药物或毒物代谢异常 (3)药物分布发生改变 2. 毒物解毒障碍 肠道吸收的蛋白质代谢终末产物：氨、-GABA、硫醇、酚 等肝性脑病 3. 激素灭活减弱 激素降解、排泄、转化、和储存的主要场所 24 25 肝性脑病 (一) 概念 肝性脑病(hepatic encephalopathy): 是继发于严重肝脏疾 病的神经精神综合征 肝昏迷（hepatic coma） （二）、分类： 1.按毒物来源： 外源性：肝硬化，有诱因，血氨，慢性、反复发作，预后好 内源性：急性重症病毒性肝炎，无诱因，急，血氨N，预后差 2.按病程分： 急性或亚急性暴发性、急性或亚急性复发性、 慢性复发性、慢性永久性 26 1.同肝功能不全 2.Vascular Disorders. Sinusoidal obstruction portal hypertension: 病因 27 the distal splenorenal shunt surgery The vein from the spleen is disconnected from the portal vein and reconnected to the top of the left renal vein. The left gastric vein is disconnected from the portal vein and tied off. The blood flows from the varices through the splenic vein, to the left renal vein and empties into the inferior vena cava. The blood flow to the liver is maintained through the portal vein. 28 HE患者的临床表现是一个从轻到重的 连续过程，可人为地分为4期，肝性昏迷 是最后阶段。 临床表现 29 肝性脑病第一期 第一期：轻微的性格及行为异常 记忆力下降，学习、定向障碍 (前驱期) 30 肝性脑病第二期 第二期：睡眠障碍，行为失常、肌张力增高 、 扑翼样震颤 (昏迷前期) 31 肝性脑病第三期 第三期：昏睡期，精神错乱、易怒、暴躁 (昏睡期) 32 肝性脑病第四期 第四期：昏迷期，神志丧失、不能唤醒 (昏迷期) 33 严重肝病严重肝病 ( (severe liver diseases)severe liver diseases) 脑病脑病 ( (encephalopathy)encephalopathy) ？ 肝性脑病的发病机制 多数肝性脑病病人脑组织没有明显的特异性形态学改变。 34 一. 氨中毒学说(ammonia intoxication) 二. 假神经递质学说(false neurotransmitter hypothesis) 三. 氨基酸失衡学说(amino acid imbalance) 四. -氨基丁酸(GABA)及其受体的作用(the gamma-amiobutyric acid/benzodiazepines receptor complex) 五. 多毒物协同作用学说(synergistic actions of multiple toxins) 发病机制(pathogenesis) 35 一.氨中毒学说 ammonia intoxication 1. 肝性脑病发作时，血、脑脊液中NH3 2. 慢性肝病或门体分流病人，高蛋白饮食或口服较多的含 氮物后病情加重，而限制蛋白饮食后好转。 3. 动物实验：给予大量铵盐，可诱发肝脑 4. 临床采用降血氨治疗有效 证据 36 NH3 production NH3 clearance （ urea cycle ） Under normal condition, the production and the clearance of NH3 is in balance NH3 production 主 要 论 点 37 Severe hepatic dysfunction NH3 production NH3 clearance HE Hyperammonemia 38 NH3 产生 1.肠道：40% 2. 肾： glutamine NH3 +glutaminic acid glutaminase Pr、尿素 NH3 肠菌酶 NH3 pH H+ NH4+ 3. 骨骼肌：腺苷酸分解代谢 39 NH3 清 除 肝：鸟氨酸循环尿素 CO2 + NH3 + 3ATP + Aspartate + 2H2O Urea + 2ADP + 2 Pi +AMP + PPi + Fumarate 肝、 脑、肾： ammonia+glutaminic acid glutamine 40 肝功能不全时NH3 生成 1. 肠道产氨(intestinal) 肠粘膜淤血、水肿、胆汁分泌肠蠕动消化 吸收功能细菌丛生肠菌酶 未消化蛋白 尿素 出血 2. 2. 肌肉产氨肌肉产氨( (muscular)muscular) 躁动、抽搐等使肌肉活动增加。腺苷酸分解 3. 3. 肾脏产氨肾脏产氨( (renal)renal) 碱中毒肾小管腔H+NH3弥散 Pr、尿素 肠菌酶 pH NH3 41 1.鸟氨酸循环障碍 琥珀酰 精氨酸 精氨酸 鸟氨酸 瓜氨酸 酶 氨+CO2 氨甲酰 磷酸盐 尿素 肝严重受损，底物 , ATP , 酶活性 2.门-体分流 氨绕过肝脏 肝功能不全时血氨清除减少 42 Liver Liver failurefailure 肝衰竭肝衰竭 肠道protein、尿素NH3 NH3urea Blood NH3 Shunting Shunting CirculationCirculation 门门- - 体分流体分流 Brain NH3 43 肌肉产氨 合成尿素 通过侧支 循环入血 肾脏泌氨 来源去路 碱中毒 liver 肠道产氨 血氨 pH对肠道氨吸收的影响 44 ( (二二) ) 氨对脑组织的毒性作用氨对脑组织的毒性作用 ( (detrimental effect of ammonia on detrimental effect of ammonia on CNSCNS) ) 1. 1.干扰脑能量代谢干扰脑能量代谢 ( (disturbing energy metabolism)disturbing energy metabolism) 2. 2.干扰脑内神经递质干扰脑内神经递质 ( (disturbing disturbing cerabralcerabral neutrotransmitterneutrotransmitter) ) 3. 3.干扰神经细胞膜离子转运干扰神经细胞膜离子转运 ( (disturbing membrane ion transport)disturbing membrane ion transport) 45 1.1.干扰脑能量代谢干扰脑能量代谢 46 草酰乙酸 琥珀酸柠檬酸 -酮戊二酸 谷氨酸谷氨酰胺 NH3 ATP NADH NAD NH3 丙酮酸乙酰辅酶A 乙酰胆碱 胆碱 NH3 -氨基丁酸 NH3 2. 2.干扰脑内神经递质干扰脑内神经递质神经介质成分改变神经介质成分改变 47 脑内神经递质异常 (abnormal neutrotransmitter) 兴奋性递质兴奋性递质 ( (exciting neurotransmitter)exciting neurotransmitter) 抑制性递质抑制性递质 ( (inhibiting neurotransmitter)inhibiting neurotransmitter) 脑功能 抑 制 disturbed brain function 48 有人提出氨可干扰神经细胞膜上的钠泵的活性，影响 复极后期膜的离子转运，使膜电位变化和兴奋性异常。 氨与钾离子有竞争作用，影响在神经细胞膜内外的正 常分布，从而干扰神经的传导活动。 细胞 3. 干扰神经细胞膜离子转运 (disturbing membrane ion transport) Na+-K+- ATP酶 Na+ Na+ K+ K+ NH3 49 氨中毒学说的不足 v部分肝昏迷的病人，血氨正常 v血氨很高的病人不一定出现昏迷 v有些血氨并昏迷的病人，降低血氨后， 昏迷并不好转 50 二. 假性神经递质学说 (FNT hypothesis) vv假性神经递质假性神经递质 ( (false neurotransmitter, FNT)false neurotransmitter, FNT) v1970年Parkes首先报道L-多巴治疗肝昏迷获得成功 v其后，Fischer等对肝昏迷的发生提出了假性神经递 质学说 v主要论点： 严重肝病时，假递质在脑干网状结构中堆积，使神经 冲动的传递发生障碍，引起CNS功能紊乱。 51 HO HO CHOHCH2NH2CHOHCH2NH2 HO CHOHCH2NH2HO HO CHCH2NH2 去甲肾上腺素去甲肾上腺素 noradrenalinenoradrenaline 苯乙醇胺苯乙醇胺 phenylethanolaminephenylethanolamine 多巴胺多巴胺 dopaminedopamine 羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺 octopamineoctopamine 真递质FNT 52 FNT形成的机制(mechanism of FNT synthesis) 53 gutgut liverliver brainbrain Normal metabolism 酪胺 苯乙胺 Tyramine phenylethylamine Tyrosine phenylalanine 酪氨酸 苯丙氨酸 酪胺 苯乙胺 MAO 54 Tyrasine tyramine phenylalamine phenylethylamine Liver failure 肝衰竭 Shunting 门- 体分流 Octopamine phenylethanolamine 羟苯乙醇胺 苯乙醇胺 酪氨酸 苯丙氨酸 酪胺 苯乙胺 -羟化酶 55 FNT replacing NT (取代) Disturbing Neuro- transmission 神经冲动传 递受阻 脑病 部位 ？ FNT引起脑病的机制(possible mechanism leading to encephalopathy) 56 FNT取代NT的部位 脑干网状结构上行激动系统嗜睡，昏迷 锥体外系黑质-纹状体 扑翼样震颤 性格行为改变 57 假性神经递质学说的证据 (1)门体分流术大鼠，脑内苯乙醇胺、 羟苯乙醇胺、NE (2)肝性脑病病人，血中和尿中苯乙胺 、酪胺，且其的程度与脑功能紊 乱相平行。 (3)L-多巴可有效地改善脑病的病情， 此是该学说的最具说服力的证例 58 假性神经递质学说的不足 (1)肝硬化死亡病人，脑多巴胺和NE并不减少 (2)大鼠脑室注入羟苯乙醇胺，虽脑内NE和多巴 胺，但动物活动无明显变化 59 HealthyHealthy：支链氨基酸支链氨基酸/ /芳香族氨基酸芳香族氨基酸=3.0 =3.0 3.53.5 /1 /1 branched branched aaaa/aromatic aa/aromatic aa3.03.03.5/13.5/1 (BCAA) (AAA) (BCAA) (AAA) Liver failureLiver failure: : BCAA/AAABCAA/AAA0.60.61.2 1.2 往往往往11 氨基酸失衡氨基酸失衡( (Amino acid imbalance)Amino acid imbalance) 三. 血浆氨基酸失衡学说(amino acid imbalance hypothesis) 该学说是假性神经递质学说的补充和发展 历史：Murno观察到肝衰时，血BCAA，胰岛素、AAA 某些氨基酸含量与脑病的发展平行。如：游离色氨 酸/BCAA可反映脑病昏迷程度 60 liver failure 肝衰竭 胰高血糖素胰高血糖素 glucagonglucagon 蛋白分解代谢蛋白分解代谢 胰岛素胰岛素 insulininsulin utilizationutilization BCAA BCAA AAAAAA cataboliscatabolis Blood AAA Blood BCAA 氨基酸失衡的机制 (pathogenesis of AA imbalance) 肌肉 肝、肌肉 肝 61 氨基酸失衡引起脑病的机制氨基酸失衡引起脑病的机制 ( (detrimental effect of detrimental effect of aaaa imbalance on encephalopathy)imbalance on encephalopathy) 62 苯乙胺 苯乙醇胺 脱羧 -羟 化 酪胺 羟苯乙醇胺 脱羧 -羟化 AAAAAABCAABCAA 5-羟色氨酸 5-羟色胺 5-HT 羟化 脱羧 多巴 多巴胺 去甲肾上腺素 苯丙aa酪aa 色aa 羟 化 羟 化 脱羧 羟 化 63 色氨酸在肝性脑病中的作用 脑内色氨酸机制 (1)色aa分解 (2)白蛋白游离型 色氨酸的后果 (1)5-HT生成 (2)干扰正常递质 实验表明，在肝昏迷患者脑脊液中的氨基酸当中唯有游 离色氨酸明显高于无昏迷的肝硬化患者，且游离色氨酸 与肝昏迷的出现、严重程度及其发展呈平行关系，可见 游离色氨酸在肝性脑病发生中起着关键性作用。 64 氨基酸失衡引起脑病的机制氨基酸失衡引起脑病的机制 1. 1. Cerebral FNTCerebral FNT 2. 2. Cerebral NTCerebral NT 3. 3. Cerebral 5-HTCerebral 5-HT 5-HT既是抑制性介质， 又是假性神经介质！ 65 氨基酸失衡学说的不足 1. BCAA/AAA与脑病病情不平行 2. 增加BCAA不一定逆转肝性脑病 3. 食入或注入大量色氨酸未引起昏迷。 尽管如此，该学说仍是用BCAA治疗肝性脑 病的理论基础 66 四. -氨基丁酸学说 GABA/benzodiazep