缓慢性心律失常的治疗进展

缓慢性心律失常的治疗进展 首都医科大学附属北京友谊医院 心脏中心 吴永全 缓慢性心律失常的主要类型 n窦房结及周围组织病变 窦性心动过缓、窦性停搏、窦房阻滞 n房室传导阻滞 o、o房室传导阻滞 n室内传导阻滞 严重的双束支阻滞、三支阻滞 缓慢性心律失常病变的发生部位 窦房结 房室结 His束 左右束支 浦肯野氏纤维网 缓慢性心律失常病因（1） 缓慢性心律失常可由心源性和非心源性原因引起 心源性疾病 n老年人传导系统退行性病变 最常见 n成年人冠心病 n青年人心肌炎或心肌病 病因（2） 非心源性疾病 n非心源性严重疾患 如严重的病原微生物感染、毒素作用、免疫复合物沉积， 可导致心肌细胞、传导系统、自主神经损害 n电解质紊乱 如高血钾，可导致心肌细胞膜电位改变，电生理特 性异常 n自主神经功能紊乱 如严重的迷走神经功能亢进 n理化因素作用或中毒 缓慢性心律失常发生机制 各种病因引起心脏传导系统病变，导致： n自律性下降 n传导阻滞 各种病因引起心肌病变、自主神经病变， 心肌微环境恶化 治疗 n药物治疗 n起搏治疗 n其他治疗 -基因治疗与细胞治疗 构建生物起搏的模式 药物治疗 可选择的种类 n阿托品 n异丙基肾上腺素 n茶碱类 n激素 n中药 西药药物治疗的特点 n只能用于紧急情况或挽救生命 n不能作为长期治疗（作用不持久、不可靠） n有些心律失常不适宜药物治疗 n器质性心脏病、不可逆缓慢性心律失常不能 通过药物纠正 中药药物治疗的特点 n优势：有效无毒 n劣势： “三多”组方多样，标准多样，疗效多样 n传统药物： 心宝丸：疗效一般，现已基本不用 n新药开发： 参仙升脉口服液：显著提高心率，对窦缓及 病窦综合征有明显疗效 起搏治疗 电极导线 优点： 安全、可靠 置入技术成熟 缺点： 右室起搏可能使心功 能恶化 增加卒中的发生 基因治疗与细胞治疗 生物起搏治疗模式- 基因治疗基因治疗 转基因转基因 n n 上调上调22肾上腺素能受体肾上腺素能受体 n n 过度表达特异性起搏电流过度表达特异性起搏电流 n n 增加潜在起搏细胞的变时增加潜在起搏细胞的变时 性作用性作用 上调上调22肾上腺素能受体肾上腺素能受体 动物试验证实 转基因可使动物过度表达人22 肾上腺素能受体，肾上腺素能受体，增加起搏细胞增加起搏细胞 对肾上腺素能的反应对肾上腺素能的反应 可调节心肌细胞的起搏活性、可调节心肌细胞的起搏活性、 产生明显的产生明显的正性变时性作用正性变时性作用 上调上调22肾上腺素能受体肾上腺素能受体 Edelberg等人的研究显示： n将人22受体基因质粒转染到大鼠心脏，使大受体基因质粒转染到大鼠心脏，使大 鼠心律增加了鼠心律增加了40%40%。 n n 将人将人22受体基因质粒注射到猪的右心房，受体基因质粒注射到猪的右心房，4848 小时出现心房节律；对肾上腺素刺激引起的反小时出现心房节律；对肾上腺素刺激引起的反 应，心率增加应，心率增加50%50% 上调22受体受体 From Edelberg JM et al. J Clin invest. 1998(101) 过度表达特异性起搏电流过度表达特异性起搏电流 n If电流是超极化激活的舒张期内向阳 离子电流，是起搏电流 nIf电流的编码基因是HCN，在心脏表达 HCN1，HCN2，HCN3 n转染HCN基因，可增强起搏电流，将普 通细胞转变为起搏细胞 过度表达特异性起搏电流过度表达特异性起搏电流 nQu等的研究显示，注射重组鼠HCN2腺病毒到犬 的左房后4天，在刺激迷走神经引起的窦性停 搏期间，发现了新的心房起搏活动 n电生理标测显示，起搏点在注射部位 n膜片钳记录到转染心肌细胞高幅度的起搏电流 过度表达特异性起搏电流过度表达特异性起搏电流 From Qu JH et al. Circulation,2003(107) 增加潜在起搏细胞的变时作用增加潜在起搏细胞的变时作用 n 潜在起搏细胞（心房、心室肌细胞）大 量表达Ik1电流（内向钾电流）；使得细胞 维持较低静息膜电位，抑制自发舒张电位 的产生，不表现自律性。 n Ik1电流是由基因Kir2.1编码的钾通道 形成（只允许钾离子进入细胞，而不允许 其离开细胞），抑制该蛋白的表达有望改 善潜在起搏细胞的自律性 增加潜在起搏细胞的变时作用增加潜在起搏细胞的变时作用 Miake等人的研究显示 n将Kir2.1AAA与腺病毒重组后，注射到豚鼠 心脏内，目的是抑制心室肌细胞Kir2.1编码 的钾蛋白，进而抑制内向Ik1电流。 n结果显示，部分动物心室肌细胞出现类似起 搏细胞的电生理特性和自发性电活动。 Kir21钾蛋白和Ik1电流。 From Miake J et al. J Clin invest. 2003(11) 细胞治疗细胞治疗 细胞治疗主要从以下细胞治疗主要从以下3 3个层面上个层面上 干预缓慢性心律失常干预缓慢性心律失常 n n 替代传导系统功能不良的细胞替代传导系统功能不良的细胞 n n 移植基因修饰细胞，表达特定离子通道移植基因修饰细胞，表达特定离子通道 n n 局部分泌特定重组蛋白，改善心肌环境局部分泌特定重组蛋白，改善心肌环境 细胞治疗细胞治疗 根据移植细胞及采取方法的不同，根据移植细胞及采取方法的不同， 细胞治疗主要有以下细胞治疗主要有以下3 3方面：方面： n n 胚胎干细胞移植胚胎干细胞移植 n n 骨髓间质干细胞移植骨髓间质干细胞移植 n n 基因转染细胞的移植基因转染细胞的移植 胚胎干细胞移植胚胎干细胞移植 胚胎干细胞解决了心脏细胞移植的来源问题胚胎干细胞解决了心脏细胞移植的来源问题 n n 研究显示，胚胎干细胞可在体外分化为功能性研究显示，胚胎干细胞可在体外分化为功能性 心肌细胞多核体，可形成缝隙连接、自发性产心肌细胞多核体，可形成缝隙连接、自发性产 生电活动，具有稳定的起搏和电传导性生电活动，具有稳定的起搏和电传导性 n n 通过定向诱导、修饰，通过定向诱导、修饰， 分化的胚胎干细胞可分化的胚胎干细胞可 重建和修饰传导系统重建和修饰传导系统 胚胎干细胞移植胚胎干细胞移植 nXUE等将人胚胎干细胞在体外诱导分化、 修饰为起搏细胞 n这些细胞可使体外静止的心室肌细胞产生 节律性的电活动 n将这些细胞注射入豚鼠心室肌内，观察到 可驱动心室壁的搏动。 胚胎干细胞移植 From He JQ, et al. Circ Res 2003(93) 胚胎干细胞移植胚胎干细胞移植 存在的问题存在的问题 n n 胚胎干细胞具有向终末细胞分化的趋势，而胚胎干细胞具有向终末细胞分化的趋势，而 失去起搏功能失去起搏功能 n n 移植的分化细胞空间分布上是非均衡的移植的分化细胞空间分布上是非均衡的 n n 胚胎干细胞具有多向分化能力，可能分化成胚胎干细胞具有多向分化能力，可能分化成 其他类型细胞，如瘤细胞其他类型细胞，如瘤细胞 因此，精确诱导和调控干细胞是成功的第一步因此，精确诱导和调控干细胞是成功的第一步 骨髓间质干细胞移植骨髓间质干细胞移植 n n 骨髓间质干细胞具有多向分化的潜能骨髓间质干细胞具有多向分化的潜能 n n 间叶干细胞具有起搏潜能间叶干细胞具有起搏潜能 n n 干细胞间高度表达特异性缝隙连接蛋白干细胞间高度表达特异性缝隙连接蛋白 ；且动物试验证实，干细胞间、干细胞；且动物试验证实，干细胞间、干细胞 与宿主心肌细胞间存在缝隙连接。与宿主心肌细胞间存在缝隙连接。 骨髓间质干细胞移植骨髓间质干细胞移植 阜外医院的研究 n以5-氮胞苷诱导骨髓间质干细胞分化， 以BrdU标记，开胸后多点注射至犬消融 的His束部位。 n12周后，2/6只犬房室传导功能改善 n病理与免疫组化研究证实分化细胞在此 区域存活及增殖，并与宿主细胞形成缝 隙连接。 骨髓间质干细胞移植骨髓间质干细胞移植 n摘自 任晓庆等。中国心脏起搏与心电生理杂志，2005（19） 5-氮胞苷诱导骨髓间质干细胞分化成心肌细胞，左图troponin特异 性抗原染色阳性，右图电镜所见，可见心肌细胞肌丝 骨髓间质干细胞移植骨髓间质干细胞移植 n摘自 任晓庆等。中国心脏起搏与心电生理杂志，2005（19） 骨髓间质干细胞移植骨髓间质干细胞移植 摘自 任晓庆等。中国心脏起搏与心电生理杂志，2005（19 ） 基因转染细胞的移植 n研究发现，移植的心肌细胞可与宿主细胞间 形成缝隙连接，并产生电交互作用 n有学者观察了基因转染成纤维细胞（表