胰岛素及降血糖药物 ppt课件

第37章 胰岛素及降血糖药 Insulin and Oral hypoglycemic drugs LL Tel: 81340203 (O)Tel: 81340203 (O) 主讲：李悦山主讲：李悦山 糖尿病 （Diabetes Mellitus，DM ) 病因：免疫功能紊乱、遗传、环境等， 胰岛素分泌不足和（或）作用障碍。 分类： 1 型(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) 2 型(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM) 以糖代谢紊乱为主要症状的代谢性疾病。 1 型糖尿病 (IDDM） 10% 自身免疫性 B细胞破坏，分泌绝对不足， 胰岛素治疗有效，口服降血糖药疗效差。 2 型糖尿病 （NIDDM） 90% B细胞功能低下、胰岛素抵抗，相对缺乏， 部分需胰岛素治疗，口服降血糖药有效。 临床表现及预后： 1. 代谢紊乱综合症：metabolic disorder syndrome 胰岛素 高血糖 多饮, 多尿, 多食, 体重减少。 2. 急性并发症： 高渗性非酮症糖尿病昏迷，酮症酸中毒。 3. 慢性并发症： 动脉粥样硬化：心，脑，肾，肢体。 视网膜病变。 肺结核，皮肤化脓感染，真菌感染。 胰岛素类 insulin 口服降血糖药（oral hypoglycemic ） 胰岛素增敏剂 磺酰脲类 双胍类 葡萄糖苷酶抑制剂 餐后血糖调节药 新型降糖药 第一节 胰岛素（insulin ）类药 v用途：糖尿病。 v来源：猪、牛胰岛素（单组分胰岛素）， 人工合成人胰岛素，1972年 基因工程重组人胰岛素，1982年， 注射剂， 雾化吸入剂，2006年，FDA批准。 人胰岛素分子一级结构人胰岛素分子一级结构 COOCOO PhPh e e VaVa l l AsAs n n GlGl n n HiHi s s LeLe u u CyCy s s GlGl y y SeSe r r HiHi s s LeLe u u VaVa l l GlGl u u AlAl a a LeLe u u TyTy r r LeLe u u VaVa l l CyCy s s GlGl y y GlGl u u ArAr g g GlGl y y PhPh e e PhPh e e TyTy r r ThTh r r PrPr o o LyLy s s ThTh r r GlGl y y IleIle VaVa l l GlGl u u GlGl n n CyCy s s CyCy s s ThTh r r SeSe r r IleIle CyCy s s SeSe r r LeLe u u TyTy r r GlGl n n LeLe u u GlGl u u AsAs n n TyTy r r CyCy s s AsAs n n 3030 2525 2020 1919 1515 1010 7 7 1 1 1 1 6 6 7 7 1 1 1 1 8 8 9 9 1010 1515 2 21 1 NHNH + + 3 3 NHNH + + 3 3 OOCOOC A A链链 B B链链 一. 药理作用 v糖代谢：降低血糖。促糖原合成，抑制糖原 分解、抑制糖异生；加速葡萄糖氧化、使葡 萄糖利用增加。 v脂肪代谢：促进合成、抑制分解；减少游离 脂肪酸和丙酮的生成。 v蛋白质代谢：促进合成、抑制分解。 v促进糖原合成促进K+内流 血K+ 。 二. 作用机制 胰岛素与靶细胞膜受体结合，激活Tyr，产 生一系列的生物效应。 insulin 胰岛素受体（糖蛋白）： 肌肉、肝脏、脂肪组织、心肌、脑等。 胰岛素样生长因子（IGF）受体： IGF-1、IGF-2受体。 Injection insulin ：注射胰岛素 1. 口服无效。提取，单组分胰岛素； 2. 加锌、加珠蛋白、精蛋白珠蛋白、精蛋白 溶解度，稳 定 延缓吸收 中或长效制剂 ； 3. 室温或4冷藏保存。冷冻可致活性下降。 Breathe insulin: 吸入胰岛素， 2006年，FDA 三. Insulin preparation 制剂 短效：速效胰岛素 6-8h， 静脉、皮下 中效：低精蛋白锌胰岛素 18-24h， 皮下 珠蛋白锌胰岛素 12-18h， 皮下 长效：精蛋白锌胰岛素 24-36h， 皮下 甘精胰岛素 22- 皮下 insulin 分类 制剂 维持时间 给药途径 给药时间： 餐前给药。 胰岛素制剂分类及作用时间 皮下注射 与受体结合 发挥作用 蛋白水解酶 短肽或短肽或 氨基酸氨基酸 肾胰岛素酶水解 insulin 特点：口服易破坏，皮下注射， 急需时可静脉滴注。 代谢快、半衰期短，皮下t1/2：10min。 四. 体内过程 五. 临床应用 1. 重症糖尿病（IDDM ，1型） 2. 非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM，2 型） 饮食、用药综合治疗。分级。 3. 糖尿病并发症： 酮症酸中毒，非酮症高血糖高渗性昏迷。 4. 应激： 重度感染、消耗性疾病、 高热、妊娠、手术等。 5. 补钾： 急性高钾血症、细胞内钾缺乏。 6. 极化液：胰岛素、葡萄糖、氯化钾 防治心肌梗塞后心律失常。 六.不良反应 v 过敏反应：重组人胰岛素少见。 v 低血糖症： 胰岛素过量。快、常见。 血糖 200U，但生物效应明显降低。 机制：胰岛素抗体， 受体下调， 膜葡萄糖转运蛋白异常。 insulin resistance 胰岛素耐受性：胰岛素耐受性： 【drug interaction】 1. 噻嗪类、速尿：抑制内源性胰岛素分泌； 2. 糖皮质激素：升高血糖，拮抗胰岛素作用； 3. -受体阻断剂：阻断低血糖时的代偿性升血糖反应， 掩盖早期低血糖症状，可致严重低血糖。 4. 保泰松：加强胰岛素作用。 5.乙醇： 抑制糖异生，减少肝葡萄糖释放， 应用胰岛素，大量饮酒 严重低血糖，至死亡。 第二节 口服降血糖药物 oral hypoglycemic agent 增加对胰岛素的敏感性， 促进胰岛 B 细胞释放胰岛素， 保存胰岛 B 细胞功能， 减少血糖的来源。 作用： Insulin增敏药 罗格列酮、环格列酮 磺酰脲类 甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲 双胍类 甲福明、苯乙福明 葡萄糖苷酶抑制药 阿卡波糖、伏格列波糖 餐后血糖调节药 瑞格列奈 一. 胰岛素增敏剂（insulin-sensitizing drugs ） 针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性 2 型糖尿病治疗 噻唑烷酮类化合物：（TZD） 罗格列酮（rosiglitazone） 吡格列酮（pioglitazone） 曲格列酮（troglitazone） 环格列酮，恩格列酮 1. 降血糖作用: 改善胰岛素抵抗 机制： 激活过氧化物酶增殖体受体( PPAR)， 调节胰岛素反应性基因转录： 增加肌肉、脂肪对胰岛素敏感性； 改善胰岛B细胞功能； 脂肪细胞瘦素（leptin） 、TNF。 【药理作用】 Insulin 增敏药 2. 促进葡萄糖转运 3. 改善脂肪代谢紊乱: 降低甘油三酯，增加HDL-C，抗AS。 4. 抑制血小板聚集、炎症反应， 5. 改善肾小球病变。 临床应用： 2型糖尿病，胰岛素抵抗者。 与磺酰脲类或胰岛素联合应用。 不良反应： 嗜睡、水肿、头痛、胃肠道刺激症等 曲格列酮肝毒性大。 二. 磺酰脲类 Sulfonylurea 甲苯磺丁脲（tolbutamid，D860，甲糖宁） v氯磺丙脲（chlorpropamide，P-607） 二代： v 格列本脲（glibenclamide，优降糖） v 格列吡嗪（glipizide，吡磺环已脲） v 格列齐特（gliclazide，达美康） v 格列喹酮（gliquidone，糖适平） 达峰时间达峰时间 t t 1/21/2 维持时间维持时间 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 3 35h5h8h8h6 612h12h 格列本脲格列本脲 2 26h6h101016h16h161624h24h 格列吡嗪格列吡嗪 1 12h2h2 26h6h6 610h10h 格列齐特格列齐特 2 26h6h101012h12h121224h24h 磺酰脲类药动学参数比较 特点：口服吸收快，血浆蛋白结合率90%以上。 第二代：作用时间长，发生低血糖少。 第三代：抗血小板作用。 v 降血糖作用： 使正常人血糖，二代 一代，200倍 对胰岛功能低下，提高B细胞功能。 改善胰岛素抵抗。 v 抗利尿作用： 氯磺丙脲、格列本脲， 促进 ADH 分泌。 【药理作用】 作用机制： 1. B细胞膜磺酰脲-受体 Ca2+内流， 促进Insulin释放。 2. Insulin受体上调， 提高敏感性。 3. 抑制胰高血糖素。 【临床应用】【临床应用】 vv 糖尿病糖尿病 : : 2 2 型（型（NIDDMNIDDM），饮食控制无效。，饮食控制无效。 对胰岛素抵抗者，可减少胰岛素用量。对胰岛素抵抗者，可减少胰岛素用量。 对1型和胰腺切除者无效。 vv 尿崩症：尿崩症：氯磺丙脲、氯磺丙脲、格列本脲。格列本脲。 【不良反应】【不良反应】 (1) (1) 胃肠不适反应：胃肠不适反应： (2) (2) 严重低血糖：发生率高，时间长，易死亡严重低血糖：发生率高，时间长，易死亡 。 (3) (3) 肝损害肝损害： （氯磺丙脲）（氯磺丙脲） 胆汁淤滞性黄疸。少数、定期检查。胆汁淤滞性黄疸。少数、定期检查。 CNSCNS症状症状： 氯磺丙脲大剂量，精神错乱，嗜睡，共济氯磺丙脲大剂量，精神错乱，嗜睡，共济 失调等。失调等。 过敏反应：皮疹，药热，红斑。过敏反应：皮疹，药热，红斑。 三. 双胍类 biguanides 二甲双胍（metformin，甲福明） 苯乙双胍（phenformine，苯乙福明） v 作用: 促进脂肪组织摄取葡萄糖，促糖酵解， 减少肠道吸收，抑制糖异生。 v 应用: 轻症糖尿病，伴肥胖者。 降血糖作用明显。 v 不良反应：乳酸性酸血症、酮血症，FDA禁用 四. -葡萄糖苷酶抑制药 阿卡波糖（acarbose，拜唐苹）：降糖新药 伏格列波糖（voglibose） v 机制：抑制小肠-糖苷酶，降低葡萄糖水解 速度，减缓葡萄糖吸收。 v 应用： IDDM、 NIDDM，单独或与其它降 糖药合用。 五. 餐时血糖调节药 瑞格列奈（repaglinide），1998年 vv 机制机制：刺激胰岛：刺激胰岛B B细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素 vv 作用特点作用特点： 降低餐后血糖，快、较强、短。降低餐后血糖，快、较强、短。 vv 应用：应用： 2 2型糖尿病，老年糖尿病。型糖尿病，老年糖尿病。 第三节 新型降血糖药物 一. 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）靶点药物 GLP-1：肠黏膜L细胞表达， 作用：葡萄糖依赖性促进B细胞分泌， 刺激B细胞增殖分化， 抑制胰高血糖素分泌，抑制食欲。 依克那肽（exenatide） ： GLP-1受体激动药 2006年，FD