自身免疫性肝炎的诊断和治疗课件

自身免疫性肝炎的诊断和治疗 AASLD指南 HEPATOLOGY,2002 背景 nAIH是一种原因不明的肝脏炎症病变。它 的特征包括在组织学上有界板性肝炎， 汇管区浆细胞浸润，高球蛋白血症和自 身抗体存在。 n平均的每年发病率在北欧的白人中 1.9/100,000。在欧洲移植病人中占 2.6%.美国是5.9%。女性好发（3.6:1） ，所有年龄好发，有人种差异。 n前瞻性研究显示40未经治疗的严重疾病患者 在诊断后6m死亡。存活者40发展为肝硬化 ，肝硬化后2年54发展为食道静脉曲张，其 中20死于食道静脉曲张破裂出血。 n轻症的病人在15年内可有49发展为肝硬化， 并且10死于肝衰竭。 n该疾病可以表现为急性爆发性发病（40）， 特别是在8w内发生肝性脑病的肝衰竭特征也有 可能。 诊断标准 n组织学的典型表现为界板性肝炎和门静脉区 的浆细胞浸润。 n组织学变化不是特异性的，如果没有门静脉 区的浆细胞浸润也不能出外AIH的诊断。 n所有怀疑AIH的病人必须除外遗传性，感染性 以及药物导致的肝脏损害，它们中有一些具 有自身免疫的特性。 n最容易与AIH混淆的是Wilson病，药物性肝炎 ，慢性病毒性肝炎，特别是丙型肝炎 n肝活检对于诊断，估计疾病的严重程度 和决定是否治疗是必须的。 n血清转氨酶和球蛋白的水平不能预测组 织的损伤类型或者是否有肝硬化。 界板性肝炎 浆细胞浸润 n自身抗体必须要出现，一般的血清学标记有 ANA，SMA，anti-LKM1。 n在确诊和拟诊之间区别在于血清球蛋白水平 ，IgG的滴度，ANA,SMA,anti-LKM1的水平， 是否有酒精，药物和病毒的感染导致的肝损害 。 n如果常用抗体阴性，anti-ASGPR,ant-LC1,anti- SLA/LP,anti-actin,pANCA支持拟诊。 n评分系统可以评价诊断的可信度。 n在激素治疗前大于15或者在激素治疗后 积分大于17可以确诊。 n积分系统对于区别AIH和其他肝脏疾病证 实是有效的。 n积分系统对于AIH的诊断敏感性是97 100，它的特异性是6692（包括丙 肝合并AIH ） n如果通过临床、实验室或者活检可以确 诊的，可以不需要使用积分系统。 n评分系统的价值在于对变异或不典型的 AIH评估。 n儿童的诊断标准与成人不同 表1 Diagnostic Criteria for Autoimmune Hepatitis 诊诊断标标准 确诊诊拟诊拟诊 无遗传遗传性肝脏脏疾病正常 1 抗胰蛋白酶表型 正常血清铜蓝铜蓝蛋白，铁铁和铁铁蛋白水平 部分 1 抗胰蛋白酶缺乏 非特异性的血清铜铜，铜蓝铜蓝蛋白，铁铁或 （和）铁铁蛋白异常 无活动动性病毒感染HAV,HBV,HCV阴性HAV,HBV,HCV阴性 无毒物或酒精性损损害每天乙醇1.5倍正常 主要的血清转转氨酶异常 高丙种球蛋白血症 自身抗体ANA,SMA,或anti-LKM11:80(成人)1:20 儿童，无AMA ANA,SMA,或anti-LKM11:40成人或 其他自身抗体 病理学发现发现界板型肝炎 无胆管损损害，肉芽肿肿瘤，或其突出病变变提 示其他疾病 界板型肝炎 无胆管损损害，肉芽肿肿瘤，或其突出病 变变提示其他疾病 表2 Diagnostic Scoring System for Atypical Autoimmune Hepatitis in Adults Category Factor Score Category Factor Score 性别别女性2AMA阳性-4 ALK:AST(or ALT) 3-2活动动性病毒感 染 阳性3 2.0+3使用肝细细胞毒 性药药物 有4 1.5-2.0+2无1 1.0-1.5+1饮饮酒病史60g/d-2 ANA,SMA,or anti -LKM1 titers 1:80+3合并免疫系统统 疾病 有任何与肝脏脏无关的 免疫系统统疾病 2 1:80+2其他自身抗体Anti- SLA/LP,actin,LC1,p ANCA +2 1:40+1HLADR3 or DR4+1 15 1015 治疗疗后得分 确定诊诊断 可疑诊诊断 17 1217 包括损伤性胆管炎，非损伤性胆管炎 脂肪变性，遗传性血色病具有铁过量，酒精性肝炎，病毒感染的特征（毛玻璃样改变） 或出现包涵体（巨细胞病毒，单纯疱疹病毒） n常规出现的自身免疫抗体:ANA,SMA,anti- LKM1 nANA是最传统的AIH标记物，他单独表达 （13）或和SMA（54）在这类病人 中有67的阳性率。ANA与检测方法有 关，对临床诊断没有直接意义。在许多 疾病中都可以阳性。 常用的自身抗体项目 nSMA是AIH的标准mark。SMA在AIH的病人中 有87可以表达。 nAnti-LKM1在SMA,ANA都不表达的病人中表达 。这种抗体在美国阳性率很低，在AIH成年人 中只有4。在欧洲儿科病人中有阳性，在法 国和德国的病人中有20的阳性率。 npANCA在AIH中常见。在原因不明的肝炎如AIH 的重新分类中使用。但它不作为诊断标准。对 于AIH它没有特异性的诊断意义，也没有提示 预后的意义。 1、推荐使用的诊断标准 n诊断AIH需要检测血清转氨酶和球蛋白 水平；检测ANA和/或SMA，如果均阴性 需要检测anti-LKM1和肝组织学检查（III ） n所有病人都必须符合表1的AIH诊断标准 （III） n如果不能明确诊断AIH，可以使用表2的 积分方法（II） 治疗适应症 绝对绝对 适应应症相对对适应应症 血清AST10倍正常上限有症状（疲劳，关节 痛，黄疸） 血清AST5正常上限和 球蛋白2倍正常 血清AST和/或球蛋白 低于绝对标 准 组织学检查中发现桥 接 坏死碎屑样坏死 界板性肝炎 2、推荐的治疗适应症 n治疗必须在血清AST正常上限10倍才开 始治疗。（I） n血清AST5正常上限和球蛋白2倍正常 必须开始治疗。（I） n组织学检查中发现桥接坏死必须治疗。 （I） n如果不符合13条患者必须个体化治疗并且治 疗需要根据临床情况判断。表现为界板性肝炎 而没有桥接坏死不需要强迫治疗。（III） n对于非活动性肝硬化，先存在一些危险因素或 药物抵抗的可以不要求治疗。（III） n对于大多数儿童患者确诊后即开始治疗。（II ） 治疗方法 联合用药 强的松（ mg/l） 强的松 (mg/d) 硫唑嘌呤 (mg/d) 第一周603050 第二周402050 第三周301550 第四周301550 维持到结束点201050 n选择激素治疗的理由：白细胞减少，甲 基转移酶缺乏，怀孕，肿瘤，短程（ 6mo） n选择联合用药的理由：绝经后，骨质疏 松，脆性糖尿病，肥胖，高血压，唑疮 ，情绪不稳定者 表5 儿童治疗方法 起始治疗维持治疗结束点 强的松 2mg/kg.dX2w或 联合硫唑嘌呤1- 2mg/kg.d 强的松减量68w到达0.1 0.2mg/kg.d或5mg.d硫唑嘌呤从开始 维持 持续每日1次强的松或隔日1次合并 或不合并使用硫唑嘌呤 在治疗中过程中肝 功能正常12年 在整个的间隔期间 无反复 肝组织 学检查 无炎 症 3、推荐使用的治疗方法 n强的松结合硫唑嘌呤或者高剂量的强的松单独 使用是治疗成人严重AIH的方法。（I） n强的松结合硫唑嘌呤是首选疗法因为它的副作 用低。（II） n所有的治疗病人需要监测药物的副作用（III） n硫唑嘌呤或6巯基嘌呤在儿童中首选，特别 是需要大剂量强的松控制病情的病人（III） 治疗结束点 治疗疗 结结束点 标标准措施 缓解症状消失；血清胆红素和球蛋白正常 ；血清转氨酶正常或小于2倍正常；肝 组织学检查正常或最小的炎症反应， 没有界板型肝炎 在6w以上时间内逐渐停用强的 松，硫唑嘌呤，监测反跳 治疗失 败 在治疗中临床，实验室和组织学变化 均在恶化 ；黄疸，腹水和肝性脑病发 展 强的松60mg/d或强的松30mg/d 与硫唑嘌呤150mg/dx1m然后每 月减少剂量直到标准维持水平 不完全 应答 临床，实验室和组织学部分或完全没 有好转在治疗期间 3年没有到达缓解 减少剂量直到最低水平 不确定治疗 药物毒 性 不可忍受的外形改变，骨质疏松，不 可控制的高血压，脆性糖尿病，情绪 不稳定或进行性血细胞减少 减量或停用出现严重副作用的 药物，继续使用可以忍受的药 物在合适剂量 4、推荐的治疗结束点 n常规的治疗方法可以在成人和儿童中持 续直到缓解，治疗失败，部分应答或药 物毒性出现。一旦疾病出现缓解可以尝 试停药。（II） n儿童的治疗可以根据临床和实验室发现 进行个体化调整，并且治疗通常要长期 。（III） 5、推荐的停药后反跳措施 n成人和儿童在停药后容易发生反跳，所 以患者需要定期检测转氨酶，胆红素和 球蛋白水平。（II）