医学肿瘤化疗的新进展课件

慢性淋巴细胞白血病 治疗新进展 四川大学华西医院 第二届先灵血液肿瘤专家论坛 国际会议中心酒店 南京 慢性淋巴细胞白血病 西方国家最常见的白血病 (10,000 新病例/年) 国内发病率约为0.04/10万人。发病率随年龄增加呈上升趋势 ，男女比例为2:1 多发于老年人(平均年龄66岁) 免疫学特征：CD5, CD19, CD52, CD20, CD23, HLA-DR, dim sIg抗原表达 自然病程个体差异很大，通常比较长（数月到十多年） Rai分期及预后评价 分期 特征 预后 中位存活期 0 淋巴细胞增多 好 10年 0期伴淋巴结肿大 中危 9年 0-期伴脾/肝或二者均肿大 中危 7年 0-期伴Hb10年 B 3个或3个以上受累区域 7年 C 伴有贫血和/或血小板减少 5年 CLL新的危险因素 p53 突变和/或 继发性 p53 基因失常 部分遗传学变异 (FISH) IgVH 无突变 ZAP-70 表达 p53突变与CLL治疗的关系 N N No. (%) p53No. (%) p53未突未突变变变变No. (%) p53No. (%) p53突突变变变变 无需治无需治疗疗585855 (95)55 (95)3 (5)3 (5) 治治疗疗808060 (75)60 (75)20 (25)20 (25) Sturm I et al. Sturm I et al. Cell Death Differ.Cell Death Differ. 2003;10:477-484. 2003;10:477-484. Years 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Intron mutation Exon point mutation 02468 Wild type P=0.0003 p53突变 类型 对生存的影响 Mutation 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Wild type (n=115) P 20年 CD38 + 中位生存 10年 20181614121086420 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 生存 (%) 生存 (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 20181614121086420 CD38CD38 CD38 30% CD38 30% P=0.0001 IgVIgV H H Mutated Unmutated P=0.0001 Wiestner A et al. Blood. 2003;101:4944-4951. 部分新预后因素与临床病程的关系 2424484872729696120120 0 0 2020 4040 6060 8080 100100 0 0 2424484872729696120120 0 0 2020 4040 6060 8080 100100 0 0 2424484872729696120120 0 0 2020 4040 6060 8080 100100 0 0 初治病例 (%) 2424484872729696120120 0 0 2020 4040 6060 8080 100100 0 0 Months from diagnosis ZAP-70 30% ZAP-70 20%-30% ZAP-70 ZAP-70 /M ZAP-70 /U ZAP-70 + /M ZAP-70 +/U 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Time (y) ZAP-70 和IgVH 状态 vs 自诊断到开始治疗的时间 上述预后因素的临床综合: 德国CLL研究组(GCLLSG) CLL1研究 观察观察 福达华治疗福达华治疗 临床临床: : 淋巴细胞迅速倍增淋巴细胞迅速倍增/ / 骨髓弥漫浸润骨髓弥漫浸润 血浆血浆: : 胸苷激酶或胸苷激酶或 2 2 - -微球蛋白升高微球蛋白升高 初治、无症状、高危初治、无症状、高危CLLCLL Stilgenbauer S et al. ASH; December 5-10, 2002; Philadelphia, PA. Abstract 628. 结果 340 例病人进行了遗传学变异检测 Del(13q14): 62% Trisomy 12: 11% 伴del(11q), del(17p) 和 +12 的病人疾病进展几率高 105 例病人进行了IgVH 突变分析 (57% 突变/43% 未突变) IgVH未突变病人通常伴Del(11q) (20% vs 2%, P=0.002) IgVH未突变病人疾病进展几率高 ZAP-70 未检测，仍需进一步确认 早期CLL病人遗传学变异频率与临床意义的第一个大样本前 瞻性研究 Stilgenbauer S et al. ASH; December 5-10, 2002; Philadelphia, PA. Abstract 628. Del(17p13.1): 5% Del(11q22.3): 10% CLL 危险性分层趋势 预示较短PFS和OS的分子学标志 Del(17p13.1) 或 del(11q22.3) p53 基因突变 未突变的IgVH 或 ZAP-70 过度表达 研究数据提示，del(11q22.3), del(17p13.1), 和 p53/ATM 突变 在 CLL确诊时罕见 在IgVH未突变的CLL中不成比例增加 预示疾病的快速进展 临床推断 对于高危、无症状的CLL病人(IgVH未突变) ，采用有 效的治疗手段早期干预，可能阻止继发性遗传学异 常，从而改善生存 3.病毒性肺炎 如冠状病毒、腺病毒、流感病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒等。 4.真菌性肺炎 如白念珠菌、曲霉、放射菌等。 5.其它病原体所致的肺炎 如立克次体、弓形虫、原虫、寄生虫如肺包虫、肺吸虫、肺血吸虫）等。机体免疫力低下者（如艾滋病患者）容易伴发肺部卡氏肺包子虫、军 团菌、鸟形分支杆菌、结核菌、弓形体等感染。 6.理化因素所致的肺炎 如放射性肺炎、胃酸吸入、药物等引起的化学性肺炎等。 7.支原体肺炎 由肺炎支气体引起。 编辑本段发病原因 肺炎 患肺炎的原因可能是：接触到一些厉害的病菌或病毒身体抵抗力弱， 如长期吸烟。上呼吸道感染时，没有正确处理。例如是没有正确地看医生、没有正确地看服药，又 或者是滥用止咳药止咳以至痰和菌愈积愈多（Sputum retention)。 如果一年内有多过一次真正的肺炎 （一些医生误看X光片或滥用了肺炎的诊断)，原因可能是：身体抵抗力弱 （先天性或后天性) 气管有异物。尤其是幼童。 心肺有其它 病变：如癌病、气管扩张、肺尘埃沉着病、没有正确地看医生、没有正确地看服药，又或者是滥用止咳药止咳以至痰和菌愈积愈多（Sputum retention) 工作环境有问题。 注意改善空气流通、冷气系统。 CLL的治疗流程 观察有无指征 接受诱导治疗 观察或 临床研究 中危 低危 高危 无 有 疾 病 进 展 CR 343:17507 509例初治CLL 入组标准： Rai /期，或 /期伴治疗指征 福达华苯丁酸氮芥组（n=137） 福达华 20mg/m2 iv 第1-5天 瘤可宁 20mg/m2 口服 第1天 苯丁酸氮芥组（n=193） 40 mg/m2 口服 第1天 福达华组（n=179） 25mg/m2 iv 第1-5天 因毒性 早期终止 随 机 分 组 28天为一疗程，最多12个疗程 患者情况 59 41 61 39 Rai I/II期 % Rai III/IV期 % 62 (36-89) 64 (33-88) 平均年龄 （范围） 67:3371:29男：女 193179病人数 苯丁酸氮芥组福达华组 福达华：显著提高完全缓解率 完全缓解 部分缓解 缓解率 (%) 福达华 (n=170) 苯丁酸氮芥 (n=181) 43 20 10 20 30 60 50 40 70 0 33 4 对于初治CLL： 福达华显著提高完全缓解率 (p18岁 初治CLL Binet B或C期 曾接受过苯丁酸氮芥或非蒽 环类药物治疗，6个月以上但 小于3年的复发B-CLL患者 入组标准 患者情况 63:3374:26男：女 48 复治 48 复治 1 51 44 1 54 45 BinetA 分期B C 62 (43-78) 63 (39-79) 平均年龄 （范围） 48 初治 52 初治 病人数 CAP (n=96)福达华 (n=100) 福达华对比CAP：更高的缓解率 0 10 20 30 40 50 60 70 80 福达华 CAP 缓解率 () 60* 44 48* 27 60 p=0.023 p=0.03 6 p=0.26 所有病例复治病例初治病例 研究结果： 无论对初治或者 复治CLL，福达 华均有更高的 缓解率 71 福达华对比CAP：显著延长缓解持续时间 208 179 复治病例 初治病例 324 尚未达到 天 CAP 福达华 1002003004006005007008009001000 0 研究结果： 对于初治CLL，福达华显著延长缓解持续时间 (p4) 33% OR (PR 31%) and 54% SD 所有可评价病例B症状均改善 淋巴结2 cm的病人中，64%淋巴结肿大消失 有效病例中位生存32月 所有病人中位生存16月 Keating M et al. Blood. 2002;99:3554-3561. MabCampath治疗福达华耐药CLL: 总体生存 0369121518212427303336 Survival (months) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 生存 (%) 有效病例 所有病例 历史对照 32 months 16 months 10 months Adapted from Keating et al. Blood. 2002;99:3554-3561. MabCampath治疗难治/复发CLL 91 例复发 CLL 88例既往接受嘌呤类似物治疗，43例难治 既往治疗方案：3 (1-8) 平均年龄58岁 (32-75) 74 男:17 女 58/91淋巴结病 MabCampath治疗方案 30 mg，每周3次，iv 最大12周 (直到取得最佳疗效) MRD+ CR患者继续接受MabCampath Moreton P et al. 2005;23:2971-9 46% 19% 35% 18/91 (20%) MRD - Moreton P et al. 2005;23:2971-9 部分缓解 (17/91) 完全缓解 (32/91)未缓解 (42/91) MabCampath出色的缓解率 (NCI) NCI缓解率与总体生存 Duration (months) 总体生存 847260483624120 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 NCI CR (n=32) Median 60 months NCI PR (n=17) Median 23 months NCI NR (n=42) Median 14 months P0.0001 Moreton P et al. 2005;23:2971-9 MRD对生存的影响（FCM化疗后） Bosch F et al. Br J Haematol. 2002;119:976-984. 1 1 0.20.2 0.60.6 0.40.4 0.80.8 0 0 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 MRD negative (n=10) CR (n=19) Non-CR (n=23) P=0.03 YearsYears 总体生存总体生存 MRD对生存的影响(Campath治疗后) MRD negative CR (n = 19) Survival post alemtuzumab (months) 7260483624120 Cumulative survival (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 MRD positive CR/PR (n = 6) p = 0.02 No response Kennedy et al. 2001 难治/复发CLL:化学免疫治疗 福达华MabCampath (FluCam Phase II) 病人类型 36 例可评价病例 (8/04, 3 个中心) 性别：27 男, 9 女 平均年龄: 61.5 岁( 范围38-80 ) 8/36 例治疗前有 AIHA/AITP 既往治疗方案: 2 (1-8) 23/36 福达华 (5例耐药) 10/36 福达华CD20 14/36 CD20 4/36 MabCampath ElterElter et al. ASH 2004. Abstract 2517. et al. ASH 2004. Abstract 2517. 难治/复发CLL:化学免疫治疗 福达华MabCampath (FluCam Phase II) 28 28 天天评估评估 28 28 天天 第四疗程结束后第四疗程结束后4 4周评估周评估 如果病人有效且副作用可耐受，继续第如果病人有效且副作用可耐受，继续第5 5、6 6疗程疗程 D D 14 14 到到 D D 1 (1 (最长最长 1414天天): ): MabCampathMabCampath剂量逐渐增加到剂量逐渐增加到 30 mg30 mg 第第1 1疗程疗程: :福达华福达华3030mg/mmg/m 2 2 /d/dD 1D 133，1530 1530 分分钟钟钟钟 MabCampathMabCampath3030mg/dmg/dD 1D 13 23 2小小时时时时 第第2 2疗程疗程: :福达华福达华3030 mg/mmg/m 2 2 /d/dD 1D 13 1530 3 1530 分分钟钟钟钟 MabCampathMabCampath3030 mg/dmg/dD 1 D 1 4 4小小时时时时 D 2D 23 23 2小小时时时时 第第3,43,4疗程疗程: : 福达华福达华3030mg/mmg/m 2 2 /d/dD 1D 13 1530 3 1530 分分钟钟钟钟 MabCampathMabCampath3030mg/dmg/dD 1 D 1 4 4小时小时 D 2D 23 23 2小小时时时时 福达华MabCampath (FluCam): 结论 福达华联合MabCampath (FluCam) 可行，方便，安全 FluCam 对难治复发CLL有效率高 (83% OR) 显著清除外周血与骨髓中的恶性淋巴细胞 47% 病例外周血 MRD FluCam 有待于近一