药理学课件 第三十七章 胰岛素及其他降血糖药

1 第三十七章 胰岛素和口服降血糖药 胰岛素 速效胰 岛素 中效胰 岛素 长效胰 岛素 口服降血糖药 胰岛素增敏药 磺酰脲类 双胍类 其它类 2 糖尿病 Diabetes mellitus 由遗传和环境等因素引起胰岛素绝对或相对减少 ，引起糖、脂肪、蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为 主要表现的一组临床综合征。持续高血糖会引起多器 官损害，如肾、神经、血管和心脏等病变。 3 发病率逐年增加，它已成为发达国家继心 血管和肿瘤之后第3大非传染性疾病。目前全球有3亿 多糖尿病患者，我国现有糖尿病患者约九千万，居世 界第二。 发病情况 4 5 典型症状 多尿 多饮 多食 体重减少 6 7 分类： 1型糖尿病- (insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM，胰岛素依赖型） 。 2型糖尿病- (non-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM，非胰岛素依赖 型） 8 1型糖尿病(青少年糖尿病):胰岛素分泌 绝对不足所致，需外源性胰岛素治疗，口服降糖药无 效。 多为胰岛细胞发生细胞介导的自身免疫 性损伤而引起。胰岛细胞严重破坏，引起胰岛素绝 对缺乏。多见于儿童及青少年，大多发病较快，病情 较重，症状明显且严重，呈酮症酸中毒倾向。 9 2型糖尿病(成人型糖尿病 ),占95， 胰岛素分泌相对不足，可用口服降糖药或胰岛素 治疗。 患者有胰岛素抵抗和胰岛素分泌相对 不足。多见于成年肥胖者，发病缓慢，病情相对 较轻。 注:胰岛素抵抗:机体对一定量的胰岛素 的生物学反应低于预计正常水平的一种现象。 10 体重指数(BMI) 体重指数=体重/身高2(kg/m2) 11 1型糖尿病 2型糖尿病 发病原因 免疫与遗传 遗传与生活方式 发病年龄 青少年 中老年 发病方式 突然且症状严重 缓慢或无症状 体重情况 多偏瘦 多肥胖 胰岛素分泌 绝对缺乏 相对缺乏 酮症酸中毒 容易发生 不易发生 一般治疗 注射胰岛素 口服降糖药 12 13 糖尿病足(糖尿病混合性坏疽 ) 末梢神经病变，下肢供血 不足，细菌感染、外伤等因素 ，引起足部疼痛、皮肤溃疡、 肢端坏疽 糖尿病性视网膜病变 正常视网膜 14 15 糖尿病的治疗方法 糖尿病健康教育 饮食治疗，要做到三定。 运动治疗。 药物治疗。 定量 定时 定成分 16 第一节 胰岛素 (Insulin) 17 胰岛素是一种由两条肽链组成的酸性蛋白质， 其两 条肽链通过两个二硫键共价结合。 药用胰岛素根据来源分为两类： 动物胰岛素：从猪、牛等动物的胰腺中提取 。 人胰岛素：通过DNA重组技术生产，是一种 与天然的人胰岛素相同的高纯度制剂，可静脉注射 。 第一节第一节 胰岛素胰岛素 18 人胰岛素结构 19 猪胰岛素结构 20 1965年，人工合成结晶牛胰岛 素 21 1869年，德国病理学家保尔. 朗格尔汉斯发现胰腺外分泌腺 及导管组织间，有一群很小的细胞团，这些细胞团和胰腺的其它 细胞不同。 1889年，两位德国生理学家明科夫斯基和梅林在研究胰腺和 脂肪消化关系的时候意外发现，被切除了胰腺的实验狗，排出了 大量吸引苍蝇的尿。在这些尿液中含有葡萄糖。 1893年Edounard Laguesse将Paul Langerhans发现的这些位 于胰腺外分泌腺中间的像孤岛一样的细胞团称为胰岛，胰岛能分 泌降低血糖的物质。 1909年，比利时医学专家Jeande Meyer做了大量的实验， 上百条实验狗被切除了胰岛。他不止观察和监测这些被切除了胰 岛的狗的血糖和尿，也仔细的分析了胰岛本身所分泌的物质，他 把这种由胰岛分泌出来能够降低血糖的物质命名为“胰岛素” 背景 ： 22 The discovery of Insulin The discovery of Insulin in 1921 allowed the previously fatal disorders of insulin-dependent diabetes mellitus to be treated，It represents a landmark in medical history. Banting and Macleod was awarded Nobel Prize in Medicine 1923 because of the discovery of Insulin Frederick Banting (1891-1941) Richard Macleod (1876-1935) Chaeles Best (1899-1978) 23 24 25 26 【体内过程】 口服易被消化酶破坏，口服无效。皮下注射（ 前臂外侧、腹壁）吸收快，作用迅速。为延长作用 时间，可加入碱性蛋白和锌制成中效和长效胰岛素 制剂。 在肝和肾中灭活，t1/2约10min，作用可维持数 小时。 27 胰岛素笔 28 诺和笔 29 30 、酮体 【药理作用】 31 4. 促进K+内流-可激活Na+-k+-ATP酶，促进 钾离子内流，增高细胞内钾离子浓度。 5. 5. 加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流 量 32 【作用机制】 胰岛素与InsR的亚基结合后，迅速引起亚基的 自身磷酸化，进而激活亚基上的TPK，产生一系列 生物效应。 33 34 防治心肌梗死时的心律失常 【临床应用】 35 单组分胰岛素：注射用纯胰岛素 胰岛素吸入剂：Exubera 注射用 36 【不良反应】 1.低血糖症(胰岛素过量、未按时进餐或运动过 多) 是最重要、最常见的不良反应，早期表现为 饥饿 感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等症状，严重 者会引起昏迷、休克甚至死亡。 治疗：口服糖水；重者立即静注50%葡萄糖注射 液20-40ml进行抢救。 注注: :应鉴别低血糖昏迷及酮症酸中毒性和非酮症 性高渗透性昏迷 37 2.过敏反应 原因：胰岛素结构差异 制剂纯度较低 一般反应轻微而短暂，偶见过敏休克。 38 3.胰岛素抵抗(耐受性) v急性抵抗：由于创伤、手术、情绪激动等应激 原因，血中拮抗胰岛素物质增多，或因酮症酸中毒时 ，血中大量游离脂肪酸和酮体存在妨碍葡萄糖的摄取 和利用，使胰岛素作用锐减。治疗上主要是消除诱因 ，加大Ins的用量。 v慢性抵抗：临床每日需用胰岛素200U以上，且 无并发症者。受体前异常：体内产生了抗胰岛素受 体的抗体受体水平变化：胰岛素受体数目减少， 葡萄糖转运系统异常,妨碍胰岛素正常发挥作用。 39 4.脂肪萎缩 见于注射部位，女性多于男性。 40 第二节 口服降血糖药 概述: 该类药可口服，使用方便，但作用弱而慢 ，仅适用于轻、中型糖尿病，不能完全取代胰岛素。 常用的有：胰岛素增敏剂、磺酰脲类、双胍类、葡萄 糖苷酶抑制药、和餐时血糖调节药。 41 一、胰岛素增敏剂 治疗糖尿病目前面临两大难题 胰岛素抵抗 细胞功能受损 改善患者的胰岛素抵抗对糖尿病治疗具有重要意义，胰岛 素增敏剂的出现，使得人们对2型糖尿病治疗从单纯增加胰岛 素的数量转移到对胰岛素的敏感性上来。 42 一、一、胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 噻唑烷酮类：罗格列酮、吡格列酮、曲 格列酮等 【药理作用】 1.改善胰岛素抵抗、降低高血糖：可降低骨骼肌 、脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗；增加肌肉和脂肪组 织对胰岛素的敏感性. 2.改善胰岛细胞功能： v增加胰腺胰岛的面积、密度和胰岛中胰岛素含量 而对胰岛素的分泌无影响，通过减少细胞死亡来阻止 胰岛细胞衰退。 43 3.改善脂肪代谢紊乱：显著降低2型糖尿病 患者甘油三酯，增加总胆固醇和高密度脂蛋白（ HDL）的水平，增强低密度脂蛋白（LDL）对氧化 修饰的抵抗力。 4.对2型糖尿病血管并发症的防治作用： v抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生 ，抗动脉粥样硬化； v延缓蛋白尿的发生，减轻肾小球病变 44 【临床应用】 主要用于治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病。 【不良反应】 有良好的安全性和耐受性，低血糖发生率低， 副作用主要有头痛、嗜睡等。 注意：曲格列酮对极少数人具有严重的肝毒性 ，可引起肝功能衰竭甚至死亡，已禁用。 45 防治心血 管并发症 二、 46 1.降血糖作用：降低正常人的血糖，对胰岛功 能尚存的病人有效，对1型糖尿病及胰腺切除者无效 。 刺激胰岛细胞分泌胰岛素。 增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目和亲和力 ，增强胰岛素的作用。 【药理作用】 47 细胞膜 磺酰脲类 + + - ATP Ca2+K+ 膜电位膜电位 胰岛素 48 2.抗利尿作用： 氯磺丙脲能促进ADH的分泌。 3.对凝血功能的影响： 第三代药物能降低血小板粘附力，刺激纤溶酶 原的 合成，对预防或减轻糖尿病人微血管并发症有 一定 作用。 49 1.糖尿病 用于胰岛功能尚存的2型糖尿病且单 用饮食控制无效者。 2.尿崩症 氯磺丙脲，与氢氯噻嗪合用可提高 疗效。 【临床应用】 50 【不良反应】 1.胃肠道反应 2.过敏反应：皮疹、粒细胞、血小板减少和肝 损害。定期检查血象、肝功能。 3.持久性低血糖 为较严重的不良反应，常因药 物过量所致，老人及肝、肾功能不良者发生率高。 51 【药物相互作用】 磺酰脲类药物血浆蛋白结合率高，当与保泰松、 水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素、甲氨蝶呤 等合用时，可使磺酰脲类药物游离型药物浓度升高而 引起低血糖反应。 乙醇抑制糖原异生和肝糖原输出，病人饮酒会导 致低血糖。 氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕 药可降低磺酰脲类药物的降血糖作用。 52 三、双胍类 【常用药品】 甲福明（二甲双胍）、苯乙福明（苯乙 双胍） 【药理作用】 对正常人血糖无影响，而对糖尿病患者可明显降 低血糖。 促进脂肪组织摄取葡萄糖，减少葡萄糖在肠内的 吸收及糖原异生，增加肌肉组织中葡萄糖的无氧酵解 。 抑制胰高血糖素释放。 53 【临床应用】 用于轻度2型糖尿病患者，尤其是肥胖和单 用饮食控制无效者（双胍类药物妨碍营养物质的 吸收，病人用后往往体重降低）。 54 【不良反应】 可见乳酸性酸血症、酮血症等严重不良反 应,宜严格控制其应用。但二甲双胍此副作用较 小，且能减轻体重，近年来在治疗2型超重糖尿 病人方面又受到推崇。 55 四、葡萄糖苷酶抑制剂与餐时血糖调节剂 阿卡波糖（acarbose,拜糖平） 【作用机制】在小肠上皮刷状源与糖类竞争水解在小肠上皮刷状源与糖类竞争水解 糖类的糖苷水解酶，减慢糖类水解及产生葡萄糖的速糖类的糖苷水解酶，减慢糖类水解及产生葡萄糖的速 度并延缓葡萄糖的吸收度并延缓葡萄糖的吸收。 双糖 多糖 单糖 GS 葡萄糖苷酶 吸收 阿卡波糖 56 【不良反应】 主要为胃肠道反应 因碳水化合物在肠道滞留和酵解产气，因 而有腹胀、嗳气、甚至有腹泻，多数情况下不影 响治疗。但消化道溃疡、肠炎患者不宜使用。 57 口服降血糖药小结 58 59 糖尿病酮症酸中毒：糖尿病患者在受到感 染、外伤、手术等应激因素时，体内胰岛素分泌不 足，引起糖代谢紊乱，脂肪分解加速，酮体生成增 多，出现酮血症和酮尿称酮症，乙酰乙酸和-羟 丁酸均为较强的有机酸，机体产生酸中毒，统称酮 症酸中毒。 处理：给予足量的胰岛素；纠正水 、电解质紊乱；去除诱因 60 糖尿病高渗性昏迷：糖尿病的急性严 重并发症之一，临床以极度高血糖、血浆渗 透压升高、严重脱水、无明显的酮症、伴有 神经损害为主要特点。 处理：纠正高血糖、高渗状态及酸 中毒、不宜使用大量胰岛素。 61 本章要点 胰岛素口服无