胶质瘤放疗课件

脑胶质瘤的放射治疗 中国医科大学附属第一医院 李 光 常见的原发CNS肿瘤的WHO病理分类 神经上皮来源肿瘤 脑膜起源肿瘤 星形细胞瘤 脑膜瘤 间变型星形细胞瘤 不典型脑膜瘤 多型性胶质母细胞瘤 间变型脑膜瘤 少突胶质细胞瘤 血管母细胞瘤 间变型少突胶质细胞瘤 其它肿瘤 少突胶质星形细胞瘤 恶性淋巴瘤 间变型少突胶质星形细胞瘤 生殖细胞瘤 室管膜瘤 垂体瘤 间变型室管膜瘤 颅咽管瘤 髓母细胞瘤 脊索瘤 III 和IV级胶质瘤 （根据2007年中枢神经系统肿瘤分类） WHO分级 ICD-O 分级 星形胶质细胞来源的肿瘤 间变性星形胶质细胞瘤 III级 9401/3 胶质母细胞瘤 IV级 9440/3 巨细胞型胶质母细胞瘤 IV级 9441/3 胶质肉瘤 IV级 9442/3 大脑胶质瘤病 III级 9381/3 少突胶质细胞来源的肿瘤 间变性少突胶质细胞瘤 III级 9451/3 少突星形胶质细胞来源的肿瘤 间变性少突星形胶质细胞瘤 III级 9382/3 室管膜上皮来源的肿瘤 间变性室管膜瘤 III级 9392/3 1.颅内肿瘤因缺乏淋巴管，所以无淋巴转移，同时血行转 移也较为罕见； 2.种植性转移是颅内肿瘤最多常见的播散方式，多见于髓 母细胞瘤，室管膜母细胞瘤等； 3.生长方式：颅内肿瘤有扩张性生长、浸润性生长、弥漫 性生长、多灶性生长，和扩张兼有浸润性生长等多种形 式； 颅内肿瘤的病理特点 目前常用的有效治疗方法 手术是目前治疗颅内肿瘤最重要最基本的方法。但因 为肿瘤生长位置、大小、生长方式、病理类型、生物学行 为，以及如何保护CNS的重要功能等诸多因素的限制，所 以“最大范围安全切除瘤体 ”在很大程度上无法完整实现。 同时血脑屏障碍的存在，使化疗药物很难进入脑组织。所 以术后放射治疗作为颅内恶性肿瘤术后治疗的必要补充， 就显得愈来愈重要。 现代放射治疗系统 利用放射线在最大限度保护正常组织的基础上， 杀灭肿瘤细胞的一种临床肿瘤治疗的手段。 高度敏感肿瘤：生殖细胞瘤，髓母细胞瘤； 中度敏感肿瘤：垂体瘤，颅咽管瘤，室管膜瘤和松果 体瘤； 低度敏感肿瘤：星形细胞瘤，胶质母细胞瘤。 病理类型和放射敏感性的关系 组织学类型 外科手术 放射治疗化学治疗 纤维型星形细胞瘤 低度恶性星形细胞瘤 间变型星形细胞瘤 多型性胶质母细胞瘤 脑干胶质瘤 低度恶性少突胶质瘤 高度恶性少突胶质瘤 最大限度切除 最大限度切除 最大限度切除 最大限度切除 最大限度切除 最大限度切除 最大限度切除 全切者无需术后 RT /残留者局部 RT（54Gy） 全切者无需术后 RT /残留者局部 RT（54Gy） 术后RT（60Gy） 术后RT（60Gy） 术后RT（54Gy） 术后RT（54Gy） 术后RT（60Gy） 不提倡 不提倡 提倡 提倡 不提倡 不提倡 提倡 常见的原发CNS肿瘤的治疗原则 组织学类型 外科手术 放射治疗 化学治疗 低度恶性室管膜瘤 间变型室管膜瘤 髓母细胞瘤 松果体生殖细胞瘤 松果体非生殖细胞瘤 淋巴瘤 最大限度切除 最大限度切除 最大限度切除 活检/诊断放疗 最大限度切除 活检 术后RT(54Gy) 术后CS(36Gy) 局部加量(至50 60Gy) 术后CS(36Gy) 局部加量(至54 60Gy) CSI(36Gy)局部 加量（54Gy） 术后RT(54Gy) CSI(40Gy)局部 加量(至60Gy) 不提倡 提倡 提倡 不提倡 提倡 提倡 常见的原发CNS肿瘤的治疗原则 1.局部野照射 垂体瘤的术后放疗； 手术切除不彻底的颅咽管瘤的术后放疗； 胶质瘤的术后放疗。 2.全脑照射 原发或继发淋巴瘤； 单发或多发脑转移瘤； 多灶性恶性胶质瘤。 3.全中枢神经系统照射 松果体生殖细胞瘤； 恶性室管膜瘤； 髓母细胞瘤。 中枢神经肿瘤照射技术 胶质瘤的放射治疗 胶质瘤为起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发 性颅内肿瘤。 WHO中枢神经系统肿瘤分类中将胶质瘤分为 -级，、级为恶性胶质瘤，占所有胶质瘤的77.5%。 近30年，原发性恶性脑肿瘤发生率逐年递增，年增长率 约为1.2%，老年人群尤为明显。 胶质瘤的放射治疗 恶性胶质瘤的术后放疗对生存有益。 Kristiansen 等和 Walker等的两个多中心III期临床试验结果表明：放疗组和支 持治疗组生存时间分别为9个月vs.3.5个月；10.5个月vs.5.2 个月，其差异具有统计学意义。 Cancer， 1981;47:64952 J Neurosurg， 1978;49:33343 J Neurosurg 1978; 49: 333 - 43 总生存期（月） A组:手术+最佳支持治疗；B组:手术+BCNU； C组:手术+放疗；D组:手术+BCNU+放疗 术后放疗可延长恶性胶质瘤患者生存期 总生存曲线 中位总生存期： A组=3.2个月 B组=4.3个月 C组=8.1个月 D组=8.0个月 ABCD 总生存率（%） 一个理想的放射治疗方案应包括以下几个方面： 肿瘤靶区在一定范围内得到的放射剂量最大； 靶区外正常组织所受照射的剂量最小； 胶质瘤的术后放疗技术 一个理想的放射治疗方案应包括以下几个方面： 靶区内高剂量分布与肿瘤靶区形状一致或相似； 胶质瘤的术后放疗技术 一个理想的放射治疗方案应包括以下几个方面： 靶区的定位最准确且重复性最好。 胶质瘤的术后放疗技术 胶质瘤的术后三维适形放疗 胶质瘤的术后三维适形放疗 增强MRI图像融合技术是勾画靶区的基础 概念：颅脑疾病立体定向放射外科/治疗是指将颅内某一局 限性病变作为靶区, 并以该靶区为中心， 使高能放射线聚焦于该靶区而进行的单 次或分次照射，从而导致局灶性破坏， 达到治愈疾病的目的。 胶质瘤的立体定向放疗 同时靶区外周组织因剂量迅速递减而免受累及，在其边 缘形成一如刀割样的界面，达到类似外科手术的效果。该方 法既不同于外科手术， 也不同于常规放疗及 各种近距离放疗。 胶质瘤的立体定向放疗 Gamma knife X-ray knife SRSSRT的适应症 体积较小且边界清晰的病变，直径不超过3cm，在技术 上易使照射剂量分布均匀，半影区陡降以保证边缘锐利。病 变直径34cm者，应降低剂量。 超过20Gy者则靶周半影区扩大，可诱发周围水肿，并发 症增加。 胶质瘤的立体定向放疗 胶质瘤的SRS/SRT治疗适用于体积较小、形状规则、 且位置较深的低度恶性胶质瘤。高度恶性胶质瘤SRS治疗效 果不好，治疗后虽有瘤体中心坏死，强化减弱、体积缩小， 但仍可于其周缘复发。 胶质瘤的立体定向放疗 由于胶质瘤多呈浸润性生长，Kelly等报道在MRI的T2高 信号区外可找到肿瘤细胞，SRS/SRT治疗胶质瘤尚有争议。 J Neurosurg, 1987; 66:865 但Plathow等报道91%的复发位于射野的高剂量区内； Shaw等也发现低剂量区外复发仅占5%。 认为常规外照射后 使用SRS/SRT对生存是有意义的。 Int J Radiation Oncology Biol Phys， 2003; 57:996 J Clin Oncol， 2002; 20:2267 胶质瘤的立体定向放疗的争议 我院2001年3月-2007年6月共治疗1143例病人 SRS/SRT 中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识 恶性胶质瘤(WHO III-IV)放射治疗原则 方式和方法： （1）建议术后2-4周左右尽快开始放疗； （2）强烈推荐常规分割（1.8-2.0Gy/次，5次/周）6-10MV X线的外照射； （3）推荐的标准剂量为60Gy/30-33次； （4）不推荐SRS(X-刀，Y-刀)作为恶性胶质瘤术后首选的 治疗方式。 术后尽早放疗能有效提高恶性胶质瘤的疗效。 研究表明：恶性胶质瘤患者生存时间与放疗开始时间密 切相关。 J Neurooncol， 2007；85:339-343 时间 手术至放疗的间隔（周）中位生存期（周）生存时间损失（周） 2580 4544 6499 84711 104414 RTOG83-02 前瞻性随机的I/II期试验。对III-IV级病人采用超分割/加 速超分割放疗747例病人，中位生存期在治疗组间未见显著 差异。 分割方式 Strahlenther Oncol 2004;180:401-407 治疗方法2年生存率（95%CI） P值 常规分割方法15%（11.5%-18.5%） 0.055 改变分割方式的放疗13%(10-16%) Carsten 等对超分割或加速超分割的 21 个临床研究进行 了Meta分析， 结果均未显示改变分割方式较常规分割放 疗有提高生存的优势。 分割方式 BTCG： 420例III-IV级病人入组。进行剂量-效应的分析： 总剂量从50Gy提高到60Gy时，治疗组病人的MST 也随之从28W延长至42W。 剂量 Br J Cancer 1991;64(4):769774 Bleehen等分析了443例患者，结 果显示： 总剂量60Gy与45Gy相比，生 存期有明显的优势。 （12个月vs9个月，P=0.007） 剂量 J Neurooncol 2007；85:339343 接受60Gy治疗的GBM患者的 中位生存时间是58周 剂量 RTOG 7401/ECOG 1374： 超过600例III-IV级患者，随机分成60Gy和70Gy组。 MST分别为9.3月和8.2月。 剂量 3D-CRT和IMRT具有提高靶区适形度，更好的保护正 常组织，给予更高的放疗剂量，且不增加周围组织的危险 的优势。 但采用3D-CRT和IMRT推高放疗剂量在临床尚未 显示一致的优势。 技术 IMRT推量（患者数） 中位生存期（月） 1年生存率% 70Gy（n=20）13.960.5 80Gy（n=55）12.950.1 90Gy（n=34）11.747.1 J Clin Oncol 2002; 20: 1635-1642 技术 RTOG 9305： 常规放疗辅以BCNU，并联合SRS不能延长GBM 患者生存期。 Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;60:853-860 技术 SRS后的总生存率 （6个月时为72%，12个月时为38%） FSRT/SRS适用于常规外照射后的推量或作为复发肿瘤 治疗的选择方式之一，此治疗对体积较小的肿瘤有优势 SRS可使复发GBM患者生存获益 Cancer 2005;104:216873 靶区确定： （1）推荐肿瘤局部照射； （2）最初的临床靶体积(CTV1) 为 T1加权像肿瘤增强 区域+FLAIR/T2加权像上的异常区域+外放2cm； （3）缩野推量时的CTV2为T1加权像肿瘤增强区域+外 放2cm； （4）推荐三维适形放疗 (3D-CRT) 或调强放疗 (IMRT) 技术。 尽管多个研究认为，GBM可能广泛播散，但仍推荐局 部放疗。 文献报道：WBRT40Gy + 局部补量18Gy和局部放疗 56Gy在生存时间上无差别。 Radiotherapy and Oncology. 2003;68:23-26 目前的影像技术无法确定肿瘤的真正边界，因此在确 定放疗靶区时应综合所有影像学上显示的肿瘤及相关水肿 ，并外扩足够的边界。 研究显示88%的病人中代谢活跃的肿瘤可扩展至MRI-T2 像定义的区域外。同时许多文献表明，恶性胶质瘤复发多 在原发肿瘤瘤床边缘外2cm范围内。 因此，对于强化的高级别胶质瘤，最初的CTV为强化的 肿瘤加上FLAIR像或T2像上异常显示并外扩约2cm，而后缩 野推量时，仅包括强化肿瘤外2cm。 放/化疗联合 GBM： 推荐TMZ 75/并同步放疗，随后行6个周期的 TMZ辅助化疗； AA，AO，AOA: 推荐以上治疗方案。AO和AOA患者，如MGMT 低表达和或1P/19q杂合性缺失者获益更多。 放/化疗联合 Kaplan-Meler生存曲线：与单独放疗相比，在术后放疗基础上加 用传统化疗，其生存率仅提高了6%（40%vs46%)。 Lancet 2002;359:1011-1018 N Engl J Med. 2005;352:987 Lancet Oncol. 2009;10(5):459 EORTC 26981/22981 -NCIC CE3 研究 GBM治疗的里程碑III期试验 TMZ同步放化疗+辅助化疗具有长期生存获益 EORTC 26981/22981-NCIC CE3 15个国家、85个中心参与的期临床研究。573例术后 的GBM入组。 TMZ（75mg/M2/d）联合60Gy同步放疗，后续6个周期 的TMZ 辅助治疗，与60Gy常规放疗相比： GBM N Engl J Med. 2005;352:987 GBM TMZ同步放化疗显著延长患者的 无进展生存期 N Engl J Med. 2005;352:987 5年随访结果： TMZ同步放化疗+辅助化疗具有长期生存获益 Lancet Oncol. 2009;10(5):459 GBM Lancet Oncol. 2009;10(5):459 GBM MGMT启动子甲基化MGMT启动子未甲基化 MGMT启动子甲基化是TMZ治疗获益和预后的预后因素 GBM 注：a.本研究中所有患者均接受总剂量为60Gy的局部放疗。 b.泰道同步放化疗阶段的剂量方案为：每天75mg/m2 ,放疗期间每天用药一次。 c.泰道辅助治疗阶段的剂量方案为：每天150mg/m2-200mg/m2,连续用药5天，每4周重复。 多数患者持续给药直至疾病进展。 J Neurooncol .2008;88:43-50 GBM 泰道同步放疗+泰道辅助化疗的总生存率优 于单独放疗+泰道辅助化疗 J Neurooncol .2008;88:43-50 放/化疗联合 AA，AO，AOA: 推荐TMZ 75/并同步放疗，随后行6个周期的 TMZ辅助化疗。 RTOG 0131 ： 如MGMT低表达和或1P/19q杂合性缺失的AO和 AOA患者获益更多。 1. Clin Oncol 2005;23(16S):1520 NCCN（2011）中枢神经系统恶性胶质瘤治疗指南 恶性胶质瘤(WHO III-IV)放射治疗原则 高级别胶质瘤（III/IV级）靶区确定： 当怀疑病灶为肿瘤而不是水肿时，可以利用术前和术后 增强T1 或FLAIR/T2影像可以很好地判断肿瘤体积。 考虑到亚诊断肿瘤浸润，GTV 加2-3cm边距；通常在治 疗的最后阶段照射野缩小。这样最初肿瘤体积GTV1包含了 任何FLAIR 或T2信号异常。CTV 外延2cm被采用。照射野 缩小至GTV2 排除可能的水肿。 高级别胶质瘤（III/IV级）剂量： 建议剂量为60Gy，每分割剂量为1.8-2.0Gy。当肿瘤体 积非常大(神经胶质过多)或III 级星形细胞瘤时，可以采用较 小剂量55-57Gy。 对于功能状态较差或老年患者，超分割治疗对于完成3-4 周的疗程是有效的，总剂量为40-50Gy。 高级别胶质瘤（III/IV级）化疗： 胶质母细胞瘤： 辅助治疗： 同步（和放疗）TMZ 75mg/m2/d； 放疗后TMZ 150-200mg/m2 5/28 方案。 复发/补救治疗： 贝伐单抗； 贝伐单抗+化疗（伊利替康，BCNU，TMZ）； 替莫唑胺； 亚硝基脲； PCV； 环磷酰胺； 铂剂为基础的治疗方案。 高级别胶质瘤（III/IV级）化疗： 间变性胶质瘤 辅助治疗： TMZ或PCV 并后续放疗。 复发/补救治疗： 替莫唑胺； 亚硝基脲； 贝伐单抗； 贝伐单抗+化疗（伊利替康，BCNU，替莫唑胺）； 伊利替康； 环磷酰胺； 铂剂为基础的治疗方案； 依托泊苷。 NCCN guidelines version 2.2011 Anaplastic Gliomas/Glioblastoma 间变性胶质瘤 考虑1p/19q 体力状态良好 （KPS70) 体力状态差 （KPS70) 分割放疗 或化疗 或联合放化疗 分割放疗 （标准或 超分割） 或化疗 或支持治疗 放疗后2-6周 MRI 检查。 之后2-3年， 每2-4月检查 1次，之后逐 渐减少。 NCCN guidelines version 2.2011 Anaplastic Gliomas/Glioblastoma 胶质母 细胞瘤 接受 BCNU 植入治 疗 体力状态良好 (KPS70) 体力状态差 (KPS70) 分割放疗TMZ 同步和辅助治疗 分割放疗 (标准或超分割) 或化疗 或支持治疗 分割放疗TMZ 同步和辅助治疗 分割放疗 (标准或超分割) 或化疗 或联合治疗 或支持治疗 放疗后2-6周 MRI检查， 之后2-3年每 2-4月检查1 次，之后逐 渐减少。 体力状态良好 (KPS70) 体力状态差 (KPS70) 未接受 BCNU 植入治 疗 脑放射损伤分期: 急性期： 数天1个月。可逆，脑水肿、嗜睡。 早迟发期：1 6个月。可逆，脱髓鞘。 晚迟发期：6个月。不可逆，进行性脱髓鞘、血管闭 塞、 凝固坏死、局灶或弥漫性白质改变、放 射 性坏死。 放射治疗反应的影像学评价 脑放射治疗后影像学评估： 无进展；早期进展；假性进展；放射性坏死。 放射治疗反应的影像学评价 1）假性进展的定义 恶性胶质瘤放疗后， 特别是联合TMZ治疗后， 常常很快出现原有增强 病灶体积变大，甚或出 现新的增强病变的现象， 由于这一表现在影像上 酷似肿瘤进展，学者称 之为假性进展。 J Neurooncol 2007;82:81-83 假性进展 假性进展 1）假性进展的定义 假性进展指病人放、化疗后出现早期进展，在未接受 挽救治疗的情况下，从完成放、化疗开始计算，病变稳定 6个月以上。 J Neurooncol 2007;82:81-83 假性进展的历史： 1979年Hoffman等首先观察到了胶质瘤放疗后在MRI 上照射区的局灶增强效应。 2004年Witt等重新描述了这种在影像学上和肿瘤进展 progression of disease(PD) 相似的现象。 2006年Chamberlain等定义了HGG Temo-RT后的此 现象为Pseudo-Progression (PsPr) J Neurooncol 1979;50:634-638 J Neurooncol 2007;82:81-83 2）假性进展的机理 MRIT1的对比增强可反映高级别脑肿瘤的内皮细胞增 殖，但并不等同肿瘤实体影像。脑胶