多发性骨髓瘤规范化治疗课件

多发性骨髓瘤规范化治疗多发性骨髓瘤规范化治疗 上海交通大学附属第一人民医院 魏道林 概概 述述 n多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是浆细胞恶性增 殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，分泌单克隆免 疫球蛋白或其片段(M蛋白)，并导致相关器官或组织损伤 (ROTI/CRAB)。常见临床表现:骨痛、贫血、肾功能不全、 感染等 n现有治疗仍不能彻底治愈MM，但有许多方法能进行有效的 治疗、延长并改善患者的生活质量 病 因 n电离辐射 n慢性抗原刺激 n病毒感染(HHV-8) n遗传因素 n化学物(石棉,砷,石油化学产品,杀虫剂,橡胶等) 流行病学 nMM约占肿瘤发病率的1%-2% n中国1988年0.8/10万,欧美国家年发病率为2- 5/10万人口 n上海男性0.8/10万人口，女性0.5/10万人口 n发病以50-70岁居多，诊断时平均年龄65岁， 40岁以下罕见 n随年龄增大，发病率呈指数增长 MM的自然进程 n未治患者的中位生存期 17个月 n进入进展期后的中位生存期 6个月 患者初诊时的常见临床表现和辅检异常 1985到1998年间，Mayo临床中心1027例初诊MM患者。 MM的主要实验室异常 n异常生化指标：肌酐、尿素氮、LDH、2-MG、 白蛋白、球蛋白等 n血象改变 n血尿中检出异常免疫球蛋白/轻链 n骨髓中异常浆细胞增多： 骨髓涂片、活检、流式、免疫组化 n细胞遗传学异常 A: 血清蛋白电泳 B: 免疫固定电泳 M蛋白带 n大部分MM患者有血清免疫球蛋白升高伴或不伴有相关 的尿蛋白升高，尿蛋白升高者仅占20%。 nMayo Clinic 一项研究显示仅有约3% 患者既无血清蛋 白升高也无尿蛋白的升高，这类患者属于真正的无分泌 型。 n血清游离轻链的检测对于监测肿瘤负荷的早期变化较 为敏感，此外，对于诊断和监测单克隆免疫球蛋白病， 尤其是无分泌性MM以及淀粉样变性具有重要作用。 骨髓中异常浆细胞 骨髓细胞学和骨髓活检发现异常浆细胞将为诊断提供重要依据，有 条件可同时进行免疫组化或流式细胞术检测以确定免疫表型。 浆细胞疾病染色体异常的研究历史 骨髓瘤常见的染色体异常 n倍体改变：超二倍体或亚二倍体 n复杂核型 n13号染色体或13q缺失 n1q21扩增 nDel(17p) nt(4;14)(p16;q32) nt(11;14)(q13;q32) nt(14;16)(q32;q23) 病例 核型分析结果显示：46, XY, del(13)(q14) 病例 核型分析结果显示：48, XY, +der(1)t(1;14)(q10;q10), +der(1)(?;q10),-6,-8,8p+,-11,14q+, +21q+,+mar1,+mar2 病例 Rb-1探针杂交结果 对照组Rb-1探针杂交结果 荧光原位杂交/FISH检测 MM病例 Rb1探针杂交结果 利用骨髓涂片的FISH检测 IFM99 clinical trail, IFM99 clinical trail, Blood, 2007Blood, 2007 Del（13）对疗效的影响与其他因素相关 Del 13 OS without 17p or t(4:14) Avet-Loiseau, Blood 2007 D13 + t(4:14) D13 + del 17p D13 only n n 细胞遗传学检查除了能提供常规的预后因素，对危细胞遗传学检查除了能提供常规的预后因素，对危 险度分层具有重要参考价值险度分层具有重要参考价值 n n 对于如何根据细胞遗传学异常指导对于如何根据细胞遗传学异常指导MMMM患者的治疗，患者的治疗， 目前还没有足够依据目前还没有足够依据 n n 这些异常的不利影响虽然在常规治疗和移植患者中这些异常的不利影响虽然在常规治疗和移植患者中 被证实，但对于新药是否也有同样影响仍不清楚被证实，但对于新药是否也有同样影响仍不清楚 影像学技术在MM诊断、随访中作用 n常规放射学技术 n计算机断层扫描 n双能X线吸收测量法/DEXA n磁共振成像 n核医学显像 n正电子发射断层扫描 X线检查可见的异常改变 nMM检查使用的MRI序列 T1WI T2WI脂肪抑制 短时间反转恢复序列（STIR） 使用钆造影剂的T1WI+脂肪抑制技术 n典型的MM病变： T1WI上低信号密度 T2WI和STIR像上呈高信号密度 造影后常有增强改变 MRI检查在MM中应用 MM患者骨骼改变的MRI表现形式 I 正常表现 II 局部受累 III 均匀的弥漫性浸润 IV 弥漫和局部浸润并存 V 盐和胡椒型 n有微小的镜下浆细胞浸润，但骨髓显像正常 n近30%的MM患者可见正常的骨髓信号：T1WI上呈现高信号 ，在T2WI自旋回波像呈现中等信号强度，而在脂肪抑制序 列如STIR上呈低信号改变 n有报道50-75%的未治初诊Durie-Salmon I期患者和20%的 未治III期患者显示正常骨髓图像。组织学上与之对应的 是轻度的间质性浆细胞浸润（骨髓活检中20%体积） I 正常表现 左向右：T1加权自旋回波序列、STIR序列、造影增强+脂肪抑制T1加权序列 腰椎的正常MRI表现：T1WI SE序列中脂肪化骨髓（弥漫性高信号），STIR序列 中弥漫性低信号, 增强图像上未见骨髓强化灶。 n是由局部区域的异常骨髓组成，见于约30患者 n在T1WI上，局灶的病变比黄骨髓信号低，而稍低于或与 红骨髓等信号 n在T2WI上，病变区比红黄骨髓信号都强，在增强的T1WI 上因血管密度不同而显示不同程度强化 nSTIR和脂肪饱和T2WI能给局灶病变和未受累正常骨髓提 供对比 II 局部受累 胸椎的局部病变，可见T3、T4椎弓根和T12椎体的几处局灶病变。T4椎弓根的 小病灶在STIR序列和增强后才显示。 T1加权像上可见多个低密度病灶(左)，STIR脂肪抑制序列中可见对应的高 密度病灶 (右) n 在弥漫型中，正常的骨髓被病变完全取代 n 椎间盘显得比骨髓稍强或等信号。T1WI上骨髓的信号强度 弥漫减低，而T2WI可见到异常骨髓的信号不同程度增强。 n造影后异常骨髓得到强化，而椎间盘则显得比强化的脊柱 信号低 III 均匀的弥漫性浸润 腰椎的弥漫骨髓受累，可见富含细胞骨髓显示正常骨髓表现的逆转, 伴随T1加权序列中弥漫性低密度灶, STIR序列中弥漫高密度灶，造 影后可见增强。尚见T12椎体的压缩性骨折。 n 混合型见于约10的MM患者 n在T1WI自旋回波像上，骨髓信号强度广泛减低，伴有另 外的局灶病变散布其中 n在脂肪饱和或梯度回波图像上多可得到更好区分 IV 弥漫和局部浸润并存 腰椎弥漫、不均一的受累。可见所有椎体信号的不均匀，各序列中均 可见低、高密度灶的混杂。 n 即不均一的骨髓中存在插入性的脂肪岛。骨髓中浆细胞轻 度浸润（20）且正常骨髓周边有脂肪岛包绕的情况下 可见这种图像 n在T1WI自旋回波以及梯度回波和T2WI自旋回波序列上， 骨髓表现出非常不均匀的补丁样形式，但在脂肪饱和序列 上不能划分出高信号区域 V V 盐和胡椒型 胸椎的弥漫性斑驳样改变，即“盐和胡椒”型。整个脊柱都可见结节样 病灶，在STIR和造影后更易发现。 国际骨髓瘤工作组关于影像学技术在多发性骨髓瘤诊断、 随访中作用的共识与工作指南 n作为初诊MM分期步骤之一，X线摄片骨骼筛查是必备的 n具备条件时，可考虑用 MDCT取代常规放射成像用于MM患 者的诊断和随访 n全身MRI能为骨骼筛查提供补充信息，建议用于常规放射 成像未发现异常的患者 n有明确孤立性浆细胞瘤的患者，无论其何处受累，均需在 全身骨骼筛查之外进行全脊椎的MRI检查，以助准确分期 n怀疑MM患者发生脊髓受压时、即便没有发生椎体压缩性骨 折仍需进行急诊MRI检查 nCT可用于明确软组织病变的性质和程度，必要时引导活检 nMRI和CT存在互补性，MRI可用于明确模棱两可的CT检查结 果，两种均可用于椎体成形术或椎体后凸成形术前检查 n骨显像对MM常规分期没有意义 n不建议进行连续的DEXA扫描 n不建议在MM患者的诊治中常规使用PET检查，最好在临床 试验的框架内进行 n疾病进展时，为重新分期，应再次进行骨骼筛查，所有骨 骼筛查阴性者均应进行MRI检查 多发性骨髓瘤的诊断多发性骨髓瘤的诊断 主要标准： 组织活检证明有浆细胞瘤或骨髓涂片检查：浆细胞30%，常伴有形态改变。 单克隆免疫球蛋白（M蛋白）：IgG35g/L，IgA20g/L，IgM15g/L， IgD2g/L，IgE2g/L，尿单克隆K或轻链1g/24小时，并排除淀粉样变。 次要标准： 骨髓检查：浆细胞10%30%。 单克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述标准。 X线检查有溶骨性损害和（或）广泛骨质疏松。 正常免疫球蛋白量降低：IgM0.30和(或)活检为浆细胞瘤； (2)骨髓瘤相关的器官功能损害(至少1项，见下表)，其他类 型的终末器官损害也偶可发生，并需要进行治疗。如证实这 些脏器的损害与骨髓瘤相关则其也可用于骨髓瘤的诊断。 血钙水平增高 校正血清钙高于正常上限值0.25 mmolL (1 mgd1)以上或2.8 mmolL(11.5 mgd1) 肾功能损害 贫血 骨质破坏 其他 血肌酐176.8umolL(2 mgd1) 血红蛋白 11.5 g/dL 肾功能不全 (Cr 2 mg/dL) 贫血 (HB 5.5mg/L 29个月 ISS分期与生存的关系 多发性骨髓瘤的多发性骨髓瘤的治治 疗疗 骨髓瘤治疗的演变史 n孤立性浆细胞瘤患者，病变部位局部放疗(45GY） 是根本的有效的治疗 n无症状MM或Durie-Salmon分期I期患者可以观察， 每3个月复查1次 n有症状的MM或无症状但已出现MM相关器官功能衰 竭的患者应早治疗 n年轻或身体条件适合自体干细胞移植者、避免使用 烷化剂和亚硝脲类药物以免损伤干细胞，适合临床 试验者应考虑进入临床试验 治 疗 原 则 孤立性浆细胞瘤患者，病变部位局部放疗(45GY） 是根本的有效的治疗： n骨骼内孤立性浆细胞瘤的治疗，病变部位局部放疗 (45GY）是主要的治疗手段。 n骨外孤立性浆细胞瘤，首要治疗是病变部位局部放 疗(45GY)和/或手术治疗。 一、孤立性浆细胞瘤的治疗 放疗期间每4周随访血、尿相关检查以评估疗效： n如果获得CR，则每3-6月/或根据临床需要进行一次包括M蛋 白的相关检测。 n如果没有获得CR，则继续每4周一次的监测。第一年中CT 和 MRI 应该每6个月进行一次，然后根据临床需要进行。 n血液检查除关于球蛋白检测外，还应包括血常规、肌酐、 尿素氮、LDH、白蛋白、血钙、2MG，尿检查主要是关 于蛋白/轻链的变化。 n按临床需要可考虑行骨髓活检，X线检查应每年常规进行或 根据需要。CT、MRI或PET/CT可每6-12月，PET/CT能发现 孤立性浆细胞瘤的早期骨髓病变。 n如果患者M蛋白下降幅度低于50，或出现新的骨 骼病变或高钙血症，则重新评估，考虑是否髓外 病变的复发或是发展为骨髓瘤，并考虑进行系统 性的治疗。 n所谓疾病进展是指患者血清或尿中M蛋白浓度持续 高于25，出现新的溶骨性病灶，高钙血症，或 浆细胞瘤的大小增加50以上 n冒烟性骨髓瘤患者可于相对较长时期内处于稳定状态而无需治 疗。这些患者常常M蛋白浓度较低（30g/L），骨髓中浆细 胞10%，但无贫血、肾功能衰竭、高钙血症以及骨骼损害。 处于Durie-Salmon I期的骨髓瘤患者常常也是如此。 n冒烟性骨髓瘤以及处于I期的骨髓瘤患者常不需要治疗，每3 6月对病情进行一次评估。 n如果他们的病情发展为II期或更高阶段，则需要按晚期MM进行 系统性治疗。 n疾病进展定义为：血或尿M蛋白持续增加25%、骨髓中浆细胞 增加25%、出现新的溶骨性病变、高钙血症或骨病灶、浆细 胞瘤体积增加。 二、冒烟/焖燃性MM的治疗 n随访中的血液检查除关于球蛋白检测外，还应包括血常 规、肌酐、尿素氮、LDH、白蛋白、血钙、2MG 尿检查主要是关于蛋白/轻链的变化。 n按临床需要可考虑行骨髓活检，X线检查应每年常规进行 或根据需要。CT、MRI可根据需要进行，但由于本阶段基 本相对惰性、PET/CT上多不显像。但PET/CT有助于评估 活跃疾病的范围、发现髓外病变或评价疗效。 I 诱导治疗 患者进行系统化疗之前，需明确患者是否准 备接受进行造血干细胞移植（HSCT）治疗。需要 指出，高龄和肾功能损害并不是移植的绝对禁忌 症。下表列出了HSCT候选者和非候选者的诱导治 疗方案，其中所有移植候选者的方案同样适用于 于非移植候选者 三、活动性/有症状MM患者的治疗 移植候选选者非移植候选选者 BD (硼替佐米/地塞米松, 1) BCD（硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松） PAD (硼替佐米/阿霉素/地塞米松, 1) BLD (硼替佐米/雷利度胺/地塞米松, 2B) BTD (硼替佐米/沙利度胺/地塞米松,1) DXM（地塞米松,2B） LD (雷利度胺/地塞米松, 1) DVD（脂质体阿霉素/长春新碱/地塞米松，2B) TD (沙利度胺/地塞米松，2B) BD （硼替佐米/地塞米松） DXM（地塞米松,2B） LLD（雷利度胺/低剂量地塞米松, 1） DVD（脂质体阿霉素/长春新碱/地塞米松，2B) MP (马法兰/强的松) MPB (马法兰/强的松/万珂, 1) MPL（马法兰/强的松/雷利度胺） MPT (马法兰/强的松/沙利度胺, 1) TD (沙利度胺/地塞米松，2B) VAD（阿霉素/长春新碱/地塞米松，2B) 移植候选者的诱导治疗 -新药的应用 n n Bortezomib /Bortezomib /万珂万珂/ /硼替佐米硼替佐米 n n Lenalidomide/Lenalidomide/雷利度胺雷利度胺 n n Thalidomide/Thalidomide/反应停反应停 1.1.含硼替佐米方案含硼替佐米方案 1.1 1.1 硼替佐米硼替佐米/ /地塞米松地塞米松 n在IFM 2005/01研究中，482例MM患者在移植前随机接受 BD或VAD方案诱导治疗：2009年更新结果显示BD组CR/nCR 率为15%，而VAD组为7%，BD组达VGPR以上疗效的比例也高 于VAD组（分别是39%和16%），同时在BD组内高疗效转化 为大剂量化疗和移植后较好的无进展生存，无进展生存时 间也有延长趋势 nIFM 2005/01研究中BD组内ISS III期和I/II期患者的PFS 无显著差异（中位时间为29.8和36.5个月），同样现象也 见于有/无不良遗传学改变的患者间（PFS中位时间为33.5 和36.5个月） n另一研究也发现BD改变了有t（4;14）核型患者的预后（ 依据EFS和OS），较VAD方案明显提高了这些患者的疗效 nHOVON-65/GMMG-HD4研究显示PAD方案疗效优于VAD，总有 效率分别为79%和57%，其中CR/near CR分别为7%和2%， VGPR为45%和17%，这一优势可保持到移植后 n研究中发现13q缺失对BD疗效未产生显著影响，硼替佐米 维持治疗可进一步改善疗效 1.2 1.2 硼替佐米硼替佐米/ /阿霉素阿霉素/ /地塞米松地塞米松 nGIEMA意大利MM网络的一项研究观察了480例MM患者分别接 受BTD和TD诱导治疗后行双移植治疗，之后再继以相同诱导 方案作为巩固治疗：加入硼替佐米显著改善诱导治疗的疗效 CR19%:5%, CR/near CR26%:9%,VGPR40%:31%，这一优越性 可保持到移植后 n在具有较差预后因素患者中也显示出BTD的优势 1.3 1.3 硼替佐米硼替佐米/ /沙利度胺沙利度胺/ /地塞米松地塞米松 近期有3个II期临床研究共包括495例MM患者使用了本方 案作为诱导治疗，疗效甚好： nReeder等在美加地区的研究得到了88%的ORR，VGPR的为 61%，CR/near CR为39%，接受移植后仍保持较好疗效 n德国DSMMXIa研究中得到的ORR为84%，PR为74%，10%的CR， 在具有不良遗传学改变的患者中也得到较好疗效 nEVOLUTION研究中使用本方案得到87%的ORR，6%严格意义的 CR、35%的near CR、45%的PR 1.4 1.4 硼替佐米硼替佐米/ /环磷酰胺环磷酰胺/ /地塞米松地塞米松 n有I/II期研究观察到本方案对新诊断MM患者具有较高疗效 ， 且可很好耐受 1.5 1.5 硼替佐米硼替佐米/ /雷利度胺雷利度胺/ /地塞米松地塞米松 n对骨髓瘤细胞和对与之相互作用的骨髓微环境都有作用 n可能并发带状疱疹，阿昔洛韦可降低其发生率 n外周神经病变发生率高，必要时需调整剂量 n对肾功能不全以及有不良遗传学改变的患者有益 硼替佐米作用小结硼替佐米作用小结 2.2.以雷利度胺为基础方案以雷利度胺为基础方案 n雷利度胺是沙利度胺的类似物，最初获FDA批准联合地塞 米松用于治疗复发/难治性MM。不少研究对其作为诱导治疗 的疗效进行了观察 nSWOG S0232研究显示雷利度胺联合地塞米松优于单用地塞 米松，由于组间疗效差异显著该研究被提前中止，当时CR 率分别为22%和4% n在ECOG E4A03研究中，雷利度胺联合大剂量地塞米松较低 剂量组有更好疗效,但并未获得更好的生存延长或延缓疾病 进展，反而低剂量地塞米松组OS占优（1年OS为96%：87%， 2年OS为87%：75%）。其原因可能与大剂量地塞米松的毒性 反应引起死亡增加有关，在65岁以上患者最为明显。 nMayo clinic的一项回顾研究比较了LD和TD的疗效： PR疗效比例LD为80.3%，而TD为61.2% VGPR分别为34.2%和12% LD有较长的TTP、PFS和OS 两组3/4级不良反应的发生类似，LD组常见血液学毒性如白 细胞减少，而TD组常见深静脉血栓形成和周围神经变性 n长期应用雷利度胺可能会影响造血干细胞的采集，降低 CD34+细胞得率，因此主张在应用雷利度胺治疗的前4个疗 程内进行造血干细胞的采集 n雷利度胺单用或联合低剂量地塞米松时深部静脉血栓的 发生率并不高，但联合大剂量地塞米松时发生率会增加， 应考虑适当的抗凝治疗预防 雷利度胺作用小结雷利度胺作用小结 3.3.以以沙利度胺沙利度胺为基础方案为基础方案 沙利度胺能对骨髓瘤细胞的微环境中的多种靶点产生作用 ：诱导骨髓瘤细胞凋亡，抑制血管新生以及相关细胞因子的募 集 n国外有报道比较新诊断患者接受沙利度胺联合地塞米松或单 用地塞米松，结果发现联合用药的效果具明显优势，对之后的 干细胞采集也未产生明显影响 n应用沙利度胺增加了治疗的副作用，尤其是深静脉血栓的形 成，还有皮疹，神经病变以及心动过缓等 n应用沙利度胺联合地塞米松应进行适当的抗凝治疗以预防静 脉血栓的形成 n应用沙利度胺应遵循个体化原则，权衡获益和可能的副作用 n地塞米松单药作为短期诱导治疗对某些患者（肾功能不全、 高血钙、脊髓压迫需放疗、血细胞减少）可能是较合理的选择 nVAD效果逊于新药方案，不再推荐用于大多数患者的诱导治疗 非移植候选者的诱导治疗 原则上，前述所有应用于HSCT候选患者诱导 治疗的方案均可应用于非HSCT候选患者的治疗,而 可能损伤干细胞储备的方案只能用于非HSCT候选 患者的诱导治疗 n1960年以来MP方案曾经是MM患者的标准治疗 n有研究使用MPT得到nCR+CR率明显高于MP方案（27.9%：7.2% ） n另一III期临床研究中使用MPT得到OR率为57-76%,而MP方案 仅为31-48%。，其中CR或VGPR的比例为7-15.5% nMPT对生存的影响还不清楚，只有IFM研究报道接受MPT治疗 患者显示一定的生存优势 n由于设计及入组患者、具体方案存在差异，很难比较不同的 研究报道 MPMP方案方案 MPBMPB方案方案 nVISTA研究显示诱导治疗中加入硼替佐米对TTP、PFS、 OS、治疗间歇以及CR率都有显著的改善 nVISTA研究的更新报道显示MPB组达到了68.5%的3年总体 生存率，而MP组仅为54%; t(4;14),t(14;16),del 17p等 不良遗传学改变、高龄以及肾功能不全对疗效无影响 nMPB治疗后复发者并不对后继治疗更加耐药，使用IMIDs 可治疗成功:MPB治疗后复发者对硼替佐米、沙利度胺、 雷利度胺为基础二线治疗的反应率分别为41%、37%、73% ；而MP组复发者对这些二线方案的反应率为59%、47%、 67%。 MPLMPL方案方案 n对54例MM患者口服MPL治疗的疗效观察：PR疗效占81% 、47.6%的VGPR和24%的CR。1年EFS为92%，OS为100%。常 见不良反应为血液学毒性，如一系或多系减少，有学者 认为其毒性与方案中马法兰有关 nMM-015研究观察了459例MM患者随机分组接受MPL治疗后 分别继以雷利度胺单药维持或安慰剂、以及MP治疗后安 慰剂维持，结果显示雷利度胺的初始及维持使用显著改 善了患者的PFS nSWOG SO232和ECOG E4A03研究证实了雷利度胺联 合小剂量地塞米松可取得较好疗效 n由于MPB、MPT等含新药方案的疗效优势，目前MP 方案的推荐级别较前下降。其他较老方案如单用地 塞米松、反应停联合地塞米松、VAD、DVD也还推荐 用于非HSCT候选患者诱导治疗 n有欧洲骨髓移植协作组EBMT和国际骨髓瘤工作组IMWG国际 统一疗效标准两种标准，目前普遍采用的是EBMT评价体系 n国内2008年制定的中国多发性骨髓瘤诊治指南中提出 以下疗效标准：完全缓解CR、严格意义的完全缓解sCR接近 完全缓解nCR、非常好的部分缓解VGPR、部分缓解PR、微小 缓解MR、无变化NC、平台期、疾病进展PD、CR后复发 II 诱导治疗后的治疗 n在诱导治疗后应根据实验室检查、骨骼影像学检查以 及骨活检等重新评估，了解治疗是否有效 n拟接受移植患者应择机行干细胞采集，获取足够2次 移植数量的干细胞以便行双移植或复发时行拯救治疗 n所有患者也可考虑继续常规治疗直至疾病达平台期 n治疗可延续到达最大疗效后最多再巩固2程，再进一 步持续治疗并不能延长平台期 n目前对于不准备接受移植治疗MM患者维持治疗无明确 推荐方案，建议入组临床试验 MMMM的干细胞移植治疗的干细胞移植治疗 n n MMMM治疗的大剂量化疗和造血干细胞移植可分为单次自体治疗的大剂量化疗和造血干细胞移植可分为单次自体 干细胞移植、双移植或异基因移植，其中异基因移植还可干细胞移植、双移植或异基因移植，其中异基因移植还可 分为清髓性移植和非清髓性移植（小移植），也有在自体分为清髓性移植和非清髓性移植（小移植），也有在自体 干细胞移植后再进行异基因移植的干细胞移植后再进行异基因移植的 n n 所有接受大剂量化疗的患者都需确保重要脏器功能足以耐所有接受大剂量化疗的患者都需确保重要脏器功能足以耐 受整个治疗过程受整个治疗过程 n n 现在现在MMMM的预处理过程中已经放弃全身放疗的预处理过程中已经放弃全身放疗 n n 肾功能不全和高龄并不是移植的绝对禁忌肾功能不全和高龄并不是移植的绝对禁忌 自体HSCT n与常规剂量化疗相比，大剂量化疗结合干细胞支持能够明 显地提高疗效，对高危患者大剂量化疗的疗效尤为明显。 因此，NCCN把此治疗方案作为诱导治疗后I类推荐治疗方案 n现有研究都是在反应停、雷利度胺、硼替佐米广泛应用之 前完成的，考虑到这些药物的强大作用，有可能将来移植 的地位会发生一定变化 n有学者认为对CR的评定应引入PCR检测重链重排以达到分子 水平的缓解 n有研究发现诱导治疗后出现疾病进展的患者行自体HSCT的 疗效不一定就差，对于原发疾病进展或难治性疾病自体 HSCT都是首选的治疗手段 双移植 n双移植是指在第一次移植后6月内再进行一次大剂量化疗 和干细胞移植 nCR或nCR对于延长生存非常重要，第一次自体HSCT后达到 CR或nCR的患者不会从第二次自体干细胞移植中获益，只 有第一次移植后PR或疾病稳定者才可能从二次自体HSCT中 获益 n所有移植候选者都可考虑双移植，也是第一次自体移植后 未达VGPR患者的备选治疗 n建议重复拯救性自体HSCT： 诱导治疗而复发后行自体HSCT、现有疾病进展的患者（2A ） 首次自体移植后达CR或nCR者出现疾病进展时（2B） 异基因HSCT（AlloHSCT） n若有HLA匹配的供者，年轻患者在诱导治疗后可考虑Allo- HSCT n指征：作为那些对初期治疗有效或疾病处于稳定期患者的临 床实验；自体移植后疾病处于进展期患者的拯救治疗 n另一策略是在首次的自体移植后再行一次非清髓/小移植 n若患者对大剂量化疗有反应，Allo-HSCT可作为维持治疗的临 床实验；而对于那些对Allo-HSCT 无反应或复发的患者，可 进行供者淋巴细胞输注以激发有益的移植物抗骨髓瘤反应 移植后的维持治疗 n地塞米松、干扰素等推荐级别较前降低（从1降低到2B） n有回顾研究发现沙利度胺组中位生存时间长于不治疗组 n沙利度胺联合pamidronate获得显著的EFS和OS优势，获益 最大的是那些移植后仅达到PR的患者 n在诱导治疗、双移植期间、移植后序贯使用沙利度胺可能 更为有益，一定程度上可避免耐药的发生 nCALGB100104、IFM2005-02、MM-015等3项研究都证实了单 独使用雷利度胺作为维持治疗的疗效 n硼替佐米在维持治疗中的作用目前有不少研究在进行中 拯救治疗 以下列情况可考虑采取常规剂量的拯救治疗： n异基因或自体干细胞移植后有疾病进展的患者 n第一次自体移植后或异基因移植后有原发进展的患者 n非移植候选者诱导治疗后有疾病进展或复发患者 下表为可选拯救治疗方案： 重复最初诱导 治疗（6月后复发） Bendamustine (2B) 硼替佐米 (1) BD 硼替佐米/地塞米松 BLD 硼替佐米/雷利度胺/地塞米松(2B) 硼替佐米/脂质体阿霉素 (1) 两者联合效果优于单用万珂 CTX-VAD 环磷酰胺/VAD 环磷酰胺/硼替佐米/地塞米松 环磷酰胺/雷利度胺/地塞米松 单用地塞米松 DCEP 地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂 DT-PACE 地塞米松/沙利度胺/顺铂 /阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷 大剂量CTX 雷利度胺/地塞米松(1) 单用雷利度胺 单用沙利度胺 沙利度胺/地塞米松 辅助治疗 骨病的治疗 n双膦酸盐（Pamidronate 和zolendronic acid）适用于所 有具明确骨病（包括骨量减少）的患者，对于冒烟性MM或 I期患者最好在临床试验中应用。期间需检测肾功能，并 注意下颌骨坏死的发生。 n对于那些无法控制的骨痛、以及负重压缩性骨折和脊髓压 迫征患者可予低剂量放疗(10-30Gy)，照射范围应尽量限 制在不影响干细胞收集部位以及不会干扰其他后续治疗。 n有负重骨压缩性或真性骨折、脊髓压迫以及脊柱不稳定患 者，应请整形科会诊 n对于有症状性脊柱压缩性骨折者，可考虑脊柱成型术以及 恢复生理性弯曲度的成型术。 辅助治疗 高钙血症 水化、利尿，双膦酸盐，类固醇激素以及降钙素等 高粘滞血症 明显高粘血症表现患者可行血浆置换术 贫血 伴肾功能衰竭的患者可应用EPO，内源EPO水平作为参考 感染 反复、威胁生命的感染可静脉应用免疫球蛋白； 应用肺炎球菌或流感疫苗； 如用大剂量DXM，应预防卡氏囊虫肺炎、疱疹和真菌； 用万珂者应预防带状疱疹感染 辅助治疗 肾功能不全 尽量避免应用非甾体类抗炎药物同时应水化维持； 避免使用静脉造影剂； 可行血浆置换辅助治疗； 长期用双膦酸盐者应检测肾功能变化； 肾功能不全并不是HSCT的禁忌症。 凝血/栓塞 接受含反应停或雷利度胺联合地塞米松治疗的患者应预 防性应用抗凝治疗，使用低分子肝素或阿司匹林。 交大附属第一人民医院血液科 多发性骨髓瘤诊疗程序 一、治疗前评估 （一）临床检查 1. 病史和体检 2血液常规及骨髓检查 血液常规. 骨髓涂片. 骨髓活检（包括免疫酶标分析） 染色体检查/FISH：13-,17p-,t(4;14),t(11;14),t(14;16)，1q21扩增 骨髓细胞的流式细胞分析（包括CD38、CD56、CD138） 血粘度 3血液生化检查 生化常规. 血清钙、磷和碱性磷酸酶. 血清2微球蛋白. 4. 免疫球蛋白检测 血清免疫球蛋白测定， 血清蛋白电泳（SPEP）, 免疫固定电泳(SIFE), 血清游离轻链测定。 24小时尿蛋白以及轻链定量。 5. 影像学检查 X线多部位检查 CT/MRI（头颅、脊柱、胸肋骨等） 放射性核素骨扫描 P