糖尿病药物ppt课件

单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 * * 1 1 糖尿病的药物治疗 糖尿病（diabetes mellitus，DM） 特征: 慢性高血糖 代谢紊乱症群 胰岛素 分泌或/和作用 缺陷 糖、蛋白质、脂肪 代谢异常 长期 多系统损害 （眼、肾、神经、血管等慢性进行性病变） 严重 急性代谢紊乱 （糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷） 患病率高 1980年我国糖尿病患病率为0.67%， 1996年3.6%。我国患病总人数仅次于印度，具全世 界第二位，约5000万。 危害大 久病可发生各种慢性并发症，尤其是眼、肾、血管病 变，是导致病人残疾和死亡的主要原因。 认识不足 早期病人无症状，不易引起重视，社会上各种宣传混 乱。 治疗不达标 多数病人治疗未达到要求 糖尿病糖尿病: : 全球面临的威胁全球面临的威胁 1型 2型 共计 3.5 115 118 4.4 147 151 5.5 215 221 199520002010 Amos AF et al. Diab. Med 1997; 14: 57-585 百万 糖尿病的分型 一、1型糖尿病 二、2型糖尿病 ：占90以上 三、其他特殊类型糖尿病 四、妊娠期糖尿病 WHO血糖指标图示 糖尿病 IGR 空腹血糖 (mmol/L) 75g OGTT2小时 血糖值(mmol/L) 7.0 6.1 7.811.1 正常糖耐量 IFG IGT IGR=IFG+IGT 常用口服抗糖尿病药物的分类 v促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂： 磺脲类降糖药（SUs） 餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈） v促进外周组织增加葡萄糖利用的药物: 双胍类（二甲双胍） v抑制肠道葡萄糖吸收的药物: -糖苷酶抑制剂 v胰岛素增敏剂（TZDs）： 噻唑烷二酮类，双胍类 胰岛素的临床应用进展 胰岛素是一种激素，由胰脏分泌，帮助 我们食物中的糖份能够顺利进入身体细 胞提供能量 当我们身体不再分泌胰岛素、胰岛素分 泌不足或是胰岛素不能够被我们身体所 利用时，就会出现糖尿病。 正常人的胰脏是根据血中葡萄糖的浓度 来分泌胰岛素，血糖上升会刺激胰岛素 的分泌。 胰岛素治疗的适应症 1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病 对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标 的患者 严重并发症或伴发症、围手术期及感染应激等 对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗 胰岛素治疗的方法 替代治疗 补充治疗 胰岛素的来源-1 动物（猪或牛）胰岛素 半合成人胰岛素：用苏氨酸替代猪胰岛素B链 终末的丙氨酸，与人 胰岛素结构完全一样。 人胰岛素：将经修饰的前胰岛素原“基因”引入 酵母菌细胞或 大肠杆菌细胞中，然后经酿造或 繁殖，产生大量微小“前胰岛素原” 经吸收、 结晶和离心技术、 洗脱和分离出微小前胰岛素 原，再经过酶的转换、切除C片段、转化为人 胰岛素。 胰岛素的来源-2 人胰岛素类似物：超速效和超长效胰岛素 v超短效Lispro:B链28位脯AA和29位赖AA互换 Aspart:B链28位由天门冬AA替代 v超长效 Gargine: A链21位由甘AA替代，B链 C断加2个精AA Detemir:在B链29位赖AA上结合一侧链 1910 胰腺制品的分离 1912 胰腺制品分离获美国专利 1923 胰岛素制剂首次上市 1935 精制结晶胰岛素研制成功 1967 单种（猪/牛）胰岛素研制成功 1976 世界范围内首次半合成人胰岛素成功 19771978 基因重组技术合成人胰岛素 1992 合成人胰岛素类似物Lyspro 19931993 研制人胰岛素类似物（诺和锐） 1994 和长效胰岛素类似物（HOE901） 糖尿病治疗领域的里程碑 人胰岛素与动物胰岛素的区别 v免疫原性小 v过敏反应少 v生物效价较高 v副作用少 常用重组人胰岛素制剂及其效应时间 胰岛素制剂起效时 间 峰效时间 持续时间 速效 (Lispro, Aspart)515分钟3090分钟45小时 短效 人正规胰岛素3060分 钟 23小时58小时 中效 低精蛋白锌胰岛素（NPH ） 慢锌混悬液 24小时 24小时 410小时 412小时 1016小时 1218小时 长效 鱼精蛋白锌胰岛素（PZI） 特慢锌混悬液 610小时 24小时 稳定 1016小时 无峰 1824小时 2024小时 胰岛素的剂型 1、正规胰岛素（RI）：皮下注射301h起效， 高峰24h，持续68h。亦可静脉、肌肉、皮 下输注及腹腔输注等。 2、鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）：仅皮下或肌肉注 射。皮下注射46h起效，高峰时间1424h小 时，持续36h。可与正规胰岛素混合。 3、RI+Z混合使用：RI 与PZI 比例为231 。若为21，则混合后RI约13，而NPH为2 3；若为11混合，相当NPH。 4中性短效可溶性人胰岛素 （如诺和灵R和优必林R）：皮下注射起效0.5小 时，最大作用时间1 3h，持续时间8h。亦可 通过肌肉、静脉或腹腔内给药或通过胰岛素泵 持续皮下输注。 5. 低精蛋白锌人胰岛素（NPH） 皮下注射起效时间1.5h，最大作用时间4 12h ，持续时间24h。亦可肌肉注射。 6. 中性预混型人胰岛素（如诺和灵30R） 30为中性短效可溶性人胰岛素， 70为NPH ，皮下注射起效0.5h，最大作用时间2 8h， 持续时间24h， 亦可肌肉注射。 7. 中性预混型人胰岛素（诺和灵50R） 50为可溶性中性短效人胰岛素，50为同种 NPH。皮下注射起效0.5h ，最大作用时间28h ， 持续时间24h。 8. 自行混合人胰岛素 临床可根据需要将中性人短效胰岛素与NPH按 一定比例自行混合在皮下注射。 9、超速效型胰岛素：赖氨酸脯氨酸胰岛素（简 称Aspart-诺和锐 和Lyspro）。皮下注射吸收较 快，约30分钟可达最大血浓度，1h左右达最大 降血糖作用，持续作用时间3.6h左右，尤其较 适用于以下患者： 因其吸收快，可在即将进餐时注射， 对 不大遵守医嘱或 不按时用药者更有利 对餐后高血糖更有效 其作用时间短， 尤适于在餐间或餐前出 现低血糖患者 10、长效人胰岛素类似物（NN304和HOE901）、 NN304： 在人胰岛素B链第29位赖氨酸上结合了一个 N16-烷酸基的游离脂肪酸，又称为N-棕榈酰基赖 氨酸人胰岛素。NN304吸收入血液循环后可与白 蛋白结合，明显延长其半衰期（约14h），NN304 睡前注射可有效控制基础血糖，而不易发生低血 糖。NN304同样能与快速胰岛素混合，生成一种 集快速与长效与一体的混合制剂。 11、HOE901：又称精氨酸-甘氨酸人胰岛 素或Glargine，它是在人胰岛素B链羧基 端连结了两个精氨酸以及在A链羧基端的 最后一个天门冬氨酸被甘氨酸取代。 HOE901作用缓慢，可维持24小时而 无明显的血药峰值，可每天注射一次， 以保持“基础状态胰岛素水平”，与餐前 注射短效或超短效胰岛素联合使用，可 较好地模拟生理性的胰岛素血浓度水平 。 12、人胰岛素类似物预混制剂 BIAsp30：Aspart30%+NPH70%） NOVOMix30：Aspart30% 鱼精蛋白Aspart70% HumalogMix25：Lispro25% NPL75%-鱼精蛋白Lispro HumalogMix50：Lispro50%+NPL50% 胰岛素的给药途径 1、皮下注射 最常用，可应用注射器、胰岛素笔、胰岛素喷射 器和胰岛素泵持续皮下输注方式。 注射部位：脐周35cm以外的腹部、股部、臂部 及肱三头肌部等，腹部注射吸收较快，受身体活动的 影响小。其它部位吸收相对较慢，但运动或洗澡后可 加速其吸收，易致运动或洗澡后低血糖，须注意。 注意事项 与进餐相配合一致 自行混合胰岛素时应先抽吸短效胰岛素，再抽中效 或长效胰岛素 动物胰岛素不与人胰岛素混合。 动物胰岛素换用人胰岛素时，总量需减少20% 左右 。 笔式胰岛素或胰岛素泵的相对优点 准确 方便 无痛 克服对注射器的恐惧 依从性好 2、静脉给药 只能用速效胰岛素，主要用于糖尿病急症 的抢救和含糖液体的输注时。常用的载体 溶液为生理盐水、氯化钾溶液、葡萄糖溶 液、氨基酸混合液、血浆代用品、不含有 脂质的胃肠外营养的混合液等，另外胰岛 素易与两价金属离子如钙离子、镁离子和 锌离子等形成复合物，因此这些物质在输 液瓶中不应与胰岛素相混合。 肌肉 肌肉注射吸收较皮下快，尤易发生运动后低血 糖，且注射使用不方便、不适感和个体变异性 大，临床很少使用。 鼻腔或口腔 通过鼻或口腔黏膜吸收胰岛素可降低餐后血糖 ，但血浓度不稳定，生物利用度低，约为皮下 注射的9%，临床不实用。 肺吸 经肺吸入胰岛素雾化剂，比较更接近胰岛素生 理分泌曲线，对餐后血糖的控制较好，使用比 较方便，已在临床应用，但其胰岛素的生物利 用度明显低。 直肠给药 通过直肠黏膜吸收胰岛素，生物利用度差及血药浓 度不稳定，使用不方便，未能推广应用。 口服 利用各种载体如表面活性剂、脂质体、酶抑制剂和 纳米颗粒等减少胃肠道对胰岛素的破坏和降解并 促进吸收。动物实验有效，临床疗效有待进一步 明确。 腹腔 多用于肾功能不全患者行腹透或皮下埋置程控胰岛 素泵时使用，胰岛素经腹膜吸收进入门静脉，较 皮下应用更接近生理状态。 胰岛素治疗的方法 替代治疗 补充治疗 使用原则 个体化，从小剂量开始（皮下） 1 型糖尿病：替代治疗 初始剂量可按0.50.8U/（Kg.d），不超过1.0U/（Kg.d） 2型糖尿病：补充治疗或替代治疗 开始单用胰岛素，初始剂量可按0.30.5U/（Kg.d） 若口服降糖药物转为胰岛素替代治疗，考虑到口服降血糖 药物在体内的蓄积作用，初始剂量可0.2 0.3U/（Kg.d）， 每日初始剂量一般不超过20U。 联合胰岛素治疗（NPH)：初始剂量则更小0.10.2U/（ Kg.d）。 2型糖尿病胰岛素补充治疗 继续使用口服降糖药物 晚10点后使用中效或长效胰岛素 初始剂量为0.2 units/kg 监测血糖 3日后调整剂量，每次调整量在2-4 units 替代治疗要求： 内生胰岛功能极差或口服药治疗禁忌症 时： 符合生理模型 40 单位 /日 基础餐前大剂量 基础：1u / h, 约24u/day (无IR 状态) 餐前大剂量：6-8u / 餐前 （进餐合理及INS敏感性好） 治疗方案的选择 早餐前2/3日剂量左右，30R多用：70 NPH覆盖白天，晚餐前1/3日剂量左右 30R或 50R(注意NPH量) 早，中-，晚- ，睡前 胰岛素的副作用 v低血糖反应 v 皮下脂肪营养不良 v 胰岛素过敏 v 高胰岛素血症 v 胰岛素抗药性 v 胰岛素水肿：数日内可自行吸收 v 屈光不正：24周自愈 v 体重增加：尤以老年2型糖尿病人多见 常用口服药物 磺脲类药物适应症 可作为非肥胖2型糖尿病的一线用药； 老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类， 如格列吡嗪、格列喹酮； 轻中度肾功能不全患者可选用格列喹酮； 病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中 长效类药物（如格列本脲、格列美脲、格列齐特 、格列吡嗪控释片）。 FPG13.9mmol/L、有较好的胰岛功能、新诊断糖 尿病、胰岛细胞抗体(ICA)或谷氨酸脱羧酶抗体 (GADA)阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好 磺脲类药物使用方法 适用于2型糖尿病病人，非肥胖者首选 小剂量起步 餐前服用（餐前半小时） 剂量随血糖变化调整 可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类 、胰岛素合用 禁忌症 1型糖尿病患者； 妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病； 2型糖尿病患者有严重肝肾功能异常者；对磺 脲类降糖药物过敏者；在发生糖尿病急性合 并症如糖尿病酮症酸中毒时，或并有严重慢 性合并症者；在有应激情况下，如有严重创 伤、大手术、严重感染等。 副作用 低血糖：增加药物低血糖事件的主要因素有高 龄，饮酒，肝肾疾病，多种药物相互作用。 体重增加 其他不良反应 ：恶心，呕吐，胆汁淤积性黄 疸，肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏， 贫血，血小板减少，皮疹 对心血管系统的可能影响 ：影响缺血预适应 餐时血糖调节剂 Repaglinide (瑞格列奈) Nateglinide (那格列奈) 适应症 正常体重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升 高为主者； 不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖 或超重患者； 不能固定进食时间的患者。 用法及用量 “进餐服药，不进餐不服药”，采用灵活的给药方 式； 它可以单独使用，也可与除SU外的其它口服降糖 药或胰岛素合用。 初始剂量为0.5mg，最大单剂量为每次主餐前4mg ，每日总的最大剂量为不超过16mg。老年患者或 有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量。 副作用 耐受性良好，对血脂代谢无不良影响； 仅少数患者有轻度的副作用，头昏、头痛 、上呼吸道感染、乏力、震颤、食欲增加 ，低血糖。可增加体重； 低血糖发生率较SU低，且多在白天发生， 而SU则趋于晚上发生。 单击此处编辑母版标题样式 单击此处编辑母版副标题样式 * * 4848 抑制肝葡萄糖生成的药物 双胍类药物 用法和用量 初始剂量为每日三次，每次250mg。治疗3-5天后 空腹血糖开始下降，1至2周调整剂量。 每日剂量1500mg可获得最大降糖疗效的80%-85% 。 国内推荐最大剂量不超过每日2000mg，国外常用 至每日2550mg（850mg，每日三次）、最大剂量每 日3000mg。 二甲双胍禁忌症 糖尿病酮症酸中毒，需用胰岛素治疗； 严重肝病（如肝硬化）、肾功能不全、慢性严重肺 部疾病、心力衰竭、贫血、缺氧、酗酒；感染、手 术等应激情况。 妊娠期妇女；年龄65岁；进食过少的患者。 有乳酸酸中毒史，明显的视网膜病。 由于抑制线粒体的氧化还原能力，二甲双胍不适用 于线粒体糖尿病患者。 二甲双胍在2型糖尿病治疗中的作用 v控制血糖 不增加体重 不产生低血糖 无高胰岛素血症 v增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性 肝脏：降低空腹血糖 肌肉：帮助保持一整天的血糖水平 v降低多种心血管危险因素 脂质异常 血凝异常 直接血管作用 减少碳水化合物吸收的药物 糖苷酶抑制剂 v阿卡波糖：主要抑制-淀粉酶，作用于大分子 多糖的消化过程； v伏格波糖：选择性抑制双糖水解酶（麦芽糖酶、 蔗糖酶） v米格列醇：同上 适应症 v空腹血糖在6.1-7.8mmolL-1 、餐后血糖升高为主 的患者，是单独使用AGI的最佳适应症 v空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降 糖药或胰岛素合用 v治疗糖耐量异常，可延缓或减少T2D的发生 用法及用量 v小剂量开始，逐渐加量可减少副作用。 v开始剂量25mg，每天一到二次，2-4周增加25mg， 直至血糖良好控制或到最大剂量。 v一般最大剂量每天为300毫克。 v必须与第一口饭同时嚼碎服下。 副作用 v 腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等胃肠道副反应，可随治疗 时间的延长而减弱，大多二周后缓解，极少部患者出现可逆性 肝功能异常 v 单独使用AGI不会引起低血糖。当与其他药物合用时出现低血 糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效 。 v 不宜与助消化的淀粉酶、胰酶合用。 禁忌症 v炎症性肠病 v血肌酐大于177mol L-1 （2.0mg/dl） v18岁以下 v妊娠及哺乳者禁用 TZDs是80年代初研制 环格列酮(Ciglitazone) 曲格列酮(Troglitazone，TRG) 罗格列酮(Rosiglitazone，RSG) 吡格列酮(Pioglitazone，PIO) 统称噻唑烷二酮类，或称格列酮类(G1itazones) 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类（TZDs) 适应症 v适用于肥胖/超重的T2D患者。 vTZD单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU，但与其它 降糖药物合用则表现出其独特的疗效。加用TZD可 显著改善SU继发失效患者的血糖。 v与胰岛素联用治疗肥胖的T2D患者时，TZD在进一 步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。 v虽然同为促进胰岛素作用的药物，二甲双胍的主要 作用部位是肝脏，而TZD则是骨骼肌，两者合用显 示良好的效果。 水肿、水潴留和贫血：常见的副作用。 体重增加，与水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有 关。TZD导致体内脂肪含量再分布，增加的脂肪主要积 聚在皮下 TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害，故在 TZD使用前后应定期检查肝功能。 罗格列酮可增加上呼吸道感染的发生率，