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糖尿病肾病诊治的新进展 湖南省马王堆医院 秦爱平 1. 流行病和发病机理研究 2. 诊断 3.危险因子 4. 预防策略和治疗 内 容 流行病和发病机理 第一部分 糖尿病肾病（diabetic nephropathy) 即糖尿病 肾小球硬化症，涉及肾脏小血管和肾小球病 变，造成蛋白尿排泄和滤过异常。 u 持续白蛋白尿 u 高血压 u 进行性肾功能减退 u 心血管并发症的致残率及死亡率高 定 义 v据中华医学会肾脏病学分会(1999) 统计： 我国的需要进行血液透析患者中糖尿病肾 病 （DN）患者 仅次于肾小球肾炎 ，高据第二 位 （13.5%） 流 行 病 学(1) 在美国的同类型研究中 我们注意到 对于需要 透析治疗病人的原始诊断中： 流 行 病 学(2) 糖尿病肾病约占糖尿病的 1/3 在 2001年, 41,312 位糖尿病患者因合并终 末期肾病开始接受治疗 2001年用于治疗肾衰的花费是$228 亿 v多个系统的不同基因多态性 v持续性高糖 v肾脏血流动力学改变 v细胞因子，生长因子，趋炎症反应物质 v氧化应激: Oxidative Stress 糖尿病肾病的发病机理（1） 高血糖 细胞外液 血浆和系膜蛋白糖基化 膜选择性 肾血流量 增生 水份(细胞间液) 基底膜增厚 微量白蛋白尿 超滤过 肾脏超负荷 糖尿病肾病的发病机理 糖尿病 肾脏局部活性因子 血管紧张素 血栓素 内皮素 PDGF PKC TGF- ECM合成 肾小球高滤过 高血糖 AGE ECM降解 肾小球硬化 肾小球肥大 I 型 (n=16) II 型 (n=16) Biesenbach et al.; Nephrol Dial Transplant (9),1994. 糖尿病肾病的进展速率 基线时蛋白尿 500 mg/24 小时和平均 S Cr 为1.0 mg/dl 12 2型糖尿病诊断为蛋白尿发生终末期肾脏病的状况 终末期 肾脏病 累计率 (%) 0 5 10 15 20 25 30 02468101214161820 诊断为蛋白尿后的年数 Humphrey et al. Ann Int Med 1989;111:788-796. 诊断 第二部分 临床诊断需综合分析，全面评价，主要包括： v临床 v病理 v免疫病理分析 v并发症 诊 断 * 晨尿白蛋白/肌酐比值30mg/g作为检测微量白蛋白尿的 筛选方法 * 微量白蛋白尿可以是高血压的表现 * 30%的型糖尿病肾病病人可没有视网膜病变 * 20%糖尿病肾病病人可同时有原发性肾小球疾病， 糖尿病病人有白蛋白尿而无视网膜病变者应作肾活检 * 、期糖尿病肾病伴有红细胞管型、白细胞或白细胞 管型者需除外多发性骨髓瘤、淀粉样变、HIV相关性肾 病，亦需肾活检。 临床诊断 vDM病史数年（常在610年以上） v出现持续性微量白蛋白尿（UAE20200g/min或30 300mg/24h） v24小时白蛋白总量是金指标，随机尿样应作白蛋白/肌 酐比值(ACR) vACR意义相当于AER，敏感性90，特异性84，阈值 ：男性 2.5mg/mmol；女性 3.5mg/mmol 早期糖尿病肾病的诊断 vT1DM：青春期后出现尿蛋白，合并视网膜病变。80 确诊 vT2DM：出现尿蛋白，合并典型神经病变，特别是体位 性低血压，有利诊断 vT2DM：伴肾功能减退有下列情况亦有利诊断 肾影缩小相对出现晚 高血压难控制且对盐特别敏感 贫血出现较早 肾淀粉样变性:偏振光显微镜下刚果红染色 呈红绿色 膜增生性肾炎:有结节,常见不等量的系膜细 胞插入呈双轨样改变 肥胖相关性肾病:无结节性病变 轻链沉积病:有结节,血清中存在异常单克隆 免疫球蛋白 DN鉴别诊断 v DN合并肾脏病变，可能是DN或非糖尿病性肾脏病变 (NDRD) NDRD 肾活检证实 比例为1085，平 均2030（ T1DM 5 ； T2DM 30 ） 病理种类十分广泛：几乎包括所有原发的病理 类型，在欧洲以MN常见，在亚洲以系膜增殖性 肾炎和IgA肾病常见；继发性肾病，如狼疮性肾炎 （LN）、乙肝病毒相关性肾炎、紫癜性肾炎、淀粉样肾 病（RA）等也可见 DN鉴别诊断 v NDRD临床表现 明显血尿及管型，病史10年 突然出现大量蛋白尿，但肾功能良好且DM病情稳定 者 突然出现肾功能急骤恶化，特别是无持续性蛋白尿 者 病史10年，出现肾脏病变而无视网膜病变 血清型胶原水平增高不明显 DN鉴别诊断 2型糖尿病肾活检指征 * 病史小于5年 * 无视网膜或周围神经病变 * 正常或接近正常 41%（其中59%无视网膜病变） * 间质病变 33% * 典型糖尿病肾病 26% 2型糖尿病伴微量白蛋白尿 53例肾活检结果（KI，1999，52（S63）：S40） * 糖尿病肾病 69% * 非糖尿病肾病（肾炎） 13% * 肾小球正常 18% 从人口统计学、临床和实验资料无法区分 2型糖尿病伴蛋白尿、无视网膜病变 93例肾活检结果（KI，2000，58：1919） *典型糖尿病肾病 22% *糖尿病肾病合并非糖尿病肾病 28% *非糖尿病肾病 49% 2型糖尿病伴蛋白尿或肾病综合征 、无视网膜病变 76例肾活检结果 (Nephrol Dial Transplant 2001,16(S6):S86) * 糖尿病肾病（Scr 148-526umol/L） 28% * 糖尿病肾病合并非糖尿病肾病 50% （IgA肾病、紫癜肾） * 非糖尿病肾病 22% （膜性肾病、微小病变各2例） 2型糖尿病伴肾病综合征 18例肾活检结果（资料来源同上） v 基底膜增厚 v 系膜基质增多 v 足突融合 v 无电子致密物沉积 电镜：早期诊断DN的主要手段 v 常见IgG、纤维蛋白、白蛋白在肾小球 毛细血管壁上呈线样沉积，有时还可见 其他免疫球蛋白及补体成分 v 有无白蛋白同时沉积是鉴别要点 免疫荧光 危险因子分析 第三部分 高血压 蛋白尿 肥胖 HbAIc 高脂血症 吸烟 基因多态性 糖尿病肾病发生发展的危险因素 * 1型糖尿病主要是舒张压升高。1型糖尿病10年时高血压发生率5%， 20年30%，40年70%。无糖尿病肾病者几乎不发生高血压。伴蛋白 尿者血压明显高于无蛋白尿者，且随蛋白尿增多而增高。 * 2型糖尿病主要是收缩压升高。诊断时40%已有高血压，且半数无 白蛋白尿。 * 血压高与GFR下降速度密切相关（MDRD研究），血压越低下降速 度越慢。肾自身调节血流和压力的能力受损，全身血压直接传递 至肾小球内。 * 自主神经病变，24h内血压变动较大 * 降血压没有最低值（阈值）。血压与效果之间非“J”曲线。血压低 时生活质量好。 高血压 血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病GFRGFR的影响的影响 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 95 98 101 104 107 110 113 116 119 r=0.69; P1g者 125/75mmHg MABP 92mmHg 1g者 130/80mmHg MABP 97mmHg （MDRD提出) 控制血压目标 目标血压越低，肾功能衰退越慢目标血压越低，肾功能衰退越慢 Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42. 平均动脉压 (mm Hg) GFR 下降 (ml/min/year) -10 -8 -6 -4 -2 0 98100102104106108110 r = 0.66; p 5.5mmol/L 51% v TG2.0mol/L 41% v LDL-C4.2mmol/L 73% v HDL1.15mmol/L（男） 1.40mmol/L（女） vTG3N)J%FZCWySuOqgnd9;51+M(I$EYAUwRtjpflb8.40-K63N)J52=M(I$EYBVxRtjpflc 8.40-L*H!DXzTvQsioeka:63N)J%F#CWySuOqgnd9;51=M(I$EYAUxRtjpflb8.40-K51=M(I$EYAUxRtjpflb8.40-K540-K63N)J%G#CWySuOrhnd9;52=M(I$EYBVxRtjpflc 8.40-K*H!DXzTvQsioeka:63N)J%F#CWySuOqgnd9;51+M(I$EYAUxRtjpflb8.40-K52=M(I$EYAVxRtjpflb 8.40-K*H!DXzTvPsioeka:63N)J%FZCWySuOqgmd9;51+M(I$EYAUwRtjpflb8.40-K630-K53N)J%G#CWySuOqhnd9;51=M(I$EYAVxRtjpflb 8.40-K*H!DXzTvPsioeka:63N)J53N)J%F#CWySuOqgnd9;51=M(I$EYAUxRtjpflb 8.40-K52=M(I$EYAVxRtjpflc 8.40-K*H!DXzTvPsioeka:63N)J%FZCWySuOqgnd9;51+M(I$EYAUwRtjpflb8.40-K630-K63N)J%G#CWySuOqhnd9;52=M(I$EYAVxRtjpflc 8.40-K*H!DXzTvPsioeka:63N)J%FZCWyOqgmc 8.51+L*H!DYAUwQsioflb73N-K53N)J%F#CWySuOqhnd9;51=M(I$EYAVxRtjpflb 8.40-K52=M(I$EYBVxRtjpflc 8.40-K*H!DXzTvQsioeka:63N)J%F#CWySuOqgnd9;51+M(I$EYAUxRtjpflb8.40-K51+M(I$EYAUwRtjpflb8.40-K51=M(I$EYAUxRtjpflb 8.40-K51+L*I$EYAUwQtjpflb740-K63N)J53N)J%F#CWySuOqgnd9;51=M(I$EYAUxRioflb730-K63N)J%G#CWySuOrhnd9;52=M(I$EYAVxRtjpflc 8.40-K*H!DXzTvQsioeka:63N)J%FZCWySuOqgnd9;51+M(I$EYAUxRtjpflb8.40-K53N)J%F#CWySuOqhnd9;51=M(I$EYAVxRtjpflb 8.40-K63N)J%G#CWySuOgmc 9;51+L*H$EYAUwQsipflb730-K53N)J%F#CWySuOqhnd9;51=M(I$EYAVxRtjpflb 8.40-K52=M(I$EYBVxRtjpflc 8.40-K*H!DXzTvQsioeka:63N)J%F#CWySuOqgnd9;51+M(I$EYAUxRtjpflb8.40-K540-K63N)J%G#CWySuOrhnd9;52=M(I$EYBVxRtjpflc 8.40-K*H!DXzTvQsioeka:63N)J%F#CWySuOqgnd9;51+M(I$EYAUxRtjplb73N-K53N)J%G#CWySuOqhnd9;51=M(I$EYAVxRtjpflb 8.40-K*H!DXzTvPsioeka:640-K530-K63N)J53N)J%F#CWySuOqgnd9;51=M(I$EYAUxRtjpflb 8.40-K63N)J%G#CWySuOqhnd9;52=M(I$EYAVxRtjpflc 8.40-K*H!DXzTvPsioeka:63N)J%FZCWySuOqgnd9;51+M(I$EYAUwRtjpflb8.40-K51=M(I$EYAVxRtjpflb 8.40-K51+M(