第16章 降血糖药物和骨质疏松治疗药物 ppt课件

第十六章 降血糖药物和骨质疏松治疗药物 Hypoglycemic Drugs and Drugs Used to Treat Osteoporosis 1 内 容 第一节 降血糖药物 一、胰岛素及其类似物 二、胰岛素分泌促进剂 三、胰岛素增敏剂 第二节 骨质疏松治疗药物 一、激素及相关药物 二、双膦酸类药物 2 第一节 降血糖药物（ Hypoglycemic Drugs） 糖尿病 （diabetes）是由遗传因素、免疫功能紊乱 、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等 各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素 抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一 系列代谢紊乱综合征。 临床上以高血糖为主要特点，出现多尿、多饮、 多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状。 3 胰岛素及其类似物 胰岛素分泌促进剂 胰岛素增敏剂 -葡萄糖苷酶抑制剂 4 一、胰岛素及其类似物 胰岛素是胰脏-细胞分泌的一种肽类激素，是治 疗型糖尿病的有效药物。 人胰岛素的化学结构由51个氨基酸组成。 分成两个肽链：A链含21个氨基酸，B链含30个氨基 酸。 人胰岛素化学结构： 5 人胰岛素理化性质: 白色或类白色的结晶粉末，直径通常在10m以下 与氯化锌共存时，形成胰岛素锌结晶 有典型的蛋白质性质 mp. 233（分解）。比旋度-648（C2， 0.03molL NaOH） 6 药理作用: 加速葡萄糖的酵解和氧化 ，促进糖原的合成和贮 存，抑制糖异生和糖原分解而降低血糖。 促进脂肪合成并抑制其分解。 临床用途: 用于胰岛细胞受损的型糖尿病患者 皮下注射 胰岛素制剂根据其作用时间的长短，可分为短、 中、长效三类。 7 我国自行研制人工合成牛胰岛素 从1958年开始，中国科学院上海生物化学研究所 、中国科学院上海有机化学研究所和北京大学生物系 三个单位联合，在前人对胰岛素结构和肽链合成方法 研究的基础上，开始探索用化学方法合成胰岛素。经 过周密研究，他们确立了合成牛胰岛素的程序。 合成研究步骤 第一步，先把天然胰岛素拆成两条链，再把它们 重新合成为胰岛素，并于1959年突破了这一难题。第 二步，在合成了胰岛素的两条链后，用人工合成的B 链同天然的A链相连接。这种牛胰岛素的半合成在 1964年获得成功。第三步，把经过考验的半合成的A 链与B链相结合。 在1965年9月17日完成了结晶牛胰岛素的全合成 。经过严格鉴定，它的结构、生物活力、物理化学性 质、结晶形状都和天然的牛胰岛素完全一样。这项成 果获1982年中国自然科学一等奖。 8 为什么中国的人工合成牛胰岛素没获得诺贝尔奖? 一、从有机合成的角度上来讲，牛胰岛素是一种由58个氨基酸残基组 成的多肽。在中国化学家把它人工合成出来之前，美籍化学家已经在 世界上第一个合成出了一种由8个残基组成的，具有生物活性的多肽 催产素。这项成果，获得了1955年的诺贝尔化学奖，与之相比 ，中国科学家在合成牛胰岛素的方法上并没有本质上的突破和创新， 所以这也就从根本上决定了我国的工作是不可能被授予诺贝尔奖的！ 反之，另一美国化学家由于发明了多肽的固相合成方法，这在方法学 上是一个重大的突破，所以获得了1984年的诺贝尔化学奖。由此可见 ：诺奖最看重的是方法本质上的突破和创新。 二、从生理学的角度上来讲，牛胰岛素也不是第一个人工合成的具有 生物活性的多肽或者蛋白。在它之前，介于牛胰岛素和催产素分子量 大小之间的其它多肽也已被合成出来；在它之后，分子量更大的多肽 也陆续被人工合成出来了。最小的多肽催产素已被授予了诺奖，“最 大”的纪录还在被不断地刷新，所以居中的牛胰岛素也就不可能得到 诺奖了。否则，在物理领域里，每一次人工合成新的元素都可获诺贝 尔物理奖。 被授予诺贝尔奖的是那些在方法上有本质性的突破和创新，并且 能够在重大领域里产生深远影响的研究成果。 9 二、胰岛素分泌促进剂 (Promoter to Insulin Secretion) 胰岛素分泌促进剂可促进胰岛分泌胰岛素。 胰岛素分泌促进剂 磺酰脲类降糖药 非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈 第一代：甲苯磺丁脲 氯磺丙脲 第二代：格列本脲 格列吡嗪 第三代：格列美脲 10 1. 磺酰脲类降糖药 发现： 磺胺异丙噻哒唑 氨磺丁脲 磺胺异丙噻哒唑治疗伤寒，引起低血糖。 氨磺丁脲有更强的降血糖作用，第一个应用于临床的磺酰 脲类降血糖药，副作用多、对骨髓毒性大被停用。 自上世纪50年代起，已开发三代口服磺酰脲类降糖药。 11 第一代的磺酰脲类降糖药结构特点： n磺酰基上R为单取代苯； n脲基上R1为脂肪链、脂环或杂环，为脂肪链时碳原子 数36，降血糖活性显著。 R- R- 甲苯磺丁脲 氯磺丙脲 12 4-甲基-N-( (丁氨基 羰基)苯磺酰胺 N-(butylamino)carbonyl- 4-methylbenzenesulfonamide 甲苯磺丁脲 （Tolbutamide） 13 甲苯磺丁脲理化性质： 含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液。 甲苯磺丁脲结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受 热易水解，析出对甲苯磺酰胺沉淀 。此性质可被用 于甲苯磺丁脲的鉴定。 14 甲苯磺丁脲临床用途及体内代谢： 降糖作用较弱，用于轻中度型糖尿病，但安全 ，尤其适合老年糖尿病人。 体内代谢： 15 甲苯磺丁脲化学合成： 16 第二代的磺酰脲类降糖药结构特点 ： n比第一代磺酰脲类降糖药结构复杂； n磺酰基上R为酰胺乙基苯单取代苯； n脲基上R1为环己基侧链； n吸收迅速，作用强，长效，毒性低。 R- R- 格列本脲 格列吡嗪 17 格列吡嗪 (Glipizide) 5-甲基-N-2-4-环己氨基羰基氨基磺酰基苯基乙基-吡嗪甲酰胺 N-2-4-(Cyclohexylamino)carbonylaminosulfonylphenyl ethyl-5-methyl pyrazinecarboxamide 理化性质：为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，几乎 无味；mp.203206。不溶于水，略溶于乙醚和氯 仿。 18 格列吡嗪体内代谢： 本品的代谢为环己烷上的氧代和吡嗪环的裂 解，代谢产物均无活性。 19 格列吡嗪的化学合成： 20 2. 非磺酰脲类降糖药 用电子等排体取代磺酰胺脲结构，促成非磺酰脲 类的类似药物发现。 与磺酰脲类药物的作用机理相似。 与磺酰脲类有不同之处：药物在胰腺细胞的结合 位点和亲和力不同。 21 瑞格列奈（Repaglinide） 2-乙氧基-4-2-(1S)-3-甲基-1-2-(1-哌啶基)苯基丁基氨基-2-氧 代乙基苯甲酸 22 瑞格列奈理化性质： 为白色、无臭、粉末状晶体。 mp. 126-128（乙醇/水 (2:1) ） D20 +6.97(c = 0.975 in methanol) 。 本品含一个手性碳原子，S（+）构型异构体的活 性是R（-）构型的100倍，临床上使用S（+）构 型体。 23 瑞格列奈体内代谢： 餐时血糖调节剂，餐前15分钟服用，经胃肠道迅 速吸收。起效快、血浆半衰期短，起效时间30分 钟，可持续时间不到4小时，因而发生的低血糖几 率低。 本品代谢在肝脏，通过细胞色素 P450氧化，代谢 物无活性，主要通过肾脏排泄。 24 瑞格列奈化学合成： 25 三、胰岛素增敏剂 (Insulin Enhancers) 胰岛素增敏剂 双胍类 噻唑烷二酮类 按化学结构分类： 26 1. 双胍类 盐酸二甲双胍 (metformin hydrochloride) 1,1-二甲双胍盐酸盐 N,N-dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride 27 盐酸二甲双胍理化性质： 白色结晶或结晶性粉末；无臭。 易溶于水；溶于甲醇；微溶于乙醇；不溶于丙酮 、乙醚和氯仿。 mp.220225。 二甲双胍具有高于一般脂肪胺的强碱性，其pKa 值为12.4。其盐酸盐的1%水溶液的pH为6.68， 呈近中性。 28 盐酸二甲双胍体内代谢： 吸收快，半衰期短(1.52.8h)，几乎全以原形由 尿排出，因此肾功能损害者禁用，老年人慎用。 盐酸二甲双胍的降糖作用弱于苯乙双胍，但其副 作用小，罕有乳酸酸中毒，也不引起低血糖。 仅约20%的人有轻度胃肠反应，使用安全。 29 盐酸二甲双胍作用机制与临床用途： 增加葡萄糖的无氧酵解和利用； 改善外周组织胰岛素与其受体的结合和受体后作用，改 善胰岛素抵抗。 抗高血糖药，对正常人无降糖作用； 盐酸二甲双胍还具有降低血脂、血压，控制体重的作用 ，成为肥胖伴胰岛素抵抗的II型糖尿病患者的首选药。 30 盐酸二甲双胍化学合成： 由氯化二甲基铵和双氰胺在130150加热0.52小时缩 合来制备 ： 反应中生成的二甲双胍可能经历分子内重排，分解产 生二甲基胍和氰胺。 31 2. 噻唑烷二酮类降糖药 是胰岛素增敏剂的主要类型； 药物结构上均具有噻唑烷二酮的部分; 作用靶点为细胞核的过氧化物酶体-增殖体活化受体 (PPAR) 。 药物可使胰岛素对受体靶组织的敏感性增加，减少肝糖的产 生。增强外周组织对葡萄糖的摄取。 32 马来酸罗格列酮 （Rosiglitazone maleate） 5-4-2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基苯基甲基-2,4-噻唑烷二酮马来酸盐 5-4-2-(methyl-2-pyridinylamino)ethoxyphenylmethyl-2,4-thiazolidinedione maleate 理化性质：为白色或类白色粉末，可溶于乙醇和 pH2.3的水性缓冲液，在生理pH范围内溶解性随pH 升高而降低。 mp.122123。pKa6.16.8。 33 体内代谢： 罗格列酮在体内经肝脏代谢失活，几乎无原型药 物排出。 主要代谢产物为N-脱甲基和吡啶环3-或5-羟基化 产物，以及它们的硫酸、葡萄糖醛酸结合物。 34 体内代谢过程： 35 临床用途： 罗格列酮是过氧化物酶体-增殖体活化受体(PPAR) 激动剂 适用于饮食管理和运动治疗未能满意控制血糖水平 或对其他口服抗糖尿病药物或胰岛素疗效欠佳的II 型糖尿病患者。 不良反应是引起肝脏转氨酶水平升高、轻度水肿及 贫血。 36 罗格列酮的化学合成（掌握） 37 四、-葡萄糖苷酶抑制剂 (-Glucosidase Inhibitors) -葡萄糖苷酶是位于小肠粘膜细胞刷状缘内的一 组水解酶（如麦芽糖酶、蔗糖酶、淀粉酶）； 食物中的碳水化合物必须被水解成单糖才能被吸 收利用，水解依赖于-葡萄糖苷酶的作用； -葡萄糖苷酶能促进肠道食物中碳水化合物分解 成单糖，经小肠上段上皮细胞吸收后进入血循环 ，引起餐后血糖升高。 38 -葡萄糖苷酶抑制剂作用部位： 39 常用的-葡萄糖苷酶抑制剂： 阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇 40 第二节 骨质疏松治疗药物 （Drug Therapies Used to Treat Osteoporosis ） 抑制骨吸收药物 刺激骨形成药物 按作用机制分： 骨质疏松症是以骨组织显微结构受损，骨矿成分和骨基质 等比例不断减少，骨质变薄，骨脆性增加和骨折危险度升高 的一种全身骨代谢障碍疾病。导致骨质疏松的原因很多，钙 的缺乏是被大家公认的因素，降钙素以及维生素D的不足也很 重要。骨质疏松的产生与体内钙磷代谢的骨吸收和骨形成两 个方面相关 。 骨质疏松治疗药物 41 一、激素及相关药物 (Hormones and Related Agents) 降钙素（Calcitonin） 降钙素是哺乳动物甲状腺中的甲状腺滤泡旁细胞 （C-细胞）中分泌的多肽激素。 商品的降钙素有三种，即鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙 素及Asu17-鳗鱼降钙素，均用合成法制得，主要用于 治疗骨质疏松症。 42 依普黄酮（Ipriflavone） 7-(1-甲基乙基)-3-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮 7-(1-Methylethoxy)-3-phenyl- 4H-1-benzopyran-4one 43 作用机制： 依普黄酮的化学结构属于异黄酮； 结构与雌激素相似并能产生类似雌激素的效应 不具有雌激素对生殖系统的影响 有雌激素样的抗骨质疏松特性，能通过雌激素样 作用，增加降钙素的分泌，间接产生抗骨质疏松 的作用。 44 依普黄酮化学合成： 45 二、双膦酸类药物 (Bisphosphonates) 上世纪的60年代 ，Fleisch发现肌体内存在的焦磷 酸化合物对异位钙化有抑制作用； 将P-O-P键换成了P-C-P键，衍生为体内较稳定的 双膦酸化合物。 双膦酸类药物在抑制破骨细胞的重吸收、增加骨 质量和减少骨折发生具有显著的疗效。 46 常见的双膦酸类药物的化学结构： R1 R2 -OH -CH3 -Cl -Cl -H -OH -OH -OH 依替膦酸二钠（Etidron