浅谈糖尿病肾病发病机制课件

L O G O 浅谈糖尿病肾病 发病机制 主要内容 关于糖尿病肾病 1 糖尿病肾病主要的发病机制 2 由机制延伸的相关治疗 3 一. 关于糖尿病肾病 定义概念 DN 经典的糖尿病性肾病（DN）的定义是 尿白蛋白排泄物增加,同时伴随血压增 高,导致肾小球滤过率下降及最后发展 到终末期肾衰竭 流行病学资料 全世界各年龄组的糖尿病发病率,在2000年估计为2.8% ,到2030 年预计 为4.4%。患糖尿病人数将从2000年的1.71亿增加到2030年3.33亿。中 国每年糖尿病的发病率在不断上升,患病人数仅次于印度,居世界第二位; 在糖尿病患者中,大约有30%的1型糖尿病患者和25%40%的2型糖尿病患者 发展成为糖尿病肾病; DN是导致终末期肾病发生的最重要原因之一,在西方国家已成为 导致终末期肾衰竭的首位疾病; 关于蛋白尿 微量白蛋白尿如 果不被积极干预, 会逐渐发展为明 显蛋白尿,甚至大 量蛋白尿,最终将 导致肾功能衰竭 在发生糖尿病的最初 几年为DN的潜伏期, 主要表现为肾脏肥大 及肾小球滤过率 (GFR)增高,之后便向 以微量白蛋白尿为首 发临床表现的DN 发 展 蛋白尿是DN最常见的临 床表现,与DN的严重程 度及病情进展密切相关 糖尿病肾病的病理特点 早期的主要病理 特征是肾小球肥 大,肾小球和肾小 管基底膜增厚及 系膜区细胞外基 质的进行性积聚 DN 后期为肾小球、 肾小管间质的纤 维化,最终导致 蛋白尿和肾功能 衰竭 二. 糖尿病肾病的机制 概括 1 由胰岛素代谢障 碍而致长期高血 糖是DN发生的最 关键原因 3 众多生长因子、 细胞因子被激活 则是病变形成的 直接机制 2 高血糖造成肾脏 血流动力学改变 以及葡萄糖本身 代谢异常所致的 一系列后果是肾 脏病变的基础 目前公认的相关机制 糖代谢紊乱 脂代谢紊乱 血流动力学改变 氧化应激 血管活性物质、细胞因子、某些酶的作用 DN机制 遗传因素 （一） 糖代谢异常 1 1 2 2 多元醇通路激活 3 3 高血糖 蛋白质非酶糖化 蛋白质非酶糖化过程 同蛋白质的自由氨 基起反应形成不可 逆的晚期糖基化终 产物,即AGE,形成需 要几周甚至几个月 的时间 经过一系列 缓慢的脱水 、氧化及化 学重排产生 高度活性的 羰基化合物 体内的葡萄糖、 果糖及葡萄糖-6 -磷酸酮糖的醛 基与蛋白质 分子中的氨 基发生反应，为 早期糖基化产物 123 在生理条件下,机体大部分细胞和血浆蛋白质寿命较短, 不能形成糖基化产物的后期转换过程,AGE含量很低。 但蛋白质半衰期较长的或者蛋白质更新延迟的,如发生 淀粉样变和机体衰老及糖尿病酮糖水平增高时,则蛋白 质非酶糖化增加,可自发地不断形成AGE。 AGE主要通过三种途径对机体产生影响 1 与蛋白质交联 结合破坏其生 理功能,造成 功能障碍 3 AGE形成后在组织中 沉积造成组织老化及 功能衰退。活化的 AGE可以直接改变细 胞外基质的分子结构 和理化特征,引起基 质功能改变 2 与细胞表面的 AGE受体相 互作用,引起 生物效应 多元醇通路激活 在正常条件下,醛糖还原酶(AR ) 催化葡萄糖转变为 山梨醇, 山梨醇在果糖还原酶的作用下转化为果糖； 在高糖状态下,AR 活性增加, 组织的多元醇代谢活跃, 使细胞内山梨醇、果糖过度堆积, 细胞内渗透压升高, 细胞水肿, 同时细胞内肌醇和谷胱甘肽(GSH ) 水平下 降, Na+ -K+ -ATP 酶活性下降, 细胞、组织缺氧, 内 皮细胞受损； 高血糖 糖尿病肾病是由于长期高血糖而诱发。在80 年代起步的两个大型研究糖尿病控制与并 发症试验(DC-CT) 、英国糖尿病前瞻性研究 (UKPDS)均证明,严格控制高血糖可以减少 DN的发生 （二） 脂代谢紊乱 1 1 2 2 活化蛋白激酶C ( PKC) 3 3 增加氧自由基的产生 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗 高脂血症可以导致胰岛素抵抗的发生 , 损害胰岛细胞,直接参与DM的发生 发展 活化蛋白激酶C ( PKC) 1 低密度脂蛋白和氧 化LDL 直接损伤系 膜和内皮细胞功能 或通过活化 PKC， 刺激转化生长因子( TGF-)和肾结缔组 织生长因子(CTGF) 的表达参与肾脏纤 维化的形成 3 多元醇通路活跃激 活PKC；A GE- RAGE 相互作用激 活PKC； 氧化应 激增加及糖尿病时 游离脂肪酸增加等 都可以激活PKC。 2 高血糖可使组织细 胞内二酯酰甘油 (DA G) 增多, 激活 PKC; 目前认为, PKC激活是糖尿病时血管损伤的共同通路。在血管损伤中 起作用的主要是PKC-B。在糖尿病时可通过多种途径激活PKC PKC的作用途径 PKC 通路的激活导致细胞内信号通路的改变 及血管功能的障碍 PKC 抑制内皮型一氧化氮合酶(eNO S) 活性, 降低 NO 水平介导的环磷鸟苷(cGM P) 生成, 导致血管 舒缩功能障碍; PKC 刺激血小板凝聚, 促进糖尿病患者的高凝状 态及血栓形成 糖尿病肾病 PKC 促使血管内皮生长因子表达, 从而促进新生 血管形成, 增加血管通透性 PKC 上调TGF-B表达, 增加纤维连接蛋白和 型 胶原的表达, 导致细胞外基质扩凝聚, 促进糖尿病 患者的高凝状态及血栓形成 增加氧自由基的产生 增高的OXLDL能增加氧自由基的产 生,促进肾小球内过氧阴离子的生成, 加速DN的发展。 （三） 血流动力学改变 1 1 2 2 肾素-血管紧张素(RAS)的局部激活引起血 管紧张素 增加导致肾小球高滤过、球内 高压,最终致使肾小球硬化 3 3 肾小管-肾小球反馈机制失常,以及肾髓质间 质压力改变等,是糖尿病肾病高灌注的更主要 原因 肾小球内血流动力学异常,表现为高滤过、高灌注和肾小球毛细血管内高压 心钠素水平过高，蛋白激酶C 的活力过高， 诱生型一氧化氮合酶表达过高等血管活性物 质对出入球小动脉作用改变 肾素-血管紧张素(RAS) 过度兴奋的RAS 产生的过多Ang 加剧了肾脏血流动力 学的异常，同时又增加PGC ，加剧蛋白尿形成；再者还 可以通过作用于肾脏各种组成成分，刺激多种导致细胞外 基质形成、凝血纤溶障碍、化学趋化因子的激活；同时又 可以通过分布在对局部单核、巨噬细胞上AT1 受体的作用 ,激起更多的趋炎性介质分泌，细胞表型改变，细胞周期障 碍等,这些众多的机制都是促使DN病变的发生、发展的重 要原因。 （四） 氧化应激 1 1 2 2 激活多种通路 大量氧自由基的产生 氧自由基 在高糖状态下,葡萄糖自身氧化,蛋白质非酶糖化、多元 醇通路的激活和转铁离子的释放都可产生大量的氧自由 基,这些氧自由基继而引发直接或间接的肾脏损伤。 肾脏氧自由基生成和清除平衡状态被破坏,可能在DN 发生发展中起重要作用。 氧化应激对肾脏的损害 糖尿病时存在氧化应激增加, 在高糖状态下线粒体电 子传递链产生过多的活性氧基团（ROS）, ROS 作 为极其重要的细胞内信使, 通过抑制三磷酸甘油醛脱 氢酶(GA PDH ) 活性，激活几乎所有已知的与糖尿 病微血管并发症发生发展有关的信号传导通道, 包括 PKC 通路、多元醇通路、己糖胺通路以及A GEs 形 成等。 （五） 血管活性物质、细胞因子、某些酶 的作用 1 1 2 2 细胞因子：TGF-、CTGF、血小板生长 因子( PDGF) 、肝细胞因子(HGF) 、胰 岛素样生长因子-1 ( IGF-1) 、 肿瘤坏死因子( TNF-） 3 3 血管活性物质：血管紧张素 (Ang) 酶：型胶原酶，蛋白激酶C ( PKC） （六） 遗传因素 1 1 2 2 家系研究也证实,一级亲属有肾病的 糖尿病患者比一级亲属无肾病的糖 尿病患者有更严重的高血压、血脂 异常、胰岛素抵抗以及心血管疾病 糖尿病肾病的遗传易感性可以解释 为什么只有部分糖尿病患者会发生 肾病,对1型和2型糖尿病孪生和家系 研究都支持这点 三. 由机制延伸的治疗 www.themegalle