肺炎球菌流行病学及预防课件

n 肺炎球菌及其血清型 n 肺炎球菌疾病负担和易感人群 n 致病肺炎球菌血清型分布 第一部分：致病性、疾病负担与血清型 1 : 100 nm 肺炎球菌及其血清型 n肺炎球菌是一种革兰氏阳性有荚膜 的双球菌 n肺炎球菌外面包裹着一层荚膜多糖 ，荚膜多糖具有致病性 1 n荚膜多糖决定肺炎球菌的血清，已 有90种血清型 1，7种主要血清型 导致80%以上侵袭性病例 2 n荚膜多糖是抗原，针对荚膜多糖所 产生的抗体可对人体产生保护作用 ，疫苗也以此为基础研制 1 1. CDC. Epidemiology and prevention of vaccine-preventable diseases. 10th ed.; 2007:257-270 2. Hausdorff WP et al. Clin Infect Dis. 2000;30:100-121 2 肺炎球菌疾病 鼻咽部定植鼻咽部定植 肺炎肺炎 鼻鼻窦窦窦窦炎炎 中耳炎中耳炎 菌血症菌血症 脑脑脑脑膜膜炎炎 骨髓骨髓炎炎 肺炎肺炎 肺炎球菌疾病：由肺炎球菌感染造成的一系列疾病的统称。在局部， 可引起非侵袭性疾病，如中耳炎、鼻窦炎、非菌血症性肺炎等；进入 血流，可引起侵袭性疾病（IPD）：如脑膜炎、菌血症、菌血症性肺 炎等 3 菌血症性 肺炎 脑膜炎 菌血症 中耳炎, 鼻窦炎, 非菌血症性肺炎 进入血流局部浸润 定植 穿越粘膜屏障 侵袭性疾病 （IPD，Invasive Pneumococcal Diseases） 非侵袭性疾病 CDC. MMWR. 1997;46( RR-8):1-24. SP疾病的侵袭性和非侵袭性 Shanghai Childrens Hospital Affiliated to Shanghai Jiao-Tong University 4 Otitis media Pneumonia Bacteremia Meningitis Disease severity For each case of pneumococcal meningitis in a year X 1000 X 100 X 10 Incidence Invasive Non-invasive 儿童肺炎链球菌疾病负担 American Academy of Pediatrics. Pediatrics. 2000;106:367-376 Annual incidence of meningitis in 98%的门诊普通感冒患儿使用了抗生素 n1/3的患儿在来院就诊前已经使用过抗生素 3. 何权瀛. 中国医刊 2000;35(1):5-6 4. 张海荣等. 护理实践与研究 2007;4(9):76 1 中华儿科杂志 2007;45(2):81-82 2. Vaccine 26 (2008) 4425-4433 15 儿童肺炎球菌疾病负担易被低估 n 婴幼儿标本采集困难，难以确定致病菌 n 肺炎球菌离开人体后很易死亡，痰培养分离率 很低3 n 婴幼儿不能自行咳痰，传统方法采集的痰标本 合格率低4 n 婴幼儿气道狭小，粘膜柔嫩，侵入性检查易加 重缺氧和呼吸困难4 16 肺炎球菌疾病易感因素 年龄因素1 2岁以下儿童 65岁以上老人 临床疾病因素1-3 早产儿和低出生体重儿 慢性疾病： 慢性心、肺疾病，尤其是紫绀型先天性心脏病和心力衰竭 糖尿病 脑脊液渗漏 免疫缺陷 由于接受免疫抑制剂治疗或患恶性肿瘤、HIV感染等导致免疫缺陷 先天性免疫缺陷病 肾衰或肾病综合征 功能性或实质性无脾（如脾切除术后或患镰状细胞病） 环境因素 4 人群聚居或社会经济条件低下 1. CDC. MMWR 2000;49(RR09):1-38. 2.Hjuler T, et al. CID 2007;44:1051-1056. 3. WHO. Weekly epidemiological record 2008, 83, 373-384 4. Fletcher MA. Int J Clin Pract 2006, 60, 450-456 17 2岁以下婴幼儿是肺炎球菌的主要易感人群 n 各年龄组IPD的发病率（美国） 病例数/100,000人口 年龄组（岁） CDC. MMWR 2000;49(RR09):1-38. 18 早产儿和低出生体重儿发生IPD的风险高 人数IPD病例数预计病例数危险比 出生体重 98% reduction in VT IPD cases Incidence (cases/100,000 p-y) 36 儿童肺炎球菌疾病被WHO列为最高度优先 须使用疫苗预防的感染性疾病 最高度优先高度优先中度优先 肺炎球菌疾病 疟疾 人乳头瘤病毒感染 霍乱 登革热 乙型脑炎 流行性脑脊髓膜炎（ A、C、W135、Y） 狂犬病 轮状病毒感染 季节性流行性感冒 伤寒 黄热病 甲型肝炎 戊型肝炎 流行性脑脊髓膜炎（ B） 腮腺炎 风疹 水痘 考虑到疾病对公共卫生的影响，WHO 将一些疫苗可预防疾病（已 经有疫苗可以预防但尚未在全球普及接种，或即将有疫苗可预防） 分为三类 世界卫生组织意见书 2008;83:1-16 37 总结 肺炎球菌是儿童肺炎、脑膜炎的主要致病菌，并 且它所导致的后遗症发生率及死亡率明显高于其 他常见致病菌如Hib等 2岁以下婴幼儿是肺炎球菌的主要易感人群 7种主要血清型（4, 6B, 14, 19F, 23F，18C，9V ）导致80%以上肺炎球菌疾病，并且耐药状况突 出 预防接种是对抗肺炎球菌的最佳方法之一 鉴于儿童肺炎球菌疾病的沉重负担，其被WHO 列为最高度优先须使用疫苗预防的感染性疾病 38 儿童肺炎链球菌性疾病 防治指南概述 及肺炎链球菌性疾病的预防 39 指南产生的背景 n 肺炎链球菌性疾病是5岁以下儿童患病和死亡 的主要原因 n 不规范使用抗生素使治疗难度加大 n 肺炎链球菌疫苗的出现使得主动预防成为可能 n 需要构建防/治一体的疾病控制体系 40 儿童肺炎链球菌性疾病防治指南 加强儿科医生对 疾病预防的重视 提高预防医生对 疾病危害的认知 对合理使用抗生素 和规范化使用疫苗 提出建议 建立完整的疾病控制体系 降低我国5岁以下儿童的发病率和死亡率 由临床、预防和微 生物专家共同制定 中华医学会和中华 预防医学会共同发 布 引领合作权威指导规范使用 41 指南于2010年2月正式发表 n 发表机构：中华医学 会儿科学分会、中华 预防医学会两大权威 机构联合发表 n 发表杂志：中华儿科 杂志，2010年2月刊 ，第48卷，第2期 42 指南的撰稿人来自多学科、多领域 陈慧中、蔡纪明、丛黎明、刁连东、邓瑛、方刚、林锦炎、梁晓峰、 秦炯、申昆玲、孙美平、王撷秀、汪华、王鸣、徐爱强、杨维中、杨 永弘、袁政安、曾光 陆权教授 上海交通大学 附属儿童医院 王辉教授 中国医学科学院 余宏杰教授 中国疾病预防控制中心 执笔人 参与审定人员（以汉语拼音为序） 43 指南的内容结构 44 一般预防措施 n 合理营养 n 居住环境通风，减少烟尘 n 重视预防感染性疾病的一般措施 n 呼吸道感染性疾病高发季节，减少暴露在人群 拥挤的公共场所 45 指南的内容结构 46 WHO疫苗可预防疾病分级 评估所参照的10个指标按重要性降序排列如下： n 死亡率 n 流行或大流行的潜在可能性 n 对经济的影响 n 病死率 n 疾病负担最高的区域的发病率 n 长期后遗症 n 发病率 n 不公平性（对经济不发达的地区影响更大） n 缺乏其他可替代的防治措施 n 症状的严重程度 WHO. Weekly Epidemiol Rec 2008;83:116 47 WHO疫苗可预防疾病分级 n 入选评级范围的疾病分为3级 极高度优先高度优先中度优先 肺炎球菌疾病 疟疾 人乳头瘤病毒感染 霍乱 登革热 乙型脑炎 流行性脑脊髓膜炎（A、 C、W135、Y） 狂犬病 轮状病毒感染 季节性流行性感冒 伤寒 黄热病 甲型肝炎 戊型肝炎 流行性脑脊髓膜炎（B） 腮腺炎 风疹 水痘 注：一些疾病（如Hib），考虑到其疾病负担等因素，并没有被选入评级范围 WHO. Weekly Epidemiol Rec 2008;83:116 48 儿童肺炎球菌疾病预防的历程 首个肺炎球菌多糖疫苗(14价)注册使用 发现青霉素，疫苗研发兴趣减弱，随后发现尽管 使用抗生素，仍有很多病人无法治愈甚至死亡 出现青霉素耐药，重新研发多价肺 炎球菌疫苗 2000年，首个肺炎球菌结合疫苗(沛儿)在美国上市 满足了2岁以下儿童免疫预防的需要 1911年 191019101910 23价肺炎球菌多糖疫苗在美国上市 但不能用于2岁以下儿童的免疫预防 开始研发肺炎球菌疫苗 194019401940 1940s 196019601960 1960s 197019701970 1977年 198019801980 1983年 200020002000 2000年 49 现有肺炎球菌疫苗的特点和适用人群 肺炎球菌结合疫苗 PCV（7价 ） 肺炎球菌多糖疫苗 PPV（23 价） 抗原成 分 肺炎球菌荚膜多糖+白喉变异 蛋白 肺炎球菌荚膜多糖 免疫原 性 B细胞免疫应答+T细胞免疫应 答 B细胞免疫应答 免疫特 点 可诱导形成T细胞依赖性免疫 反应 n 对2岁以下婴幼儿具有免疫 保护作用 n 可诱导免疫记忆，再次接 种时，可产生增强的抗体 反应 无法诱导T细胞依赖性免疫反 应 n 对2岁以下婴幼儿无免疫保 护作用 n 不会产生免疫记忆 适用对 象 5岁以下儿童，尤其是2岁以 下的婴幼儿 2岁以上的高危人群和65岁以 上老人 50 指南的内容结构 51 以下儿童应该考虑接种PPV23 n 2岁以上的具有长期健康问题的儿童，如心脏病、肺疾病 、镰状红细胞病、糖尿病、脑脊液漏等； n 2岁以上的因患病、服药或某种治疗造成对细菌感染的抵 抗力下降的儿童，如患何杰金病、淋巴瘤、肾衰竭、多发 性骨髓瘤、肾病综合征、艾滋病、脾脏损伤或切除、器官 移植等，或者长期应用激素、肿瘤化疗药物、放射性治疗 等。 n 如果患儿10岁，PPV23接种5年后应再次接种；患儿 10岁，接种35年后应再次接种。 52 指南的内容结构 53 7价肺炎肺炎球菌结合疫苗（PCV7） n 血清型覆盖率 n 安全性 n 免疫原性 n 有效性 n 人群应用后效果 n 接种程序 54 PCV7在儿童IPD的血清型覆盖率 0 5 10 15 20 25 30 14 6B 19F18C23F 49V 19A 6A 9N 18B18F 7F31 22F15C12F11A33F10A 38 13 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Hausdorff WP et al. Clin Infect Dis. 2000;30:100-121. 血清型分布 疫苗覆盖血清型 总 侵 入 性 疾 病 百 分 率 累 积 覆 盖 率 55 北京、上海、广州、深圳四地的儿童医院，5岁以下儿童肺炎病例， 深部痰吸引取样,分离到279 株肺炎球菌 PCV7所含的7种血清型所致肺炎球菌肺炎占81% PCV9、PCV10、PCV11的覆盖率与PCV7相比，没有明显增加 PCV13的覆盖率较PCV7明显升高（2=17.16，P0.001） 姚开虎等. 中国循证儿科杂志 2008年3卷6期 中国儿童肺炎中PCV的血清型覆盖率 疫苗成分 覆盖率% 81.081.481.481.8 92.8 56 安全性 57 GACVS意见 n GACVS: Global Advisory Committee on Vaccine Safety （全球疫苗安全委员会） n由WHO成立，以处理疫苗安全性问题 n 2006年11月应WHO免疫专家顾问团（SAGE ）要求，审阅PCV-7 62个研究的安全性，得出 以下结论： nPCV7的安全性证据可靠 n没有安全性方面的担忧 nPCV7 将在发展中国家肺炎球菌疾病和整体婴 儿发病率和死亡率会产生重大影响 n安全性监测非常重要 Weekly Epidemiological Record. 2007, 82, p24 58 中国健康婴儿的免疫原性 基础免疫后抗体浓度0.35g/ml 受试者比例 （PCV7组vs.对照） 血清型 3剂基础免疫后的有效应答率在92%至100% 第4剂接种后表现出明显的加强免疫效果 Rong Cheng Li, etal Vaccine. 2008, 26: 22602269 抗体浓度GMC（g/ml ） （加免前vs.加免后） 59 临床试验中 PCV7预防疫苗血清型IPD的有效性 n 美国，1995年10月1999年4月 n 随机, 双盲, 对照临床试验 n 结果：预防2岁以下儿童疫苗血清型侵袭性疾病(IPD)的有效性为 97.4% Black S. et al. Pediatr Infect Dis J. 2000,19:187-195 有效性：97.4% 60 美国将PCV7纳入NIP之后的效果 儿童IPD IPD发发病率：病例数/100,000人 全部IPD疫苗血清型IPD 下降77%下降98% 1. CDC. MMWR. 2005, 54: 893-897. 2. CDC. MMWR. 2008, 57: 144-148. 61 美国将PCV7纳入NIP之后的效果 儿童肺炎住院次数 Grijalva CG et al. Lancet 2007; 369: 1179-86 下降39%下降65% 全部肺炎肺炎球菌肺炎 肺炎住院次数/100,000次住院 每年避免了2岁以下儿童中41,000例肺炎住院 62 美国将PCV7纳入NIP之后的效果 对非接种人群的效果 Catherine A. Lexauet al. JAMA 2005; 294: 2043-51 Average from 1998 to 19992003 上市前（1998-1999） 上市后（2002-2003 ） 下降55% 50岁以上中老年人 63 PCV7的其他效果 n 降低青霉素耐药感染发病率1 n 降低儿童中疫苗血清型携带率7%2 n 降低儿童病毒相关肺炎的住院次数31%3，提示 在流感大流行预案中的作用 1Kyaw MH, et al. Active Bacterial Core Surveillance of the Emerging Infections Program Network. N Engl J Med. 2006; 354:1455-63. 2 Millar EV, et al. CID 2006;43:8-15 3 Madhi SA. Nat Med. 2004;10:811-813 Klugman KP. NEJM. 2003; 349:1341-1348 64 n 完成PCV7基础免疫接种后，对疫苗血清型导致的 IPD的保护时间至少是23年。WHO认为该疫苗 的免疫原性资料以及使用结合疫苗的经验提示， 免疫保护作用可能会持续更长时间。 WHO. Weekly Epid