糖皮质激素及免疫抑制剂在肾脏病中的应用课件

糖皮质激素及免疫抑制剂 在肾脏病中的应用 赵明辉 北京大学肾脏病研究所 北京大学第一医院肾脏内科 主要内容 v糖皮质激素 n作用机理 n几个需要注意的特点 n肾脏病中的应用 n副作用 v免疫抑制剂 n常用药物及其作用机理 n副作用 n肾脏病中的应用 糖皮质激素的作用机理（1） v糖皮质激素受体（GCR） n有核细胞都有GCR v直接或间接影响基因转录 n10-100个基因具有糖皮质激素反应元件（GC response elements, GRE）位点 n直接抑制NF-B抑制细胞因子的产生 n间接抑制NF-B：I B v影响转录后过程 nmRNA翻译、蛋白质合成，蛋白质分泌 AP-1 or NF-B Other effects NF-B调节的基因 细胞因子: TNF、IL-1、IL-6、IL-8、GM-CSF 免疫受体: Ig 链、TCR、IL-2R、MHC I、II 粘附分子: ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1 其它: NOS, Metaloproteinases 糖皮质激素的作用机理（2） v抑制促炎症因子 nIL-1 IL-6, IL-13, GM-CSF, TNF v减少炎症部位白细胞聚集 v通过抑制促炎症因子、NK-B抑制黏附因子 nE-selectin, VCAM-1, ICAM-1 v抑制烷酸产物 n如白三烯（leukotriene） v降低血管通透性 临床常用各种糖皮质激素的特点 剂型半效期*抗炎能力水钠潴留等效剂量 考的松8-12h0.81.025mg 氢氢可的考8-12h1.01.020mg 泼泼尼松12-36h3.50.85mg 泼泼尼松龙龙12-36h40.85mg 甲泼泼尼龙龙12-36h54mg 阿塞松12-36h54mg 地塞米松36-54h300.75mg *半衰期可因同时应用其它药物而发生变化 联合用药对糖皮质激素药物代谢的影响 GC增加清除%减少清除% MP卡马西平 苯巴比妥 苯妥英 利福平（哮喘者激素失效） 208 341 478 酮康唑 三乙酰竹桃霉素 红霉素 克拉霉素 口服避孕药 60 50-70 50-70 50-70 50 强的松 龙 利福平 抗酸药（减少生物利用度） 卡马西平 苯巴比妥 苯妥英 41 79 76 酮康唑 口服避孕药 27 50 其他经常使用的药物?! 糖皮质激素药物代谢异常的处理 v高清除、对激素无效、无明显副作用 n停用干扰药物而不是激素加量，不然达不到治疗浓度 n联合应用癫痫药物，MP强的松（龙） n分次服药 n长效制剂 需要用糖皮质激素治疗的肾脏疾病（1） v原发性肾病综合征 n微小病变肾病 n系膜增生性肾炎、IgA肾病 n膜性肾病 n局灶节段性肾病 原发性肾病综合征治疗流程 单纯性肾病综合征 青、少年起病 先用糖皮质激素 有效 （2-3月内 尿蛋白） 无效（时间） （激素抵抗） 逐渐撤药 巩固尿蛋白 （激素依赖） 中老年 起病 肾活检诊断 明确后用药 疾病诊断 决定是否 加用细胞 毒类药物 伴血尿、高血压的肾病综合征 需要用糖皮质激素与免疫抑制剂治疗的 继发性肾脏疾病（2） v狼疮性肾炎呈活动病变者 n二类药物合用，强的松1mg/kg/d v呈肾病综合征表现的过敏性紫癜肾炎? v呈肾病综合征表现的乙肝肾、丙肝肾? v药物过敏性间质肾炎? 需要用糖皮质激素与免疫抑制剂治疗的 肾脏疾病（3） 急进性肾炎（RPGN）、 型 n细胞型新月体为主时 n出现肾小球毛细血管和/或小动脉坏死时 v甲基强的松龙冲击治疗 n口服激素+CTX 肾脏疾病时用糖皮质激素 注意事项 v严格掌握适应症 n诊断（病型、病期）不清者不应盲目用药 v遵循疗程和方案 v密切注意用药副作用 全身应用糖皮质激素的副作用（1） v内分泌系统 n抑制肾上腺 n抑制生长，儿童性成熟延迟 n体重增加，柯兴貌 n糖尿病 v代谢紊乱 n低钾血症、高血糖、高血脂 v骨骼肌肉系统 n骨质疏松/椎骨压缩性骨折 n骨无菌性坏死（髋、肩、膝） n肌病（急性或慢性） v皮肤 n皮肤变薄 n紫纹 n唑疮 n多毛 v眼 n白内障 n青光眼 v免疫系统 nIgG n丧失延迟型过敏反应 n感染 全身应用糖皮质激素的副作用（2） v心血管系统 n高血压 n动脉粥样硬化 v血液系统 n淋巴细胞减少 n嗜酸细胞减少 n中性粒细胞升高 v神经/精神 n情绪反常 n精神分裂 理想的糖皮质激素类似物 v不作用于GRE, 只抑制NF-B和AP-1 AP-1 or NF-B Other effects 主要内容 v糖皮质激素 n作用机理 n几个需要注意的特点 n肾脏病中的应用 n副作用 v免疫抑制剂或细胞毒药物 n常用药物及其作用机理 n副作用 n肾脏病中的应用 肾脏病常用细胞毒药物及免疫抑制剂 vAlkylating agents n环磷酰胺 (CTX) n苯丁酸氮芥（瘤可宁） vImmunophilin binding agents n环孢素 A (CsA) n普乐可复(FK506) n雷帕霉素(rapamycin) vPurine synthesis inhibitors n硫唑嘌呤(AZA) n吗替麦考酚酯 (MMF) vPyrimidine synthesis inhibitor n来氟米特(LEF) vOthers 细胞毒及免疫抑制剂作用机理 烷化剂 B淋巴细胞 T淋巴细胞 MMF 环孢素A FK506 DNA和RNA 从头合成 LEF 体细胞 calcineurin 烷化剂 v环磷酰胺 v瘤可宁 环磷酰胺（CTX） v原理 v肾脏排泄（95%） v用法：用于原发和继发性肾脏病 n1-2mg/kg/d，Bid n0. 5-1.0g/m2BSA, iv nCcr30ml/min，0. 5g/m2BSA 肝脏 羟化酶 CTX 丙烯醛 结合DNA磷酸酰胺氮芥 膀胱毒性 转录和翻译 瘤可宁（苯丁酸氮芥） v原理 v国外治疗难治性肾病综合征有效 n本科用于治疗MN效果差 v可维持用药 v剂量：0.1-0.2mg/kg/d 瘤可宁 苯乙酸氮芥结合DNA转录和翻译 CTX和瘤可宁临床应用的注意事项 v胃肠道症状较常见 v性腺抑制与累积剂量和年龄相关 v骨髓抑植，血液系统恶性肿瘤发生率 n监测血常规 v肝损害 n监测肝功能 vCTX：出血性膀胱炎/膀胱肿瘤 n充分水化 n2-巯基乙烷硫酸盐（MESNA）: 中和丙烯醛，剂量为CTX的20% n终生监测尿常规 Immunophilin (亲免素) 结合剂 vImmunophilin可结合一系列免疫抑制剂 n环孢素A（CsA） n普乐可复（ FK506, tacrolimus） n雷帕霉素（rapamycin, sirolimus） Immunophilins vCyclophilins：结合CsA vFK506 结合蛋白（FKBPs) n结合FK506和雷帕霉素 vParvulins Calcineurin（钙调磷酸酶） vCsA/cyclophilin和FK506/FKBPs的靶点 vCsA和FK506属于Calcineurin抑制剂 Calcineurin CsA/CyP FK506/KFBPs - TCR Src, Syk, AdaptorsPLC Ca 2+ NFATMEF2NFB T-cell activation Cytokine gene transcription CsA和FK506的特点比较 vCyclosporine nCyclic undecapeptide nBinds cyclophilins nDoes not bind FKBPs nInhibitor of calcineurin phosphatase activity nInhibitor of cyclophilin rotamase activity nRegulate gene transcription vTacrolimus nMacrolide antibiotic nBinds FKBPs nDoes not bind cyclophilins nInhibitor of calcineurin phosphatase activity nInhibitor of FKBP rotamase activity nRegulate gene transcription 环孢素A（CsA） v二线药物 v用于难治性肾病综合征 v用法 n5mg/kgd，分2次口服 n血浓度谷值100-200ng/ml n2-3个月后缓慢减量 n共服半年左右 v副作用 n肾毒性 n肝毒性 n高血压 n高尿酸 n多毛 n牙龈增生 CsA的肾毒性 q血管损伤（内皮细胞损伤）：血栓性微血管病 q血管收缩（肾素产生、释放增多） 系统性高血压 肾内血管收缩 肾脏低灌注、低滤过 q慢性CsA肾病：CIN PTC 间质成纤维细胞 CsA + + TGF Tubulotoxicity 间质纤维化 Collagen Synthesis MMP Activity ACEI - IGF-I - FK506 v已经应用于器官移植 vSLE和LN n国内多家临床观察 v难治性肾病综合征 n北大医院牵头完成膜性肾病的临床观察 FK506治疗狼疮肾炎的初步观察 v5例弥漫增殖性狼疮肾炎 vFK506 n开始剂量3mg/d，治疗量2-6mg/d n维持药物全血浓度（2-15ng/ml） v强的松 n初始剂量1mg/kg.d，4-6周减量， n6个月减至10mg/d-15mg/d v观察6个月 刘玉春等。中国实用内科 2004;24:175-176 疗效及安全性 v2例CR，3例PR vSLEDAI：181.22 vs 42.83 v血清白蛋白全部恢复正常：早 v尿蛋白均下降50%以上，4例血尿转阴。 v肾功能恢复或保持正常 v4例重复肾活检，AI：15.254.92 vs 3.251.71 v副作用： 均为一过性。 n3例ALT升高 n2例胃肠道症状 n2例血糖升高 n1例肺部感染 刘玉春等。中国实用内科 2004;24:175-176 治疗前后肾脏病理的变化（6月） 治疗前治疗前治疗后 刘玉春等。中国实用内科 2004;24:175-176 RCT in MN: FK506 vs CTX v多中心：7 v目的：FK506治疗MN的疗效和安全性 v病例：表现为肾病综合症的原发性膜性肾病 v治疗方案：平行对照 nA-FK506：起始0.1mg/kg/d，全血谷浓度510ng/ml，6 M nB-CTX: 2mg/kg/d, 4M nPred: 1mg/kg/d, 4W后减量 vFollow up：1 year 初步结果 v28 patients have completed half-years follow-up vM/F=16/12, average age: 52.6（2870） vGroup A (FK506)/B(CTX): 15/ 13 vBaseline data were comparable between the two goups: nUrine pro: 7.86 3.18 vs. 6.68 2.55 (g/24hr) nSAlb: 22.7 5.50 vs. 23.7 3.69 (g/L) 初步结果 Remission rate (CR and PR) Urinary protein excretion Serum albumin Side-effect vinfection (1/15 vs. 1/13) vincrease of ALT (4/15 vs. 5/13) vgastrointestinal complaint (1/15 vs. 1/13) vtemporary elevation of Scr (1/15 vs. 0/13) velevation of blood glucose (2/15 vs. 0/13) FK506 v治疗LN和MN有效 v升白蛋白效应早于降尿蛋白 v需要监测血浓度 n治疗剂量不清 v副作用： n高血糖？ n高血压？ n肾间质纤维化？ Purine synthesis inhibitors v硫唑嘌呤（AZA） v吗替麦考酚酯（MMF） 硫唑嘌呤 v作用机理 v常用于自身免疫性肾脏病的维持缓解 n狼疮肾炎 nANCA相关小血管炎 AZA6-MP 6-thionosinic acid 6-thioguanylic acid De novo purine synthesis 结合DNA - DNA和RNA合成障碍 AZA临床应用注意事项 v嘌呤类似物 v胃肠道症状常用 v血液系统受累常见 n监测血常规 v自身免疫病常用剂量：1-2.5mg/kg/d v禁忌与别嘌呤醇合用 n黄嘌呤氧化酶不能灭活AZA的活性代谢产物 吗替麦考酚酯（MMF） v高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷 酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂 v抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径 作用机理 MMFMPA IMPDH De novo purine synthesis - - v选择性地抑制T、B淋巴细胞增殖 v抑制抗体的形成 v下调淋巴细胞表面粘附因子的表达 v抑制动脉血管平滑肌的增殖 MMF特殊作用 v狼疮肾炎 nRCT研究：部分完成，国际多中心正在进行 n开放性临床观察 v原发性肾病综合征 v剂量：1.5-3.0g/d MMF临床应用 北京大学肾脏病研究所的临床病理研究 v 9例弥漫增生性狼疮肾炎 v应用MMF联合强的松治疗6个月 nMMF： 1.0-1.5g/d n强的松；40-60mg/d x 8w v治疗后6个月重复肾活检 v对比前后2次肾活检的活动病变和慢性病变指标的变化 Ding L et al. LUPUS 2004：13：113-118 肾组织活动指数和慢性指数的改变 治疗前治疗后P 活动指数9.562.835.22 1.860.01 慢性指数3.56 1.423.221.200.05 Ding L et al. LUPUS 2004;13:113-118 治疗前后淋巴细胞、单核巨噬细胞、增殖 细胞百分率的变化 肾小球治疗前治疗后P CD45RO+细胞0.920.610.130.160.01 CD68+细胞5.645.060.340.470.05 PCNA+细胞百分率(%)12.0810.043.943.090.01 肾小管治疗前治疗后P CD45RO+细胞38.8430.8114.6211.440.05 CD68+细胞5.992.141.580.700.01 PCNA+细胞百分率(%)24.5016.7815.1011.570.05 Ding L et al. LUPUS 2004;13:113-118 结论 vMMF联合糖皮质激素治疗弥漫增生性狼疮肾炎可以通过下调黏附分子 、减少单核/巨噬细胞和淋巴细胞浸润、抑制细胞增殖而减轻活动性炎 症病变 vMMF对肌成纤维细胞和TGF-1的表达影响不显著，慢性纤维化病变 无显著减少 v已知巨噬细胞肾脏病变慢性化中起着重要的作用。MMF治疗对OPN表 达、间质单核/巨噬细胞浸润的抑制作用提示：如提前给药或延长用药 时间仍有可能获得防止肾脏慢性纤维化的效果。 Ding L et al. LUPUS 2004;13:113-118 Pyrimidine synthesis inhibitor v来氟米特（leflunomide, LEF） 来氟米特（LEF）作用机理 v抑制嘧啶的从头合成途径 v抑制酪酸激酶的活性 v抑制NFkB的激活 LEFA77 1726 二氢乳清酸脱氢酶 DHODH De novo pyrimidine synthesis - 来氟米特的临床应用 v长期应用于类风湿性关节炎 v已经应用于器官移植 v已经用于原发性肾小球病 v已经应用于系统性红斑狼疮和狼疮肾炎 n完成全国多中心对照研究 来氟米特治疗狼疮肾炎 v全国多中心、前瞻、对照临床观察 v目的：LEF治疗活动性狼疮性肾炎的疗效和安全性 vLEF和CTX组 nOct.2002-Oct.2004 n两组病人入选比例2:1 n疗程6个月 v肾活检病理类型为III、IV或V型（活动型） nAI4 vSLEDAI狼疮活动积分8分 Baseline demographic data of patients LEF (No=108)CYC (No=76) Sex (male/female)14/946/70 Age (years)30.319.4130.4510.86 Disease duration* (months)35.21 (0.3-336)20.43(0.0-240) Proteinuria (g/d)4.563.643.892.92 Serum albumin (g/L)26.456.5826.817.72 Serum creatinine (mol/L)85.0063.4793.5055.54 C3 (g/L)0.530.300.480.25 SLEDAI19.26.0520.96.2 184 eligible pts enrolled 108 patients in leflunomide group 76 patients in cyclophosphamide group 102 patients completed trial 6 patients withdrawn 2 lost to follow-up4 adverse events herpes zoster lung infection rash thrombocytopenia 70 patients completed trial 6 patients withdrawn 2 lost to follow-up4 adverse events lung infection leucopenia 疗效 LEF group (N=108) No % CYC group (N=76) No % Difference between groups % (95% CI) Complete remission 2220.371317.113 (-31 to 39) Partial remission6358.334660.53-3 (-23 to 34) Treatment failure2321.301722.370 (-33 to 34) LEF治疗组13例重复肾活检 v临床疗效 n完全缓解:2例 n部分缓解:7例 n无效:4例 v病理转型：11/13 nIVIII： 10例 nIII+VV：1例 治疗前治疗后 AI 8.9(2.4)2.2(1.3)p0.001 CI 0.8(1.4)2.8(2.6)p0.05 重复肾活检中发现的几个问题 v临床无效病例 nAI显著下降: 6.751.5 n均为膜型狼疮肾炎 v病理慢性病变指数上升的病例 n复治病例（4/6）、病史长、初治时血肌酐高 不良事件 LEF (No=108)CYC (No=76)P value No%No% Menoxenia 43.70810.530.065 Fatigue10.9367.890.015 GI symptoms32.782127.630.001 部分患者继续随访 LEF（月）CTX（月）总总体（月） 平均随访时间访时间22.0