脑水肿治疗问题课件

脑水肿治疗问题 河南医科大学附二院 神经内科教授 李建章 缺血性脑血管病药物治疗目的有二： 一是在患病急症期要尽早有效的改善脑 部供血，及时而有效的抢救缺血半暗带 的神经细胞，最大限度的缩小梗死灶， 最大限度的保留神经功能。 二是在患者康复期或痊愈后，应给予有 效的干预，防止再次发生脑梗死。同时 坚持进行康复治疗，使神经缺失功能尽 可能多的恢复。下边就脑梗死目前治疗 的一些问题及进展作一介绍。 抗脑水肿的治疗 脑水肿是指脑组织内有异常水分贮留，使脑体积增加 。 脑水肿可分为四类 1。细胞毒性脑水肿：是毒性因子直接作用于脑实质引起 所有细胞成分（神经元、胶质细胞及血管内皮细胞） 的细胞内肿胀，而细胞外间隙变小。 细胞毒性水肿主要是缺血、能量代谢衰竭，细胞膜离子 泵衰竭，钠、钙离子内流，伴随水内流，发生于缺血 后数h，在24d后达高峰 细胞毒性水肿主要发生于灰质，因细胞密度高。 应强调的是：细胞毒性水肿组织水含量整体上看通常无 净增加，脑肿胀和脑体积增加并不明显，在引起颅压 高方面不如血管源性脑水肿重要； 另外，在短期内虽缺血消除，膜电位恢复，但细胞肿 胀和钙超载可使大多数细胞发生严重损伤，因此细胞 毒性水肿的体积是最终梗死灶大小和卒中严重程度 的 反映 2，血管源性脑水肿：是血管内皮损伤，血管通透性增 加，引起的水和血浆成分漏出到周围脑细胞间隙的 脑水肿，水肿液为富含血浆蛋白的血浆滤液 血管源性水肿发生较迟，在3d2周达高峰 血管源性水肿的程度取决于持续时间和缺血的血流 阈值（缺血程度）： 在缺血早期或轻度缺血时血管壁仅有生化改变而无 结构改变时，水肿液主要是血浆超滤液；当严重缺 血血管壁梗死已成为梗死的组成部分时，血浆蛋白 将大量涌出，水肿加重 在动物模型中，水肿形成的临界血流阈值一般为15 30ml/100g min，血流达57ml /100g min时水肿 达高峰，但血流完全停止时则不发生血管源性脑水 肿。 血管源性脑水肿出现于白质，因白质细胞外间隙容 积较大，白质纤维并行排列，利于水肿液扩散 3，间质性脑水肿：是脑脊液吸收障碍，脑室内 压升高引起脑室扩大，脑室壁室管膜破坏， 脑脊液溢出至脑室周围白质所形成的脑水肿 ，故又称脑积水性脑水肿，血脑屏障无破 坏。 4，缺血性脑水肿：又称混合性脑水肿，缺血早 期为细胞毒性脑水肿，数分钟后血脑屏障破 坏，毛细血管通透性增加，又并发血管源性 脑水肿。后由于胶质细胞和神经细胞受破坏 释放分解产物，使缺血区渗透性进一步增加 ，进一步加重脑水肿。 这四种中基本的是细胞毒性和血管源性两种。 脑水肿的鉴别 血管源性水肿 细胞毒性水肿 损害部位 脑血管(毛细血管内皮细胞) 脑实质(细胞) 水肿部位 细胞外间隙主要为白质 细胞内、灰质 发病机制 血脑屏障破坏，毛细血管 细胞代谢障碍(缺氧、缺糖 通透性增加，含有血浆蛋 ATP少，膜离子泵损害 白的水分漏出 Na离子水贮 贮留液成分 血浆蛋白 水和钠离子 超微结构 内皮细胞胞饮，细胞囊 脑细胞肿胀 变化 增加，紧密连接部开大 细胞外腔缩小 细胞外腔扩大 出现时间 缺血后3-4天达高峰 缺血后超早期即出现 原因性 肿瘤、出血、梗塞、脓肿 缺血、梗塞、低氧血 疾病 外伤、子痫、高血压脑病 症、水中毒 脑水肿严重程度的判断 脑水肿严重程度取决于病灶大小、部位及卒中类 型 意识水平进行性下降、神经功能缺损加重及头痛 、恶性、呕吐的出现是反映脑水肿的总体体征 ，具体可分为： 头痛、恶性、呕吐重 进行性加重的两慢一高 进行性意识水平下降、瘫痪加重 年龄较轻者（脑空间相对小） 糖尿病人或入院时血糖较高者 单侧瞳孔散大 大脑中动脉梗死面积大，低密度区涉及皮质及 皮质下区，面积超过大脑中动脉区供血区的50 大脑中动脉征阳性（大脑中动脉主干腔内可见 血凝块） CT或MRI见松果体或透明隔移位（有报告松果 体移位2.5mm嗜睡，移位68.5mm木僵，超过 8mm昏迷；有报告透明隔移位9mm或松果体 移位 4mm与病死率较高有关） CBF220/120）。血压过 高可破坏血脑屏 障加重血管源性脑水肿，血压过 低脑 灌注减少致脑缺血范围加大 吸氧，因低氧血症加重脑缺血 甘露醇 它是高渗性脱水常用药物之一，其药理作用是： 由于高渗，在血脑屏障两侧形成渗透梯度而脱水；每8 克甘露醇可带出水100ml（1瓶50 g，代出600ml） 经肾排出时，抑制钠重吸收，扩张肾小球，增加血流 而加强利尿； 使CSF生成降低50-70%，吸收增加200%以上； 清除自由基，清除毒性强的-OH，抑制细胞膜脂质过氧 化，延缓神经元的不可逆损害； 收缩脑血管，降低脑血流量和颅内压； 降低血粘度，增加红细胞变形能力，减少红细胞聚集 ，改善红细胞变形能力，促进在组织水平的氧运转， 使脑动脉血管反射性收缩，降低脑血容量。 近年来已将其作为脑保护剂用于临床。 甘露醇应用中的一些问题 应用情况：在脱水中我们多用甘露醇，因脱 水快，疗效肯定 日本学者认为甘露醇在停药后有反跳现象和 对肾脏损害重，在内科领域中不常用。 日本认为甘油 一则脱水有效 二则副作用小， 三则目前加入果糖后溶血现象几乎已没有 ，故多用甘油果糖。 目前一般认为在 大面积梗塞 各种高颅压明显时 病情重或脑疝等紧急情况下 选用甘露醇 在中等度颅高压时可选用甘油。 我们认为为避免各自的缺点，甘露醇， 甘油交替用，可起互补作用。 二何时脱水 脑梗死后脑组织的病理生理演变过程 3h 线粒体肿胀，星形胶质细胞足突水肿 6h内 脑组织改变尚不明显，属可逆病灶 612h 细胞结构破坏 24h 局部水肿 3d 梗死灶内出现点状出血 1w 出现中心坏死 3w 梗死灶出现中央液化，坏死组织被吞噬 6w 小病灶形成胶质瘢痕，大病灶形成中风囊，此即 为恢复期，可持续12年或更长 一般认为 脑梗塞后水肿始于6H 24H较明显 2d后更明显 所以选择在24h后脱水对大多数患者是适宜 的 （但也根据病情尤其是意识状态） 对脑出血病人，有报告在病后早期应用脱水剂 可使血肿扩大 如于光杰、孙思文、纪洋报告42例外伤性脑 出血，CT动态观察，发现发病10H内使用甘 露醇组患者颅内血肿扩大，其发病率为 84.2%,而未用甘露醇组为30%,差异显著 潘庆宏、冯光磊、罗音等观察自发性脑出血 ，认为在脑出血后6H，和6-12H即用大剂量 甘露醇(250次静推或加压滴注,4-6H一次,持 续2-3周)，患者血肿扩大，病情加重 孙杰将脑出血病人分为24h内用甘露醇组和24h 后用甘露醇组，于48h及2周观察临床、CT脑 水肿变化，结果 24h内组 48h脑水肿加重 2周后脑水肿加重 5例（14.3%） 21例（60%） 24h后组 1例（6.3%） 3例（18.8%） CT变化 两组无差异 两组差异明显（p0.01） 两周后疗效总评估：两组有明显差异（p0.05） 说明脑出血后24h内不适当用甘露醇，可使脑水肿及病情加重 甘露醇应用时机 观察早期应用20 %甘露醇注射液,对轻、中度高血压性脑出血患者 继续出血的影响 选取出血量不超过50 ml 的幕上非丘脑性高血压性脑出血患者100 例,分为治疗组和对照组各50 例,分别在起病24 小时后和6 小时内 应用20 %甘露醇,并在治疗开始和治疗15 天时,比较两组治疗效果 。结果:治疗组和对照组 治愈好转率分别为80. 0 %、60. 0 %; 继续出血发生率分别为23. 3 %、58. 4 %; 病死率分别为4. 0 %、8. 0 % 结论:选择发病24 小时后应用甘露醇 对轻、中度高血压性脑出血患者具有合理性， 治疗组(24 小时后应用组) 较对照组(6 小时内应用组) 对继续出血的 影响小,疗效与安全性较高 （邱杰夫,葛长江,骆勇. 100 例轻中度高血压性脑出血患者早期应用 甘露醇的临床疗效比较.现代医药卫生,2005,21(17):22702271） 1989年WHO报告 急性脑出血病人早期用甘露醇易加重 病情 其影响作用的机制 l20 %甘露醇为渗透性脱水剂, 使组织间 液的水分向血浆内转移, 可引起一过性 血压升高, 诱发继续出血; l应用甘露醇后组织内压降低, 压力止血 作用下降, 不利于止血; 根据以上情况，我们认为在脑卒中早期( 几小时内) 一则脑水肿相对较轻 二则有引起继续出血危险 可用小剂量脱水剂,待24-48H后脑水肿出 现高峰时再用大剂量脱水 这一原则应据病情灵活掌握。 值得注意的是 甘露醇虽一直在全世界范围内广泛用于急 性卒中的治疗。但其安全性和疗效还未 得到随机试验的证实 方法：在一项前瞻性研究中，对连续 入院的805例患者发病后72 h内应用甘 露醇治疗的30 d和1年病死率进行分析 ，比较治疗组和非治疗组之间的混杂因 素 结果：2/3的患者接受静脉甘露醇治疗作为其 常规治疗的一部分(平均剂量为4722 g/d， 平均疗程为63 d)，治疗组和非治疗组的 30 d病死率分别为25%和16%(P=0.006)， 1年病死率分别为38%和25%(P0.001)。 在Logistic回归模型中，用年龄、卒中严重程 度、发病3 d内发热和阿司匹林治疗来校正甘 露醇的疗效后，发现甘露醇既没有益 处也没有害处。 当仅对入院后24 h内用药的患者进行分析时 ，发现只是1年病死率有明显区别(治疗组为 35%，非治疗组为26%，P=0.044)。 无论是缺血性还是出血性卒中，两组患者的 斯堪的纳维亚神经病学卒中量表预后评分都 相似（但其他因素的差异可能影响了病死率 ）。 结论：根据本研究结果，不推荐在急性卒 中的治疗中应用甘露醇，还应该进行正规的 随机对照试验来得出最终的结论。 Stroke. 2003;34:1730 三 关于脱水剂用多长时间： 近年来对甘露醇的临床应用方法及脱水作 用又提出了一些新概念。 如Kaufmann发现用一次甘露醇时脑组织含水量 减少，但连用五次后脑组织含水量反而增加 3%。 发现在已用甘露醇2-9次组病人，再用一次甘露 醇后脑组织含水量降低，以水肿周边区为主 ； 在8-18次组病人，再用一次甘露醇后，脑组织 含水量增加，以水肿中心区明显 黄如训等报道用甘露醇2-5天后，混合性 中风病人的症状加重，精神萎靡，偏瘫 和感觉障碍更明显，减少脱水剂的次数 和药量后，症状就较快稳定改善。 说明在临床上连续多次应用甘 露醇是无益的，应在病情急需 时短期应用。 甘露醇使用次数多而效果减的机制 甘露醇可通过BBB，使用早期由于BBB相对 完整，进入细胞间隙的量较少，随用的次数 增多、脑缺血时间延长，BBB破坏加重，甘 露醇进入细胞间隙的量明显增加，使渗透梯 度减小，脱水效果减低 甘露醇在血中清除快，在脑组织中特别在脑 水肿区有明显聚集作用，随使用次数增加 BBB两侧渗透梯度减小，甚至形成逆向渗透 梯度，而减弱其脱水作用 左其龙等观察不同疗程甘露醇对急性脑出血的治疗结果 。住院病人分两组，均用甘露醇125250ml静滴，日3 4次，2周后改为日23次，至20天时，A组停用，B组 改为日12次，至第31天停用。 结果在20天时，血肿外低密度水肿带或伴占位效应 2组间无差异； 至30天时B组水肿带明显小于A组，差异显著，说 明延长甘露醇疗程可加快血肿周围脑水肿吸收， 从而也能减轻继发性损害， B组的有效率和显效率（84、60）明显优于A 组（76、46）。 说明在没有副作用情况下，延长使用期有助 于改善预后 目前 甘露醇说明书规定，活动性脑出血在6h 内禁用 四 关于用量：有研究认为甘露醇以1.0g/kg为 宜，有认为0.25g/kg或0.5g/kg或0.66g/kg用 量与1.0g/kg疗效相似，以低剂量为宜，那么 是大剂量脱水好还是小剂量脱水好？事实上 从脱水效果看还是大剂量好： (1)研究发现，甘露醇 0.5g/kg降颅压有效率有50% 1.0g/kg为77.78% 1.5g/kg为91.68% 0.5g/kg组与后两组间有显著差异 后两组无显著差异 说明在一般情况下以1.0g/kg为宜； (2)从脱水持续时间看（表）也以1.0g/kg为宜。 不同剂量 甘露醇颅内压变化情况 15分 30分 45分 1-2h 降颅压平均有效时间 0.5g/kg 下降1.9% 降7.03% 开始回升 1h升至药前水平 90+-29.15min 1.0g/kg 降13.76% 达最低值 开始回升 2h恢复原水平 101.67+-14.53min 20-63% 1.5g/kg 降17.6% 达最低值 1h开始回升 2h恢复原水平 125.36+-10.98min 26.41% (3)从计算上讲，每8g甘露醇能带出100ml水，那么50g甘露醇 排水量能与25g一样么？ (3)从血浆渗透压看 1.0g/kg血浆渗透压为294毫渗/升 0.5g/kg则为285 0.25g/kg为284 说明1.0g/kg为宜。 (4)从临床上,大剂量降颅压好，一能缓解病人症 状，二能解除脑疝。 但长期大剂量用有明显弊端： a并发症多，如肾脏损害、电解质紊乱、心功能衰竭； b由于病变区血脑屏障破坏，甘露醇可透过血脑屏障进入 脑组织细胞间隙，长期反复应用，甘露醇在间质中贮 积，血脑屏障两侧浓度梯度减小，一则使脱水效果差 ，二则出现反跳现象。 但是 研究认为20甘露醇： 1次给药125ml可使血浆渗透压提高 32.5mOsm/L 1次给药250ml可使血浆渗透压提高65mOsm/L 而当血浆渗透压超过330mOsm/L时就可因高渗 血症而损害神经组织和肾功能，超过 375mOsm/L时细胞代谢中断，出现酸中毒甚 至死亡 根据上述研究结果，甘露醇也不宜长期、大量 、每日多次应用，因此提出使用小剂量甘露 醇脱水，并减少用药次数 五关于脱水部位：甘露醇是脱正常脑组织水， 还是脱病变水肿部位水，说法不一，存在争议 。我们认为 (1)对正常及病变部位均有脱水作用; (2)脱水强度有时间差异。甘露醇是高渗性脱水剂 ，主要靠造成血脑屏障两侧的浓度梯度差发挥 脱水作用。 a在疾病早期，由于血浆渗透压高，正常及病变区 水分均有被转移至血浆内而被肾排除体外，似 乎对病变区脱水更强，因病变区水肿，组织渗 透压更低 B 随缺血时间延长，病变区血脑屏障破坏，血管通透 性增加，血浆蛋白质、离子、甘露醇等通过血管壁 进入细胞间隙，使局部渗透压增加，此时再用甘露 醇，对正常脑组织区可能保持正常或稍低于正常的 渗透梯度及脱水，而对病变区渗透梯度则降低（因 甘露醇通过BBB进入病变组织内），脱水效果相对 较差，甚至当血浆渗透浓度降至一定程度时(如用甘 露醇后期)，血浆与病变区组织渗透压出现逆转，组 织水分反而增加(实验研究组织水分增加3%)。 但此时用甘露醇脱水为什么仍有效果，而不是象有人所 说甘露醇只能用6次或8-9次，再用就没效呢？因为 此时主要脱正常组织水，对病变区水分在用甘露醇 后渗透压的高峰期仍有脱水作用，从整体看颅压是 降低的，病人症状仍改善而不是加重。 C 最后还应指出,随着脱水药用的时间越 长,脱水效果逐渐减弱,这是符合事实的, 原因是, 甘露醇在病变区实质中贮集渐增 整个脑组织水分是呈减少趋势 电解质失衡等。 六甘露醇在严重脑损伤时的应用：在严重脑损伤(如 广泛性脑损伤、心源性广泛性脑缺血、重度颅高压 或较长时间的脑疝)时，用甘露醇脱水一般 是无效的。因此时 血脑屏障广泛严重破坏，大量的甘露醇可漏入组织 间隙，不可能形成血脑屏障内外明显的渗透梯度而 脱水； 且由于颅压高，脑也缺乏有效的血液灌压，也不能 发挥脱水作用.所以在此种情况下有人主张避免用甘 露醇，即使应用，也应在病变早期、短时用。 八关于“超射”：甘露醇应用后，尤其是加压 滴注、推注后，一是颅内压降低，二是血容 量增加，其结果导致脑灌注压增加，脑血流 量增多，至少部分抵消了颅内压降低，即所 谓：超射现象。 但进一步研究发现 这种超射现象在正常颅压情况下存在，因此在 脑卒中恢复期延长使用有改善脑功能作用 而在颅高压情况下不存在，可能与颅压高脑灌 注差有关。 甘油 一药理作用： 1.通过扩张血管，抑制血小板聚集，降低血粘度。增加 红细胞变形能力及增加PGI2改善微循环，增加血流 量 2.清除自由基. 3.参与体内糖代谢，作为能源被利用，250ml甘油可产 生160大卡热量. 4.通过高渗，使正常及缺血周围脑组织中自由水移向血 管内而降颅压。 5.无或少有反跳现象，对肾负担少，副作用少，有报告 长期投予甘油治疗的副作用仅1.2%，且多为电解质 异常，是可逆的。在甘油中加入果糖(甘油果糖)已几 乎不再有溶血作用。 6.钠含量较高(154mEg/L)，有致高钠血症及心衰危险 。 甘油制剂常用者有10%甘油盐水， 甘油果糖(100ml中含甘油10g、果糖5g、氯化钠 0.9g)。 天津医学院附属医院神外杨树源等 目的：甘油果糖的降颅压效果（与甘露醇比） 方法：两组颅高压病人病情一致 研究组：46例，每次用药300500ml，每天输10001500ml，速度4.2ml/分 对照组 28 250 500 1000 8.3 疗效判断：ICP比用药前下降 76以上显效 5075有效 2049进步 20以下无效 日本159家医院观察甘油注射液治疗颅高压1346例，连 用7天，临床总总改善率86，明显改善者18.1%,改 善者67.9%，无效者14。 目前认为，甘油果糖降颅压、改善病人状态作用有三： 通过高渗性脱水直接产生降颅压作用 高渗作用，使组织水分进入血液，在降低了毛细血 管周围的水肿的同时，脑血流量增加，脑灌注压增 高，改善了缺血局部的血流 甘油经代谢后产生能量，促进组织代谢改善，最后 成为CO2和水排除体外，而药物经肾排泄少，肾脏 负担小，对肾副作用小，对肾功能不全者也可用； 本药还有抗酮作用，故也可用于糖尿病人。 甘油果糖特点 发挥作用时间及降颅压高峰时间比甘露 醇慢 作用持续时间比甘露醇约长约2h 无反跳作用 无明显利尿作用 对肾脏影响小，适于较长时间降颅压者 及有肾功能损害不能用甘露醇者 甘露醇特点 降颅压作用迅速 降压持续时间短 有反跳作用 大量输入有可能造成肾损害，不适于长 期大量用 适于抢救急性颅高压者或脑疝病人 糖皮质激素 其治疗脑损害主要有以下特点： （1）抑制氧自由基导致的脂质过氧化反应， （2）稳定膜的离子通道， （3）作用于特异性糖皮质激素受体，抑制磷脂 酶A2，从而抑制花生四烯酸的释放。 猫急性颅脑损伤时，早期应用大剂量地塞米松（ 5mg/kg）可抑制脑脊液中血管加压素过分升高，减 轻脑水肿和继发性脑损伤。 沈庆歌报道在临床上用大剂量地米（2mg/kg）静推用 于160例严重颅脑损伤保守治疗或术前治疗，能显着 减轻脑水肿，治愈148例，但对GCS评分5分及中 线偏移的12例无效死亡。 刘艳用大剂量地米（1-2mg/kg）超短期（5天）治疗创 伤性脑水肿病人250例，结果80例恢复良好，75例 死亡。 近报道用大剂量甲基强地松龙（500-1000mg/ 日）治疗创伤性脑水肿也获得良效。提示大 剂量激素对稳定脑细胞膜、阻止脑水肿，降 低死亡率有一定效果。 副作用：大剂量激素会引起 胃肠道出血 糖和氮代谢障碍 免疫系统抑制、 伤口愈合延迟等，应谨慎。 -七叶皂甙钠 -七叶皂甙钠是从中药婆罗子果实中提取的， 化学成分为三萜皂甙，研究发现： 1，有抗组胺和缓激肽等炎性介质、抗渗出及消 肿胀作用，能恢复毛细血管的正常通透性， 增加静脉张力，改善微循环，促进脑功能恢 复，其机制是通过刺激肾上腺皮质激素分泌 ，其脱水作用是氢化可的松的78倍。 2，有稳定血管内皮细胞和清除自由基作用，因 在结构上具有与维生素E同样的酚羟基。 3，有助于促进血肿吸收：这与其有效清除血肿 周围水肿带、减轻缺血、改善局部血液循环 、使新生血管性肉芽组织生长加速、血肿溶 化吸收加快有关。 4，临床发现与甘